КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОПРОЛОЛА РЕТАРД (ЭГИЛОК РЕТАРД)
У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК

А.И. Дядык, А.Э. Багрий, Н.Ф. Яровая, В.Б. Гнилицкая, М.В. Хоменко, П.Л. Паниотов, Ю.В.Сулиман, Н.Ю.Цыба, Е.А.Багрий
Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького (г. Донецк)

Артериальная гипертензия (АГ), обусловленная диабетическими и недиабетическими хроническими заболеваниями почек (ХЗП), составляет около 5% общей структуры АГ, находясь по частоте на втором месте после эссенциальной АГ [3, 4]. По данным различных авторов, развитие АГ на различных этапах течения диабетических и недиабетических ХЗП (прежде всего на стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН) наблюдается в 85–100% случаев [5, 9, 10, 14]. Так, в исследовании MDRD среди 1795 больных с ХЗП АГ имела место у 83% больных, причем установлена тесная корреляционная связь между частотой и выраженностью АГ, с одной стороны, и наличием и тяжестью почечной недостаточности — с другой. В многочисленных клинических исследованиях засвидетельствовано ускорение прогрессирования недиабетических и диабетических ХЗП под влиянием АГ [4, 5, 9]. Патогенез развития АГ при ХЗП представляется многофакторным. К числу ведущих механизмов, участвующих в становлении и прогрессировании АГ у обсуждаемой категории больных, относят избыток натрия и жидкости в организме; активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической систем, увеличение уровней эндотелиальных вазопрессорных субстанций, дивалентных ионов и паратиреоидного гормона. Кроме того, к независимым факторам, обусловливающим развитие АГ при ХЗП, относят возраст старше 50 лет, гипертриглицеридемию, большую протеинурию и сахарный диабет [7, 9, 14].

Сегодня доминирует точка зрения о необходимости строгого контроля артериального давления (АД) при ХЗП, что отражается в рекомендациях авторитетных ассоциаций кардиологов и нефрологов [6, 8, 15]. При этом подчеркивается, что более оптимальными уровнями АД является 125/75 мм рт. ст. (при хорошей переносимости), особенно у больных с протеинурией, превышающей 1,0 г/сут. [9, 12]. У пациентов с ХЗП при менее выраженной протеинурии значения АД не должны превышать 130/85 мм рт. ст., такие цифры АД хорошо переносятся больными, не приводят к увеличению кардиоваскулярной летальности и к снижению клубочковой фильтрации. Для лечения АГ у больных с ХЗП могут быть использованы все базисные классы антигипертензивных средств (исключение составляют калийсберегающие диуретики у лиц с ХПН) при отсутствии индивидуальных противопоказаний. Большинству больных с повышенными уровнями сывороточного креатинина (> 0,2 ммоль/л), наряду с другими антигипертензивными средствами, показано назначение петлевых диуретиков, так как они более эффективны в данной клинической ситуации, чем тиазидные диуретики. Для достижения адекватных значений АД часто приходится использовать различные комбинации антигипертензивных препаратов, включающие два и более представителей классов базисных средств [11, 13].

Бета-адренергические блокаторы (β-АБ) в настоящее время рассматриваются как одна из базисных групп антигипертензивных средств, широко используемая для лечения как неосложненной эссенциальной АГ, так и АГ у пациентов с различными сопутствующими патологическими состояниями (в первую очередь ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом) [1, 2, 4, 11, 15]. В соответствии с мнением ряда экспертов-нефрологов National Kidney Foundation, США, β-АБ следует использовать в лечении АГ у лиц с ХЗП при проведении комбинированной трех- или четырехкомпонентной антигипертензивной терапии (обычно в комбинациях с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и/или антагонистами ангиотензина II, диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, симпатолитиками центрального действия) [4, 13, 15]. Обращают на себя внимание недавно опубликованные данные субисследования SOLVD (больные с наличием симптоматики застойной сердечной недостаточности), где было продемонстрировано наличие у кардиоселективных β-АБ отчетливого ренопротекторного действия [15]. β-АБ при ХЗП в целом и при ХПН, в частности, за последние годы применяются в западных странах со все более возрастающей частотой в связи с получением отчетливых данных о значительной симпатической гиперактивации при ХЗП/ХПН.

Относительно новым препаратом на фармацевтическом рынке Украины из группы кардиоселективных β-АБ является метопролол ретард (препарат эгилок РЕТАРД производства компании EGIS, Венгрия). Фармакологическими особенностями препарата, выгодно отличающими его по сравнению с рядом других β-АБ, являются его липофильность (что определяет низкий риск кумуляции при сниженной функции почек и отчетливое уменьшение риска внезапной смерти у лиц с ИБС), кардиоселективность, отсутствие внутренней симпатомиметической активности, а также ретардная форма, что позволяет его использовать для однократного приема в течение суток.

