Медицина, базирующаяся на доказательствах

БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 ПАРЕКОКСИБА И ВАЛЬДЕКОКСИБА ПРИ ОБЩЕХИРУРГИЧЕСКИХ* ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

Сокращенное изложение

N.A. Nussmeier, A.A. Whelton, M.T. Brown et al.
Safety and efficacy Cyclooxygenase-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after noncardac surgery
Anesthesiology 2006; 104: 518-26

Парентеральное введение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) является рутинным методом медикаментозного купирования боли после хирургических вмешательств. Однако у многих пациентов их применение ограничивается потенциальными побочными эффектами, такими как язвы желудка и кровотечения. Возникновение таких эффектов маловероятно при применении специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Краткосрочные исследования вальдекоксиба и парекоксиба у больных после несердечных операций (стоматологических, гинекологических, ортопедических и т. п.) не засвидетельствовали серьезных осложнений, возможно, из-за недостаточной статистической силы исследований (объема выборки). Поэтому для выяснения безопасности парекоксиба и вальдекоксиба для пациентов, перенесших общехирургическое вмешательство, и подтверждения их анальгетической эффективности было проведено данное исследование.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проходило в 113 центрах 14 стран с сентября 2002 г. по февраль 2003 г., оно было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролированным с параллельными группами и применением многократных доз; период исследования предусматривал 10 дней лечения и 30 дней последующего наблюдения после его завершения. Для всех пациентов во время лечения была доступна стандартная терапия опиатами.

В исследование включались мужчины и женщины, подвергшиеся большим ортопедическим, абодминальным, гинекологическим и несердечным торакальным вмешательствам, когда предусматривалось применение опиатов в послеоперационном периоде. Не включались больные, в отношении которых планировались вмешательства на магистральных сосудах, внутричерепные операции, трансплантация органов и резекция печени. Индекс массы тела не должен был превышать 40 кг/м², а состояние пациента по шкале Американского общества анестезиологов расценивалось как I–III класс.

Критериями исключения являлись ургентные вмешательства, тромбоэмболические катастрофы (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) в пределах 3 месяцев и желудочно-кишечные кровотечения в пределах 2 месяцев перед включением в исследование, выраженные нарушения функции почек. После операции перед рандомизацией критериями исключения являлись продолжительность вмешательства более 4 часов, невозможность экстубации ранее 4 часов после операции, данные об инфаркте миокарда, нарушениях психического статуса и развитие неврологических нарушений, уровень гемоглобина < 80 г/л, диурез < 30 мл/час.

Группа парекоксиба/вальдекоксиба получала начальную парентеральную дозу 40 мг парекоксиба в день операции, затем по 20 мг парекоксиба каждые 12 часов на протяжении 3 дней, а впоследствии перорально 20 мг вальдекоксиба каждые 12 часов до 10 дня включительно. Группа плацебо получала его по такой же схеме на протяжении 10 дней. Если пациенты не могли принимать препараты реr os, продолжалось внутривенное введение. Другие лекарственные средства, назначавшиеся рутинно, были направлены на профилактику тромбоза глубоких вен, назначались также седативные антигистаминные средства, антиэметики, опиаты интратекально или эпидурально, а также местные анальгетики (в области послеоперационной раны). Разрешалось продолжать прием аспирина, если пациенты уже принимали его ранее (в дозе до 325 мг включительно).

Первичной конечной точкой считалась частота заранее определенных нежелательных событий, произошедших после рандомизации и относившихся к четырем клинически важным категориям: сердечно-сосудистые катастрофы, почечные нарушения, осложнения со стороны послеоперационной раны и пищеварительного тракта. К сердечно-сосудистой группе относились сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые нарушения. К сердечным катастрофам относился инфаркт миокарда, тяжелая ишемия миокарда, внезапная сердечная смерть и смерть неясного генеза при отсутствии доказанных несердечных причин в пределах 60 мин. от появления симптоматики. К цереброваскулярным событиям относились новые ишемические или геморрагические инсульты, продолжающиеся 24 часа и дольше, а также транзиторные ишемические атаки продолжительностью до 24 ч., диагностированные по клиническим критериям и подтвержденные диагностическими исследованиями. К периферическим сосудистым событиям относился тромбоз глубоких вен и эмболия легочных артерий.

К почечным нарушениям относилась почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа, тяжелые нарушения функции почек. Гастродуоденальные осложнения включали язвы, приводящие к кровотечениям, перфорациям или стенозу. К раневым осложнениям относились инфекции поверхностных или глубоких слоев раны, прооперированных органов и полостей и несостоятельность швов (расхождение краев, эвентерация).

В процессе первичного анализа безопасности рассчитывалась частота перечисленных заранее определенных нежелательных эффектов (каждого по отдельности или хотя бы одного из всех). Вторичной конечной точкой являлась частота всех нежелательных событий, не обязательно имеющих причинную связь с исследуемым препаратом, и серьезных явлений, приводивших к смерти, угрожавших жизни, приводивших к инвалидизации и продлевавших сроки госпитализации. Оценивались также данные электрокардиограммы, витальные признаки и результаты лабораторных исследований.

