РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

О.И. Жаринов
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика,
кафедра кардиологии и функциональной диагностики

Активация нейрогуморальной системы у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), в частности, с повышением уровня ангиотензина ІІ в 8 раз (!), является основанием для применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), начиная с первых дней заболевания. В многочисленных контролированных исследованиях назначение препаратов группы ИАПФ оказалось эффективным при лечении и в целях профилактики левожелудочковой недостаточности. Поэтому на протяжении последнего десятилетия ИАПФ стали рутинными средствами лечения больных с ОИМ во многих украинских клиниках. В то же время возникла необходимость обобщения данных доказательной медицины относительно сроков начала и продолжительности терапии ИАПФ, соотношения стоимости и эффективности лечения данными препаратами, критериев выбора оптимальных терапевтических средств.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ИАПФ

Известно, что октапептид ангиотензин ІІ принимает участие в регуляции инотропной функции сердца. Кроме того, компоненты местной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) играют роль факторов роста при формировании гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и сосудов. Впрочем, точное значение ангиотензин-превращающего фермента в синтезе сердечного ангиотензина ІІ у человека не установлено. Очевидно, активация РАС происходит не только на системном уровне, но и в отдельных клетках: кардиомиоцитах, фибробластах, гладкомышечных клетках сосудов, эндотелии.

Результаты экспериментальных исследований позволяют предполагать, что ИАПФ уменьшают тяжесть ишемии миокарда, способствуяют профилактике реперфузионных аритмий и, возможно, послереперфузионного „оглушения” миокарда. Медиатором по меньшей мере некоторых благоприятных эффектов ИАПФ может быть локальное накопление брадикинина. Тем не менее четких доказательств способности ИАПФ уменьшать степень острой ишемии и „оглушения” миокарда после реперфузии недостаточно. Альтернативные механизмы кардиопротекции — активация фибринолиза и коррекция эндотелиальной дисфункции. Также предполагается, что назначение ИАПФ позволяет избежать толерантности к нитратам, уменьшая чувствительность к воздействию сосудосуживающих факторов.

Общепризнано, что ИАПФ предотвращают прогрессирование дилятации ЛЖ у больных, перенесших трансмуральный ОИМ. Риск развития сердечной недостаточности и перспективы, касающиеся выживания послеинфарктных больных, в значительной степени зависят от геометрической перестройки камер сердца. Геометрическая перестройка („ремоделирование”) с увеличением размеров ЛЖ связана с истончением и выпячиванием участка некротизированного миокарда, а также с большим напряжением стенок и последующей гипертрофией непораженных отделов сердечной мышцы. Естественно, что основной метод профилактики сердечной недостаточности у больных с ОИМ связан с ограничением зоны некроза миокарда, например, путем механического восстановления проходимости коронарной артерии или раннего применения тромболитических средств. Очевидно, благодаря сбалансированному уменьшению пред- и постнагрузки на сердце и системной блокаде РАС препараты из группы ИАПФ также могут быть эффективными в отношении профилактики дилятации и систолической дисфункции ЛЖ, а также лечения левожелудочковой недостаточности в остром периоде заболевания. Другое объяснение эффекта противодействия патологическому ремоделированию ЛЖ — ограничение роста кардиомиоцитов и фиброзного процесса. Указанные предположения стали предметом многих контролированных исследований, проведенных в 1990-х годах.

НЕСЕЛЕКТИВНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ ИАПФ

Неселективное применение ИАПФ у больных с ОИМ, то есть назначение данных средств всем больным без противопоказаний, впервые апробировалось в исследовании CONSENSUS II (1992). Внутривенное введение эналаприлата начиналось в первые 24 часа после появления симптомов заболевания. Исследование прекратилось досрочно, учитывая тенденцию к возрастанию смертности в группе больных, получавших ИАПФ. Неудачный результат исследования объяснялся развитием гипотензии и вероятным ухудшением коронарного кровотока после введения ИАПФ.

Более положительными были результаты исследований, в которых препараты из группы ИАПФ применялись перорально. В исследовании ISIS-4 (1993) с участием почти 54 000 пациентов назначение каптоприла сопровождалось незначительным, однако статистически достоверным уменьшением смертности. Стартовая доза каптоприла составляла 6,25 мг с последующей титрацией до 50 мг дважды в день на протяжении 4 недель. Через 5 недель после начала заболевания смертность уменьшилась на 6% (что соответствовало 4,6 спасенных жизней на 1000 пролеченных больных). В то же время частота возникновения гипотензии составляла практически 20% в группе каптоприла в противовес 10% в группе плацебо. Уровень смертности в контрольной группе составлял 7,2%, а это свидетельствовало об относительно низкой степени риска в обследованной группе.

