РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эплеренон* снижает смертность через 30 дней после рандомизации у пациентов с острым инфарктом миокарда, имеющих систолическую дисфункцию левого желудочка и сердечную недостаточность

Сокращенное изложение

B. Pitt, H. White, J. Nicolau et al. от имени исследователей EPHESUS
J Am Coll Cardiol 2005;46:425-31

  • *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ИНСПРА.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (≤ 40%) и/или клинические признаки сердечной недостаточности в раннем периоде после острого инфаркта миокарда (ИМ) ассоциируются с относительно высокой частотой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Важно отметить, что у пациентов с признаками сердечной недостаточности после перенесенного ИМ риск внутригоспитальной смерти в 3–4 раза выше, кроме того, риск смерти в пределах 30 дней после острого ИМ на 55% выше, нежели у пациентов, перенесших острый ИМ, но без признаков сердечной недостаточности. Такое раннее повышение риска у пациентов со снижением ФВЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности требует терапевтических вмешательств как можно раньше после возникновения острого ИМ.

Чтобы оценить способность эплеренона снижать раннюю смертность после острого ИМ, мы проанализировали результаты, полученные через 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). В данном исследовании селективный блокатор альдостерона эплеренон проявил способность к значимому снижению смертности от всех причин на 15% (Р = 0,008) и совокупной конечной точки сердечно-сосудистой (СС) смертности/СС госпитализаций на 13% (Р = 0,002) на протяжении среднего периода наблюдения в динамике 16 месяцев, когда данный препарат добавлялся к стандартной терапии постинфарктных пациентов с ФВЛЖ ≤40% и клиническими признаками сердечной недостаточности.

Методы

Дизайн исследования и популяция. Исследование было многоцентровым, международным, двойным слепым, рандомизированным, при участии 6632 пациентов с острым ИМ, осложненным систолической дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40%, по данным эхокардиографии, радионуклидной ангиографии или ангиографии левого желудочка) и клиническими признаками сердечной недостаточности (а именно: влажные хрипы в легких, венозный застой в легких при рентгенографии или появление патологического третьего тона сердца). Клинические признаки сердечной недостаточности могли быть транзиторными, возникать в любое время после упомянутого ИМ и не обязательно должны были присутствовать на момент рандомизации. У пациентов с диабетом, перенесших ИМ, для включения в исследование требовалось лишь наличие ФВЛЖ ≤ 40%; наличие клинических признаков сердечной недостаточности не являлось обязательным. Пациентов рандомизировали между 3 и 14 днями после острого ИМ на лечение эплереноном (n = 3319) или плацебо (n = 3313) в дополнение к стандартной медикаментозной терапии. Исключались пациенты с концентрацией калия в сыворотке >5,0 ммоль/л или уровнем креатинина в сыворотке >2,5 мг/дл. Эплеренон сначала назначался в дозе 25 мг/день с последующей титрацией через 4 недели до 50 мг/день, если концентрация калия в сыворотке составляла ≤5,0 ммоль/л. Поэтому на момент проведения данного анализа пациенты получали эплеренон в дозе 25 мг/день.

Конечные точки исследования. Первичными конечными точками данного исследования были время до смерти по любой причине и совокупная конечная точка времени до смерти от СС причин или госпитализации по причине СС катастроф. Заранее определенными СС событиями являлись: сердечная недостаточность, повторный ИМ, инсульт и желудочковые аритмии. В данном анализе исследования EPHESUS первичные конечные точки, а также вторичные конечные точки СС смертности, внезапной сердечной смерти и фатальной/нефатальной госпитализации по причине сердечной недостаточности оценивались после 30 дней лечения.