Вторичная конечная точка включала также оценку эффективности лечения, с учетом дополнительного приема пациентами опиатов в морфиновом эквиваленте. С 1 по 10 день пациенты оценивали боль по 4-балльной шкале (0 — нет боли, 1 — легкая боль, 2 — средней тяжести, 3 — тяжелая) через 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения первой суточной дозы. Следовательно, суммарный балл интенсивности боли вычислялся по следующей формуле: (балл через 2 часа × 2) + (балл через 4 часа × 2) + (балл через 8 часов × 4) + (балл через 12 часов × 4) + (балл через 24 часа × 12). Потенциально данный суммарный балл мог колебаться в пределах от 0 до 72. Кроме того, один раз в сутки с помощью 4-балльной шкалы пациенты оценивали опиоид-зависимые побочные явления в плане их частоты (редко, периодически, часто, практически постоянно), тяжесть (легкая, средняя, тяжелая, очень тяжелая) и общую степень указанных явлений (очень незначительно, немного, достаточно выражено, очень сильно). Симптомы включали усталость, сонливость, неспособность сосредоточиться, головокружение, запоры, кожный зуд, затруднение мочеиспускания, тошноту и рвоту.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было рандомизировано 1062 пациента: 533 в группу парекоксиба и вальдекоксиба и 529 — в группу плацебо. Получали лечение по 525 пациентов, а завершили исследование по 467 больных в обеих группах. Исследование было прекращено в связи с нежелательными эффектами у 21 больного в группе плацебо и 28 — в группе парекоксиба/вальдекоксиба, по причине нарушений протокола — в 7 случаях в обеих группах, отказов от лечения — соответственно в 21 и 16 случаях, утраты из-под наблюдения — в 2 и 5 случаях, неэффективности — в 5 и 1 случае, по решению спонсора — в 2 и 1 случае. Пациенты обеих групп не имели существенных отличий по предоперационным характеристикам, соотношению различных типов оперативных вмешательств и их продолжительности (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Предоперационные характеристики рандомизированных пациентов

Таблица 2. Особенности хирургических вмешательств у рандомизированных пациентов

Среди пациентов, принимавших парекоксиб и вальдекоксиб, не было обнаружено отличий по первичной конечной точке: частоте заранее определенных событий ни в одной из четырех категорий, а также процента пациентов с как минимум одним нежелательным эффектом (табл. 3). Частота сердечно-сосудистых катастроф была идентичной в группах парекоксиба и вальдекоксиба, как и в группе плацебо (рис. 1). Анализ времени до развития вышеуказанных явлений засвидетельствовал, что сердечно-сосудистые катастрофы случались как во время 10-дневного периода лечения, так и по его завершении в обеих группах (лог-ранк тест, p = 0,99). Частота осложнений со стороны послеоперационной раны была также подобной в обеих группах.

Таблица 3. Частота и относительный риск заранее определенных нежелательных эффектов и смерти среди больных, получавших рандомизированное лечение*

* У некоторых больных могло развиться более чем одно нежелательное явление. ДИ — доверительный интервал, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ИПР — инфекция послеоперационной раны.

Нежелательные эффекты зарегистрированы у 285 из 525 пациентов (54,3%), принимавших парекоксиб и вальдекоксиб, и у 302 из 525 пациентов группы плацебо (57,5%) за весь период исследования (p = 0,29). Частота трех из четырех наиболее частых побочных эффектов была практически идентичной в обеих группах: тошнота отмечалась у 96 пациентов (18,3%), принимавших парекоксиб и вальдекоксиб, и у 100 пациентов группы плацебо (19%), рвота соответственно у 54 (10,3%) и 50 (9,5%) и запоры у 64 (12,2%) и 63 (12%). Однако только 13 (2,5%) пациентов, принимавших парекоксиб и вальдекоксиб, отмечали лихорадку, тогда как в группе плацебо последняя наблюдалась у 65 (12,4%) больных (p < 0,001). Шестьдесят девять случаев серьезных нежелательных эффектов было зафиксировано у 56 пациентов: 39 у 27 больных, принимавших парекоксиб и вальдекоксиб (5,1%), и 30 у 29 больных группы плацебо (5,5%) (p = 0,77).

На протяжении исследования умерло семь пациентов (табл. 3). Случаи смерти в группах парекоксиба и вальдекоксиба были обусловлены инфарктом миокарда, эмболией легочной артерии и желудочно-кишечным кровотечением. В группе плацебо причинами смерти были остановка сердца, сердечная недостаточность, тромбоз мезентериальных сосудов и карцинома. Показатели летальности существенно не отличались между группами (p = 0,70).

Отклонения в результатах лабораторных исследований наблюдались довольно часто в обеих группах. Средние значения лабораторных показателей изменялись мало, существенной разности между группами по частоте экстремальных изменений каких-либо лабораторных показателей обнаружено не было. Витальные признаки не претерпевали клинически значимых изменений в результате лечения парекоксибом и вальдекоксибом.