В исследовании GISSI-3 с участием почти 19 000 пациентов стартовая доза лизиноприла составляла 2,5 мг или 5 мг перорально. Доза ИАПФ постепенно повышалась до 10 мг на протяжении 6 недель. Смертность через 6 недель оказалась достоверно ниже в группе лизиноприла (6,3% в противовес 7,1%, или снижение относительного риска на 11%). Интересно, что при сочетании с нитратами уровень смертности уменьшился на 17% по сравнению с терапией нитратами без ИАПФ. По данным дополнительного анализа результатов в подгруппах, снижение смертности было наиболее значимым у пациентов с сахарным диабетом.

СЕЛЕКТИВНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ ИАПФ

Селективный подход к назначению ИАПФ предусматривает отбор пациентов с сердечной недостаточностью и признаками дисфункции ЛЖ, подтвержденными инструментальными методами обследования, то есть тех категорий больных с ОИМ, которым больше всего показаны ИАПФ. В исследовании SAVE (1992) оценивался эффект каптоприла по сравнению с плацебо у 2231 пациента с ОИМ и систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ≤ 40%), но без манифестных признаков сердечной недостаточности. Препарат назначался в сроки от 3 до 16 дня (в среднем — на 11-й день) заболевания. Начальная доза каптоприла составляла 6,25 мг с последующей титрацией до суточной дозы 150 мг. Во время наблюдения, продолжавшегося в среднем 42 месяца, смертность от всех причин уменьшилась на 19%, риск сердечной недостаточности — на 37%, повторного инфаркта миокарда — на 25%. Снижение смертности достигало пределов достоверности практически через год после начала терапии. Важно, что благоприятное влияние каптоприла наблюдалось в дополнение к эффектам тромболитической терапии, аспирина и бета-адреноблокаторов.

Исследование AIRE (1993) стало наиболее убедительным аргументом в пользу селективного подхода к применению ИАПФ. На 3–10 сутки после начала заболевания 2006 пациентам с ОИМ и клиническими признаками сердечной недостаточности назначался рамиприл или плацебо. Стартовая доза препарата составляла 2,5 мг с последующей титрацией до суточной дозы 10 мг. Лечение рамиприлом на протяжении в среднем 15 месяцев сопровождалось уменьшением смертности на 27% (рис. 1). Интересно, что у пациентов, получавших рамиприл, схема лечения сердечной недостаточности, как правило, не включала сердечных гликозидов; вместо этого большинству пациентов назначались диуретики и аспирин. Кроме удачного подбора пациентов, которым больше всего показаны ИАПФ, успех лечения рамиприлом сравнительно с другими ИАПФ объясняется также более выраженной способностью данного препарата проникать в ткани, обеспечивая мощное и стойкое угнетение локальной активности ангиотензин-превращающего фермента. По данным длительного (42–59 месяцев) наблюдения за участниками исследования AIRE (AIREX, 1997), относительное снижение риска составляло 36%, абсолютное — 11,4%. Учитывая такие впечатляющие результаты, пациентам с клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда показан долгосрочный (нередко — пожизненный) прием рамиприла как эффективного средства вторичной профилактики.

img 1

О целесообразности назначения рамиприла больным с ОИМ свидетельствуют также результаты регистра MITRA PLUS (2002) и когортного исследования Pilot L. et al. (2004). В проспективном многоцентровом регистре MITRA PLUS у 14 608 пациентов с ОИМ и элевацией сегмента ST изучалось влияние терапии рамиприлом и другими ИАПФ на клинические конечные точки. Лечение рамиприлом по сравнению с другими ИАПФ или терапией без ИАПФ ассоциировалось с достоверным снижением летальности в стационаре, а также снижением частоты нефатальных коронарных и мозговых катастроф (рис. 2).

img 2

Результаты мета-анализа Pilot L. et al. (2004) также засвидетельствовали преимущества рамиприла по сравнению с другими ИАПФ относительно влияния на годичную выживаемость пациентов, перенесших ОИМ. В данном мета-анализе применение рамиприла или периндоприла сопровождалось снижением смертности по сравнению с терапией эналаприлом, каптоприлом, фозиноприлом, квинаприлом и лизиноприлом (рис. 3). Определенными ограничением мета-анализа были его ретроспективный характер, различное количество пациентов в сравниваемых группах, а также отсутствие прямого сравнения различных ИАПФ на основе рандомизации.

img 3

В пользу селективного назначения ИАПФ у больных с ОИМ с систолической дисфункцией ЛЖ свидетельствуют также результаты исследования TRACE (1995), в котором 1749 пациентам с фракцией выброса ЛЖ ≤ 35% назначался трандолаприл в дозе 1–4 мг в сутки или плацебо. Прием ИАПФ на протяжении 2–4 лет позволил достоверно повлиять на риск смерти от всех причин, внезапной смерти и прогрессирования сердечной недостаточности, однако не на риск повторного инфаркта миокарда. В исследовании SMILE (1995) другой ИАПФ — зофеноприл изучался по сравнению с плацебо у 1556 пациентов с ОИМ передней локализации. Применение препарата, начиная с первых суток заболевания, позволило уменьшить риск смерти через 6 недель на 25% (недостоверно), частоту застойной сердечной недостаточности — на 46%. Через год после начала заболевания смертность на фоне ИАПФ достоверно уменьшилась на 29%.