Целью настоящего исследования явилась оценка антигипертензивной эффективности и безопасности применения метопролола ретард (эгилок ретард) у пациентов с диабетическими и недиабетическими ХЗП в открытом проспективном наблюдении.

Под наблюдением находилось 34 пациента с хЗП (12 — с хроническим гломерулонефритом, 7 — с гломерулонефритами при системной красной волчанке и 15 — с диабетической нефропатией на фоне сахарного диабета II типа), в т. ч. 20 женщин и 14 мужчин в возрасте от 18 до 62 лет (в среднем 36,2 ± 8,8 года). В 14 из 19 случаев диагноз гломерулонефрита (ГН) устанавливался морфологически на основании прижизненного гистологического исследования почечной ткани, в остальных случаях ГН и во всех случаях диабетической нефропатии диагностика осуществлялась клинически на основании общепринятых рекомендаций. АГ имела место у всех обследованных пациентов и была представлена как “мягкая” (при значениях АД от 140/90 до 159/99 мм рт. ст.) в 10, “умеренная” (АД в пределах 160/100 — 179/109 мм рт. ст.) — в 19 и “тяжелая” (АД 180/110 мм рт. ст. и более) — в 5 наблюдениях. Длительность АГ составляла у 12 больных менее 1 года, у 16 — от 1 года до 3 лет и у 6 — более 3 лет. У 18 пациентов имели место клинические проявления стабильной стенокардии напряжения (у 12 — I функционального класса и у 6 — II функционального класса), в 6 случаях в анамнезе были указания на перенесенный в прошлом инфаркт миокарда. Клинические проявления сердечной недостаточности отсутствовали у всех пациентов. Уровни протеинурии широко варьировали и были представлены как минимальные (до 1 г/сут.) в 12 случаях, умеренные (1–3 г/сут.) — в 14 и выраженные (более 3 г/сут.) с развитием нефротического синдрома — в 8 случаях. Функция почек была сохранена у 13 больных; ХПН начальной степени была у 16, умеренной степени — у 5 пациентов. Ни у одного из пациентов не было противопоказаний к назначению метопролола.

Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия, включавшая метопролол ретард, подбор дозировок которого осуществлялся методом титрования (у лиц с сохранной функцией почек и при умеренной ХПН — начиная с 50 мг/сут. до 200 мг/сут., при выраженной ХПН — с 25 мг/сут. до 100 мг/сут.). Во всех случаях пациенты также получали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, фозиноприл) и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II (ирбесартан, кандесартан), при необходимости — антигипертензивные средства других классов (амлодипин, моксонидин, доксазозин), а лица с ХПН — также фуросемид. Целевыми уровнями АД у наблюдавшихся нами пациентов считали значения 125/75 мм рт. ст. у лиц с протеинурией более 1 г/сут. и 130/85 мм рт. ст. — у пациентов с меньшими уровнями протеинурии. В основе разработанной программы динамического проспективного наблюдения лежало подразделение медикаментозного лечения на две фазы: 2–3-недельную фазу титрования дозы препаратов и 12-недельную фазу поддерживающего лечения. Во всех случаях до начала приема препаратов, а также в сроки через 5–6 и 12 недель после начала фазы поддерживающего лечения оценивали уровни артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), по стандартным методикам определяли суточные потери белка с мочой, концентрационную способность почек в пробе Зимницкого, уровни мочевины, креатинина, глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови. Анализ результатов лечения, наряду с определением динамики клинико-лабораторных и инструментальных показателей, включал оценку частоты осложнений терапии.

Целевые уровни АД были достигнуты к началу фазы поддерживающего лечения у всех 34 пациентов. При использовании метопролола ретард в качестве компонента комбинированной терапии, включавшей два антигипертензивных препарата, целевые уровни АД были достигнуты в 22 (64,7%) случаях, в остальных потребовалось использование трех (7 больных — 20,5%) или четырех (5 пациентов — 14,7%) классов препаратов. Поддерживающие дозировки метопролола ретард составляли 100 мг/сут. — у 7 (20,5%), 150 мг/сут. — у 19 (55,9%) и 200 мг/сут. — у 8 (23,5%) больных. Переносимость метопролола ретард была удовлетворительной, ни в одном из случаев не возникло необходимости в отмене препарата. В 2 наблюдениях на фоне приема препарата в дозах 200 мг/сут. отмечено развитие синусовой брадикардии (при ЧСС менее 50 в минуту); после снижения дозировок до 100–150 мг/сут. ЧСС у этих пациентов далее в процессе лечения удерживалась в пределах 55–65 в минуту.

В таблице 1 представлена динамика средних величин изученных клинико-лабораторных и инструментальных показателей у обследованных больных в процессе лечения.