Результаты

Исходные характеристики группы плацебо и группы эплеренона были подобными. Средний возраст пациентов в исследовании EPHESUS составлял 64 года, а средняя ФВЛЖ 33%. В обеих группах средний период времени от острого ИМ до рандомизации составлял 7,3 дня. Приблизительно у 65% пациентов обеих групп на момент рандомизации имелись признаки сердечной недостаточности ІІ класса по Килипу, а у 90% пациентов обеих групп присутствовали клинические признаки сердечной недостаточности. Большинство пациентов получало традиционное стандартное лечение острого ИМ, осложненного систолической дисфункцией левого желудочка, и, как правило, данные медикаменты пациентам назначались на протяжении 30-дневного периода исследования: 87% пациентов из исследования EPHESUS получали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА); 75% — бета-блокаторы; 60% — диуретики; 88% — аспирин и 47% — статины. В обеих группах 45% пациентов подверглись коронарной реперфузии.

Конечные точки. Частота событий через 30 дней после рандомизации для группы эплеренона и группы плацебо представлена в таблице. По сравнению с плацебо эплеренон существенно снижал риск первичной конечной точки смертности от всех причин. Через 30 дней лечения 107 пациентов (3,2%), получавших эплеренон, и 153 пациента (4,6%), получавших плацебо, умерли, что свидетельствует о 31% снижении риска на фоне эплеренона (95% ДИ 0,54 до 0,89; р = 0,004) (рис. 1А). Другая первичная конечная точка СС смертности/СС госпитализаций наступила через 30 дней после рандомизации у 287 пациентов из группы эплеренона (8,6%) и 329 пациентов из группы плацебо (9,9%), что свидетельствует о 13% снижении риска (95% ДИ 0,74 до 1,01; р = 0,074) при лечении эплереноном (рис. 1В). Что касается вторичной конечной точки СС смертности на фоне эплеренона отмечалось снижение относительного риска на 32% (95% ДИ 0,53 до 0,88; р = 0,003) (рис. 1С). Наиболее распространенной причиной СС смертности после острого ИМ была внезапная сердечная смерть, возникшая у 30 пациентов, принимавших эплеренон (0,9%), и 47 пациентов, получавших плацебо (1,4%), через 30 дней после рандомизации, что привело к снижению риска на 37% при применении эплеренона по сравнению с плацебо (р = 0,051) (рис. 1Д). Относительный риск фатальной или нефатальной госпитализации по поводу сердечной недостаточности через 30 дней после рандомизации уменьшился на 18% при приеме эплеренона.

img 1

Таблица. Конечные точки через 30 дней после рандомизации

Конечная точка Группа эплеренона
(n = 3319)
Группа плацебо
(n = 3313)
Соотношение риска (95% ДИ) Показатель р

Смертность от всех причин, n (%)

107 (3,2%)

153 (4,6%)

0,69 (0,54; 0,89)

0,004

Смерть от СС причин или госпитализация* по поводу СС катастроф, n (%)

287 (8,6%)

329 (9,9%)

0,87 (0,74; 1,01)

0,074

Смерть от СС причин, n (%)

101 (3,0%)

147 (4,4%)

0,68 (0,53; 0,88)

0,003

Внезапная сердечная смерть, n (%)

30 (0,9%)

47 (1,4%)

0,63 (0,40; 1,00)

0,051

Фатальная/нефатальная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, n (%)

114 (3,4%)

138 (4,2%)

0,82 (0,64; 1,04)

1,106

*Под госпитализациями подразумеваются нефатальные события, обусловившие или продлившие госпитализацию; сердечно-сосудистые катастрофы могли включать сердечную недостаточность, повторный острый ИМ, инсульт или желудочковые аритмии.


Относительный риск смерти по всем причинам через 30 дней после рандомизации в важных, заранее определенных подгруппах представлен на рисунке 2. Снижение риска при приеме эплеренона было подобным в различных подгруппах.