Среднее значение кумулятивного использования морфина на протяжении всего исследования было существенно выше в группе плацебо (66,2 ± 92,4 мг), чем в группе парекоксиба и вальдекоксиба (43,2 ± 65,7 мг) (p < 0,001). В группе плацебо суммарный балл по шкале интенсивности ежедневной боли с 2 по 10 день исследования был существенно выше (p < 0,01, рис. 2). Кроме того, общий комплексный балл опиоид-зависимых побочных явлений, усредненный для всех симптомов, был существенно ниже среди пациентов, принимавших парекоксиб и вальдекоксиб, чем в группе плацебо на 2-6 день (p < 0,01, рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование является самым большим рандомизированным исследованием, в котором оценивалась безопасность анальгетиков в общей хирургии. Мы не обнаружили высокой частоты сердечно-сосудистых тромбоэмболических и каких-либо других нежелательных эффектов среди пациентов, принимавших парекоксиб и вальдекоксиб на протяжении 10 дней, по сравнению с группой плацебо. Вместо этого наше недавнее исследование засвидетельствовало, что у пациентов с АКШ прием парекоксиба и вальдекоксиба сопровождался существенно большей частотой тромбоэмболических событий по сравнению с плацебо. Мы предположили, что у таких пациентов повышенный риск тромбоэмболических катастроф обусловлен атеросклеротическим поражением сосудов и искусственным кровообращением. Данные последнего исследования подтверждают данные рассуждения, поскольку в нем у большинства пациентов был низкий риск атеросклеротического поражения сосудов, а искусственное кровообращение у них не использовалось. Однако у трети больных была гипертоническая болезнь и у трети — гиперлипидемия.

В более раннем исследовании у пациентов с АКШ, получавших 80 мг парекоксиба или вальдекоксиба 14 дней, частота инфекции раны грудины и плохого заживления была существенно выше по сравнению с группой плацебо. В более позднем исследовании пациенты с АКШ получали 40 мг парекоксиба или вальдекоксиба в сутки 10 дней, у них была зафиксирована более высокая частота инфекции раны грудины и плохого заживления по сравнению с группой плацебо. Мы считаем, что угнетение ЦОГ-2 подавляет репаративный воспалительный ответ и повышает восприимчивость к раневой инфекции или, с другой стороны, анальгезирующий и антипиретический эффекты парекоксиба и вальдекоксиба могут обусловливать запоздалую диагностику развивающейся инфекции. Однако в данном исследовании несердечных операций прием парекоксиба и вальдекоксиба на протяжении 10 дней не сопровождался повышением риска осложнений со стороны раны, аналогично ко всем предыдущим исследованиям в несердечной хирургии. Возможно, при АКШ имеет место высокая вероятность плохого заживления раны грудины в результате ингибирования ЦОГ-2. Другие клинически важные нежелательные эффекты со стороны почек или верхних отделов пищеварительного тракта не были связаны с приемом парекоксиба или вальдекоксиба как в настоящем, так и в предыдущих исследованиях.

Ограничением данного исследования является объединенная конечная точка заранее определенных нежелательных явлений, относящихся к четырем не связанным между собой диагностическим категориям. Другим ограничивающим фактором является объем выборки. Хотя в настоящее время это наибольшее исследование НПВП у общехирургических больных, частота нежелательных явлений невысока, и выборка может быть недостаточно многочисленной для выявления разности между группами, особенно по сердечно-сосудистым осложнениям. Однако популяция достаточно репрезентативная относительно большинства обширных хирургических вмешательств.

Данное исследование засвидетельствовало, что парекоксиб и вальдекоксиб обеспечивают эффективную аналгезию в дозе 40 мг/сут. Другие исследователи также засвидетельствовали снижение потребности в опиатах и улучшение балла по шкале оценки боли при послеоперационном лечении 40 мг парекоксиба в сутки (Daniels S.E. et al., 2001, Malan T.P. et al., 2003, Joshi G.P. et al., 2004). Уменьшение потребности в опиатах сопровождалось повышением повседневной активности и уменьшением частоты и тяжести симптомов непереносимости опиатов. Эффективность может возрастать при введении первой дозы перед операцией или во время нее. Применение двух средств с разным механизмом действия может быть рекомендовано при острой боли, это обеспечивает максимальную эффективность при минимальных побочных явлениях.

Таким образом, данное исследование подтверждает положительный эффект и целесообразность применения парекоксиба и вальдекоксиба в дополнение к опиатам у больных, перенесших несердечные хирургические вмешательства, в суточной дозе 40 мг (40 мг начальная доза и в дальнейшем по 20 мг каждые 12 часов) на протяжении короткого срока (до 10 дней). Однако в настоящее время существует необходимость более подробного изучения их безопасности у больных с атеросклеротическим поражением сосудов, поэтому данные средства следует назначать пациентам с низким риском тромбоэмболических осложнений.

Подготовил Игорь Тумак

• * В некардиальной хирургии