Таблица 1. Динамика клинико-лабораторных и инструментальных показателей
у пациентов с ХЗП в процессе лечения эгилок ретард

* — достоверные различия по сравнению с уровнем до лечения, р<0,05.

Как видно из представленной таблицы, антигипертензивная терапия, включавшая эгилок ретард, у пациентов с хЗП позволяла устойчиво контролировать АД в пределах целевых цифр у всех пациентов: средние уровни как систолического, так и диастолического АД в сроки 5–6 и 12 недель лечения были отчетливо ниже исходных (все р < 0,05). Имело место статистически значимое урежение ЧСС к 5–6 неделям (70,1 ± 7,9 в противовес 79,3 ± 9,9 мин–1 до лечения, р < 0,05), при увеличении продолжительности лечения до 12 недель существенного изменения частоты ритма не отмечалось. Отчетливых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки в ходе лечения нами не было отмечено (для всех сравниваемых пар признаков р > 0,05). В то же время важно отметить, что если к 5–6 неделям лечения не было отмечено значимой динамики средних величин мочевины и креатинина сыворотки крови, а также потерь белка с мочой, то к 12 неделе терапии имело место отчетливое уменьшение значений протеинурии (с 1,69 ± 0,32 до начала терапии до 1,09 ± 0,20 г/сут. к 12 неделе лечения, р < 0,05), а также наблюдалась тенденция к снижению значений как мочевины (с 15,7 ± 6,1 до начала терапии до 11,2 ± 8,2 ммоль/л к 12 неделе лечения), так и креатинина (с 0,26 ± 0,12 до начала терапии до 0,17 ± 0,13 ммоль/л к 12 неделе лечения), не достигшая статистически значимых величин (р > 0,05).

Антигипертензивный и антипротеинурический эффект проводимого лечения не зависел от возраста пациентов, пола, выраженности и длительности АГ, характера ХЗП (диабетическая нефропатия или ГН, исходных уровней протеинурии и креатинина сыворотки крови (р > 0,1).

Обращает на себя внимание динамика клинических проявлений стабильной стенокардии. В 16 из 18 (88,8%) случаях на фоне терапии имело место отчетливое улучшение клинической картины: уменьшение количества, продолжительности и выраженности ангинальных эпизодов и снижение потребности в применении короткодействующих нитратов. Эти эффекты развивались через достаточно короткие сроки после начала лечения (обычно к концу фазы титрования) и удерживались на стабильном уровне к 5–6 и к 12 неделям терапии.

β-АБ отводится в настоящее время важное место в антигипертензивной терапии при различных вариантах АГ. У лиц с АГ при хЗП β-АБ рассматриваются как существенный компонент комбинированной антигипертензивной терапии; ряд авторов указывает на определенное преимущество липофильных β-АБ по сравнению с гидрофильными, поскольку первые показывают более низкий риск кумуляции у пациентов со сниженной функцией почек, в том числе с выраженной и тяжелой ХПН [2, 11]. Одним из перспективных антигипертензивных препаратов при АГ у больных с хЗП может явиться метопролол, обладающий рядом важных преимуществ по сравнению с другими β-АБ. Так, метопролол относится к липофильным β-АБ, что обеспечивает достаточную безопасность при использовании у лиц со сниженной функцией почек. Существенными его достоинствами являются кардиоселективность (увеличивающая безопасность использования при диабетических хЗП), отсутствие внутренней симпатомиметической активности (что определяет благоприятные непосредственные и отдаленные эффекты у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца, а также при наличии тахикардии) и длительный период полувыведения (что обеспечивает устойчивость и плавность действия) [1, 3, 4].

Метопролол — один из наиболее изученных и наиболее широко применяемых в мире β-АБ. Благоприятные эффекты препаратов метопролола на прогноз продемонстрированы в различных крупных рандомизированных исследованиях у лиц с разными формами ИБС (острый коронарный синдром — TEEHAT, TIMI II; хроническая ИБС — APSIS, IMAGE), при АГ (MAPHY), а также при СН (MDC — для короткодействующего метопролола тартрата, MERIT-HF — для метопролола сукцината). Это позволило метопрололу утвердиться в числе базисных лекарственных средств при перечисленных состояниях. В нескольких недавно завершившихся рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (BCAPS — 2001 г., ELVA — 2002 г.) убедительно продемонстрированы его вазопротекторные свойства (с уменьшением размеров атеросклеротической бляшки при длительном применении — как изолированно, так и в частности в дополнение к статинам).