При непереносимости или невозможности назначения ИАПФ эффективной альтернативой данным препаратам для больных с ОИМ с систолической дисфункцией ЛЖ и/или сердечной недостаточностью могут стать антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ. По данным исследований OPTIMAAL (2002) и VALIANT (2003), лосартан и вальсартан оказались не менее эффективными (если судить по показателю общей смертности), чем ИАПФ каптоприл, и характеризовались лучшей переносимостью. В то же время сочетанное применение вальсартана и каптоприла сопровождалось увеличением количества побочных эффектов и не улучшало прогноз в отношении выживаемости больных. Учитывая подобные результаты применения препаратов обеих фармакологических групп, а также высокую стоимость сартанов, данные препараты целесообразнее назначать больным с ОИМ в случае непереносимости ИАПФ.

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИАПФ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Таким образом, доказательства эффективности ИАПФ у больных с ОИМ были получены в исследованиях, включавших различные категории пациентов. Например, среди обследованной популяции больных с ОИМ критериям включения в исследование AIRE соответствовало приблизительно 20% пациентов, перенесших ОИМ. Через 30 дней снижение смертности составляло 21 на 1000 пролеченных пациентов, что свидетельствовало о чрезвычайно выгодном соотношении стоимости и эффективности лечения. С учетом 80% пациентов, не получавших рамиприл в данном исследовании, снижение смертности в общей популяции больных, перенесших ОИМ, составляло 4,2 на 1000 пациентов. Данный показатель сопоставим с результатами неселективного назначения каптоприла в исследовании ISIS-4, в котором снижение смертности составляло 4,6 на 1000 пациентов. Следовательно, с точки зрения перспективы выживаемости больных при кратковременном наблюдении селективный подход к назначению рамиприла был наиболее целесообразным. Такие выводы подтверждаются также результатами субанализа различных подгрупп пациентов в исследовании GISSI-3. Лечение препаратом из группы ИАПФ обеспечило наиболее ощутимый эффект у 28% пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности и оказалось малоэффективным у остальных (72%) пациентов.

Фармакоэкономически выгодным оказался также подход к длительному лечению рамиприлом. Еще раз подчеркиваем, что в исследовании AIRE для назначения рамиприла было выбрано около 20% из всей популяции пациентов с ОИМ. Для сравнения: критериям включения в исследование SAVE (наличие систолической дисфункции левого желудочка, подтвержденной радиоизотопным методом) соответствовало 40% пациентов с ОИМ. Соответственно, по подсчетам исследователей, стоимость лечения на одну спасенную жизнь оказалась ниже в исследовании с рамиприлом, нежели с каптоприлом (11 345 и 33 600 фунтов стерлингов соответственно) (Lindsay S. et al., 1997). С другой стороны, прогрессирующая дилятация ЛЖ может наблюдаться не только у пациентов с признаками сердечной недостаточности в раннем периоде заболевания, но и с другими расстройствами гемодинамики и нейрогуморальными нарушениями. Кроме того, результаты исследований НОРЕ (2000) и EUROPA (2003) свидетельствуют, что антиишемические и вазопротекторное эффекты „тканевых” ИАПФ могут в полной мере реализоваться только при длительном наблюдении, срок которого значительно превышает таковой в исследованиях SAVE и AIRE. Поэтому назначение препаратов группы ИАПФ является оправданным у подавляющего большинства пациентов с ОИМ.

По данным мета-анализа результатов плацебо-контролированных исследований с участием 100 000 пациентов, через 30 дней после начала инфаркта миокарда благодаря раннему применению ИАПФ удается предотвратить 5 летальных случаев на 1000 пролеченных больных (Yusuf S. et al., 1998). Причем максимальную пользу ИАПФ обеспечивают в первую неделю от начала заболевания. Поэтому в острой фазе заболевания целесообразно начинать лечение ИАПФ как можно раньше во всех случаях при отсутствии противопоказаний (кардиогенного шока, гипотензии, гиповолемии, почечной недостаточности, гиперчувствительности) и продолжать его как минимум 6 недель. Наиболее оправданным является селективное назначение ИАПФ пациентам с систолической дисфункцией ЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности. При крупноочаговом инфаркте, систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса ниже 45%) и сердечной недостаточности, а также больным группы высокого риска с сопутствующим сахарным диабетом, артериальной гипертензией и другими проявлениями системного атеросклероза препараты из группы ИАПФ рекомендуются на неопределенный срок, нередко — пожизненно.

  • * Рамиприл зарегистрирован в Украине компанией “Эгис” под названием ХАРТИЛ.