img 2

Безопасность. Через 30 дней после лечения число пациентов, прекративших прием исследуемого препарата, в обеих группах было подобным (139 в группе плацебо и 134 в группе эплеренона). На протяжении этого времени 49% пациентов из группы плацебо и 48% пациентов из группы эплеренона отметили как миниум 1 побочный эффект. Наиболее важные побочные эффекты наблюдались реже, чем у 1% пациентов; к ним относились гипокалиемия, возникшая у 4 пациентов из группы плацебо (0,12%) и 7 пациентов из группы эплеренона (0,21%), и гиперкалиемия, зарегистрированная у 15 пациентов группы плацебо (0,45%) и 23 пациентов группы эплеренона (0,69%). Через 30 дней лечения средний уровень калия в сыворотке увеличился на 0,17 ммоль/л в группе плацебо и на 0,24 ммоль/л в группе эплеренона (р<0,001), составляя 4,47 ммоль/л и 4,54 ммоль/л соответственно. Как показано на рисунке 2, благоприятное влияние эплеренона на показатель смертности от всех причин сохранялось независимо от того, превышал ли средний уровень калия в сыворотке показатель 4,0 ммоль/л или был ниже.

Через 30 дней после рандомизации у пациентов в группе плацебо повышение систолического и диастолического АД в положении сидя оказалось более выраженным (соответственно 4,0 ± 0,4 мм рт. ст. и 2,9 ± 0,2 мм рт. ст.), чем у пациентов из группы эплеренона (соответственно 2,4 ± 0,4 мм рт. ст. и 1,7 ± 0,2 мм рт. ст.) (статистически значимая разность). Изменения ЧСС через 30 дней после рандомизации были подобными.

Обсуждение

Данный анализ засвидетельствовал, что эплеренон в дозе 25 мг/день уменьшил общую смертность на 31% (р = 0,004), а сердечно-сосудистую смертность — на 32% (р = 0,003) в пределах 30 дней от рандомизации после острого ИМ. Это важно, поскольку 25% всех смертей, зарегистрированных на протяжении среднего периода наблюдения в динамике 16 месяцев в группе плацебо исследования EPHESUS, наступили в пределах первых 30 дней после рандомизации. Особый интерес представляет факт снижения показателей внезапной сердечной смерти на 37% (р = 0,051) при лечении эплереноном в пределах 30 дней после рандомизации. Отмечалось также умеренное, но статистически незначимое 13% снижение (р = 0,074) другой первичной конечной точки СС смертности/СС госпитализаций и 18% снижение (р = 0,106) частоты госпитализаций по поводу фатальной/нефатальной сердечной недостаточности в пределах 30 дней после рандомизации. Снижение риска смерти от всех причин при приеме эплеренона становилось заметным достаточно рано, уже через 10 дней после рандомизации (рис. 1), сохраняясь до конца исследования (средняя продолжительность наблюдения в динамике — 16 недель). Важно, что снижение смертности через 30 дней после рандомизации при лечении эплереноном отмечалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ или БРА, бета-блокаторы, аспирин, статины, а также у перенесших процедуры реваскуляризации. Хотя после периода 30 дней доза исследуемого препарата титровалась до 50 мг/день, если не было высокого уровня калия в сыворотке, данный анализ подтверждает, что лечение более низкой дозой эплеренона (25 мг/день) также обеспечивало существенное снижение смертности и заболеваемости в пределах 30 дней с момента рандомизации.

Аспирин, коронарная реперфузия, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы и статины обеспечивают максимальную эффективность, если их назначить не позже первых нескольких часов после острого ИМ. Имеются также доказательства того, что блокаторы альдостерона также можно безопасно назначать пациентам в пределах первых 24 часов после инфаркта и что такое лечение обеспечивает раннее благоприятное влияние на процесс ремоделирования левого желудочка. Hayashi и соавт. обнаружили, что блокада альдостерона эффективно предотвращает процесс ремоделирования левого желудочка и формирование коллагена в миокарде при назначении препарата пациентам с впервые возникшим передним острым ИМ сразу после первичной ангиопластики в пределах 24 часов после инфаркта. Важно отметить, что как в исследовании Hayashi и соавт., так и в нашем исследовании добавление блокатора альдостерона к ингибитору АПФ или БРА и бета-блокатора сопровождалось хорошей переносимостью, не вызывая выраженной гипотензии.