В настоящем исследовании продемонстрировано, что длительное применение антигипертензивного режима, включавшего метопролол ретард, обеспечивало достижение целевых уровней АД у лиц как с недиабетическими, так и с диабетическими хЗП. Многие исследователи отмечают, что у подавляющего большинства пациентов с АГ на фоне хЗП для адекватного контроля АД требуется комбинированная терапия, нередко включающая три, четыре и более классов антигипертензивных средств, что наблюдалось и у наших пациентов. Важно подчеркнуть удовлетворительную переносимость использовавшегося нами препарата эгилок ретард: ни в одном из случаев в ходе длительного проспективного наблюдения не возникло необходимости в его отмене. О хорошей переносимости метопролола ретард (эгилок ретард) в различных группах больных с АГ и ишемической болезнью сердца сообщают также другие авторы [1, 2, 3]. Безопасность проведения антигипертензивного лечения, включавшего эгилок ретард, подтверждается также отсутствием у наших пациентов значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови в процессе лечения.

Отдельного рассмотрения заслуживает антипротеинурический эффект лечения, отмеченный в нашем исследовании. Следует подчеркнуть, что реально судить о связи этого эффекта с применением метопролола ретард в настоящем исследовании не представляется возможным, поскольку все пациенты получали в качестве компонентов комбинированной терапии ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II — именно те группы препаратов, для которых в крупных проспективных исследованиях продемонстрированы отчетливые ренопротекторные эффекты. Вместе с тем необходимо помнить, что наличие антипротеинурических эффектов кардиоселективных β-АБ ранее было продемонстрировано в ряде проспективных рандомизированных исследований [7, 9, 10].

Выводы

1. Антигипертензивная терапия, включавшая метопролол ретард (эгилок ретард), обеспечивала устойчивое пролонгированное снижение АД у пациентов с АГ на фоне недиабетических и диабетических хЗП.
2. Лечение хорошо переносилось: не отмечено необходимости в отмене метопролола ретард (эгилок ретард) ни в одном из наблюдений. В процессе терапии не было значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови.
3. К 12 неделе терапии имело место статистически достоверное уменьшение значений протеинурии, наблюдалась также тенденция к снижению уровней мочевины и креатинина, не достигшая статистически значимых величин.
4. Антигипертензивный и антипротеинурический эффект проводимого лечения не различался в группах с различной выраженностью и длительностью АГ, с различным характером хЗП (диабетическая нефропатия или ГН), разными исходными уровнями протеинурии и креатинина сыворотки крови.
5. Метопролол ретард (эгилок ретард) представляет эффективный и безопасный антигипертензивный препарат у лиц с АГ на фоне диабетических и недиабетических хЗП, что оправдывает его более широкое использование в качестве компонента комбинированного антигипертензивного лечения у таких пациентов.

Литература

1. Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності.— К.: Четверта хвиля, 2002. — 20 с.
2. Рекомендації Української Асоціації Кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії / Свіщенко Е.П., Багрій А.Е., Єна Л.М. та ін. — К, 2004. — 83 с.
3. Сіренко Ю.Н. Застосування бета-адреноблокаторiв у хворих з артерiальною гiпертензiєю // Укр. кард. журн. — 2005. — Додаток 1. — С. 25–27.
4. 2003 European Society of Hypertension — Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053.
5. Adamszak M., Zeiler M., Dikow R., Ritz E. Kidney and hypertension // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61. (Suppl. 80). — P. S62-S67.
6. Ferrari P., Hens A., Marti P. et al. Additive antiproteinuric effect of combined ACE-inhibiton and angiotensin II receptor blockade // J. Hypertens.—2002. — Vol. 20, N1.— P. 125-130.
7. Hebert L.A, Wilmer W.A., Falkenhain M.E. et al. Renoprotection: one or many therapies // Kidn. Int. — 2001. — Vol.59. — P.1211-1226.
8. Kincaid-Smith P., Fairley K., Packham D. Randomized controlled crossover of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria // Nephr. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17. — P. 597-601.
9. Marcantoni C., Jafar T. H., Oldrizzi et al. The role of systemic hypertension in the progression of nondiabetic renal disease // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57. (Suppl. 75). — P. S44-S48.
10. Orth S. R., Amann K., Strojek K. et al. Sympathetic overactivity and arterial hypertension in renal failure // Nephr. Dial. Transplant. — 2001. — Vol. 16. (Suppl.1). — P. 67-69.
11. Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines //J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1779-1786.
12. Praga M. Slowing the progression of renal failure // Kidney Int. — 2002. — Vol. 61 (Suppl.). — P. S18-S22.
13. Ritz E., Shomig M., Wagner J. Counteracting progression of renal disease: a look into the future // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57. (Suppl. 75). — P. S71-S76.
14. Ruggenenti P., Remuzzi G. Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes: diverse pathophysiology, same treatment? // Nephrol. Dial. Transplant. — 2000. — Vol. 15. — P. 1900-1902.
15. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC-7 Express) // NIH Publication. — 2003. — P. 34.