Теоретическим предостережением относительно назначения эплеренона в раннем периоде после острого ИМ является то, что предотвращение формирования коллагена в миокарде отрицательно повлияет на процесс рубцевания, таким образом повышая вероятность разрыва сердца и/или формирования аневризмы у пациента. Однако экспериментальные исследования засвидетельствовали, что эплеренон не влияет на процессы формирования постинфарктного рубца, в то же время предотвращая реактивный фиброз в участках, отдаленных от зоны инфаркта, что может в определенной степени предотвращать процесс ремоделирования левого желудочка и благоприятно влиять на прогноз пациентов. Ни экспериментальное, ни клиническое назначение блокаторов альдостерона в раннем постинфарктном периоде не ассоциировалось с какими-либо неблагоприятными эффектами. Учитывая все вышесказанное, вполне возможно, что положительные результаты через 30 дней лечения недооценивают потенциальную способность эплеренона снижать показатели ранней смертности после острого ИМ, поскольку среднее время после возникновения острого ИМ до рандомизации в исследовании EPHESUS составляло 7,3 дня, а именно в этот промежуток времени смертность после ИМ максимальная.

Объяснение феномена раннего снижения общей смертности при назначении эплеренона в исследовании EPHESUS, вероятно, является многофакторным, поскольку отрицательные сердечно-сосудистые эффекты альдостерона или активации минералокортикоидных рецепторов многогранны.

В другом исследовании у пациентов с впервые возникшим передним ИМ благодаря стратегии назначения блокатора альдостерона через 1 день после острого инфаркта и после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики существенно тормозился процесс ремоделирования левого желудочка и формирования коллагена по сравнению с плацебо на 30-й день после ИМ. Ослабление процесса ремоделирования левого желудочка путем назначения блокатора альдостерона является достаточно важным феноменом, поскольку ремоделирование желудочка ассоциируется с активацией нейрогормонов, включая ангиотензин ІІ, альдостерон, эндотелин и норадреналин, а также различных цитокинов и факторов роста, синтезом свободных радикалов кислорода, апоптозом и формированием коллагена, а все перечисленные факторы повышают риск внезапной сердечной смерти.

Альдостерон блокирует захват норадреналина миокардиальными нейронами, таким образом предотвращая его внутрисердечный метаболизм и инактивацию; и наоборот, блокада альдостерона облегчает захват норадреналина миокардом и снижает уровни норадреналина в плазме, укорачивая интервал QT и снижая риск желудочковых аритмий. Было также засвидетельствовано, что блокаторы альдостерона улучшают вариабельность ритма сердца и барорецепторную функцию, снижая активацию симпатической нервной системы. Все данные эффекты, каждый из которых может способствовать снижению смертности, реализуются в раннем периоде после острого ИМ. Поэтому вполне вероятно, что именно суммарный эффект блокады альдостерона, а не какой-либо один индивидуальный механизм, отвечает за положительное влияние эплеренона на общую смертность в пределах 30 дней после рандомизации в исследовании EPHESUS.

В нескольких недавних исследованиях подчеркивался высокий риск смерти в раннем периоде после острого ИМ. Хотя пик частоты общей смертности, сердечной смерти и внезапной сердечной смерти приходится на относительно ранний постинфарктный период, данные неблагоприятные явления могут иметь место в любое время после острого ИМ. Данное утверждение особенно справедливо в отношении пациентов с персистирующей дисфункцией левого желудочка и у которых долгосрочный риск смерти, вызванной прогрессирующей сердечной недостаточностью, может быть настолько же высоким или даже выше, нежели риск внезапной сердечной смерти. Поэтому у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка и признаками сердечной недостаточности целесообразно начинать терапию эплереноном в госпитале сразу же после стабилизации гемодинамики пациента после острого ИМ и продолжать лечение данным препаратом в дополнение к ингибитору АПФ или блокатору рецепторов ангиотензина и бета-блокатору на протяжении длительного времени.

Подготовил Владимир Павлюк