Отсутствие замедления роста у детей с круглогодичным аллергическим ринитом
через год лечения назальным спреем
мометазона фуроата

Сокращенное изложение

Schenkel E. J., Skoner D. P., Bronsky E. А., Miller S. D., Pearlman D. S., Rooklin А., Rosen J. P., Ruff M. E., Vandewalker M. L., Wanderer А., Damaraju C. V., Nolop K. B. Mesarina-Wicki B.
Pediatrics 2000;105;22-31 (http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/105/2/e22)

Аллергический ринит — распространенное заболевание, частота которого у детей достигает 10%, а у взрослых и подростков – 20%. Применение эндоназальных кортикостероидов в качестве препаратов первой линии у детей с хроническими заболеваниями в последние годы возросло, поскольку данные средства хорошо переносятся и эффективны в лечении симптомов аллергического ринита.

Несмотря на возрастающее использование эндоназальных кортикостероидов с целью лечения аллергического ринита, вероятность системных побочных эффектов данных средств все еще настораживает. Риск системных побочных эффектов представляет особую проблему для пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом (КАР), длительно получающих сопутствующее лечение ингаляционными кортикостероидами по поводу астмы. Кортикостероиды с системной активностью могут вызывать широкий ряд побочных эффектов, включая остеопороз, глаукому, катаракту, угнетение функций надпочечников и, что особенно важно в детской популяции, замедление роста. Известно, что системные кортикостероиды подавляют рост посредством различных механизмов, включая угнетение секреции гормона роста, влияние на азотный и минеральный обмен и подавление функции остеобластов.

В нескольких недавних исследованиях изучалось влияние краткосрочного и долгосрочного лечения эндоназальными кортикостероидами на рост детей. Результаты опубликованных исследований достаточно противоречивы. Современное однолетнее исследование 100 пациентов с КАР в возрасте 6–9,5 лет засвидетельствовало, что лечение водным назальным спреем беклометазона дипропионата (БДП) по 168 мкг дважды в день статистически существенно подавляет рост по сравнению с плацебо. В конце первого года рост пациентов, лечившихся БДП, оказался на 0,9 см меньше, нежели у больных группы плацебо. Однако неконтролированное исследование влияния будесонида (БУД) по 200 мкг дважды в день (вводится с помощью дозированного назального ингалятора) на костный возраст на протяжении 1 года у 73 детей от 5 до 15 лет не засвидетельствовало существенных изменений по сравнению с предполагаемыми показателями, однако отсутствие плацебо-контроля ограничивает интерпретацию данных. До настоящего времени нет сообщений о влиянии эндоназального флутиказона пропионата на рост детей.

Результаты краткосрочных исследований, в которых для оценки влияния эндоназальных кортикостероидов на рост детей применялась кнемометрия, также оказались различными. Кнемометрия является чувствительным и воспроизводимым методом оценки скорости роста за короткий срок путем измерения роста ноги с точностью до 0,2 мм. Кнемометрия считается чувствительной мерой системной активности кортикостероидов, однако с ее помощью невозможно предусмотреть долгосрочное влияние на рост. В одном кнемометрическом исследовании оказалось, что применение БУД 200 мкг два раза в день (с помощью дозированного назального ингалятора) на протяжении 6 недель у детей от 6 до 15 лет существенно подавляет рост, а в другом исследовании оказалось, что ни 200 мкг, ни 400 мкг БУД один раз в день (при помощи сухопорошкового назального ингалятора) на протяжении 4 недель не оказывали существенного влияния на кратковременный рост детей в возрасте от 7 до 15 лет. Столь противоречивые результаты свидетельствуют, что отличия различных эндоназальных форм лекарств (например, водные и сухопорошковые формы) и/или схемы дозирования способны оказывать влияние на биодоступность эндоназальных кортикостероидов, а также на системную активность. Однако данные находки наводят на мысль, что некоторые эндоназальные кортикостероиды могут оказывать непрямое влияние на рост и о необходимости использования кортикостероида с улучшенным уровнем системной безопасности для лечения детей.

Мометазона фуроат водный назальный спрей (МФНС; Назонекс, корпорация “Шеринг-Плау”) относится к эндоназальным кортикостероидам с возможностью введения один раз в день. Он показан для профилактики и лечения сезонного аллергического ринита (САР), а также для лечения КАР. Что касается популяции взрослых пациентов, было засвидетельствовано, что данный препарат как минимум в той же степени эффективен, что и БДП, БУД и флутиказона пропионат. Несколько исследований влияния МФНС на функцию надпочечников засвидетельствовали отсутствие системных побочных эффектов у взрослых и детей. Например, не было обнаружено какого-либо влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН-систему) у взрослых мужчин-добровольцев после однократной эндоназальной дозы 4000 мкг (в 20 раз превышающей рекомендуемую дозу для взрослых) и даже после однократной пероральной дозы 8000 мкг.

В нескольких современных исследованиях изучались эффективность, переносимость и системная активность МФНС у больных детей. Современное исследование Мельцера показало, что 100 мкг один раз в день (50 мкг в одном спрее, по 1 спрею в каждую ноздрю) является оптимальной дозой МФНС у детей 6–11 лет с САР, а эффективность такого лечения сравнима с БДП 84 мкг дважды в день. Системная безопасность МФНС в дозах до 200 мкг в день у детей изучали Браннан и соавт., которые засвидетельствовали отсутствие угнетения ГГН-системы. Кроме того, уровни мометазона фуроата в плазме были настолько низкими, что их невозможно было обнаружить более чем в 99% образцах плазмы; поэтому биодоступность МФНС у детей нельзя определить. Наше исследование было проведено с целью оценки влияния МФНС на рост детей с САР через 1 год после начала лечения.

Методы

Исследование представляло собой рандомизированное, плацебо-контролированное, двойное слепое, многоцентровое 12-месячное исследование безопасности в отношении роста детей во время лечения МФНС. В нем участвовало 98 пациентов, страдающих КАР, обоих полов и различных рас в возрасте от 3 до 9 лет. Однолетний период был избран во избежание возможных сезонных вариаций в скорости роста.

Критериями исключения были астма, требующая постоянного лечения ингаляционными или системными кортикостероидами, или применение ингаляционных кортикостероидов на протяжении более 2 месяцев в пределах 12 месяцев до включения. Пациенты с легкой/умеренной астмой не включались в исследование, если заболевание хорошо контролировалась без применения кортикостероидов. Также не включались в исследование пациенты с нарушениями роста в анамнезе, больные с выраженным пониженным питанием, аллергией ко многим медикаментам, к кортикостероидам, в случае задней субкапсулярной катаракты и структурной патологии носа (включая большие носовые полипы или выраженное искривление носовой перегородки), при наличии инфекций верхних дыхательных путей или околоносовых пазух, требующих антибиотикотерапии на протяжении 2 недель до скрининга, либо вирусной инфекции верхних дыхательных путей, перенесенной на протяжении 7 дней до скрининга.

Для препаратов, способных повлиять на рост ребенка или на симптомы ринита, был внедрен безмедикаментозный период, продолжительность которого зависела от действия препаратов или известного времени влияния на рост. Полный анамнез собирался во время скрининга. Во время скрининга, а также на 26-й и 52-й неделях пациенты подлежали также тщательному обследованию, включая определение половой зрелости, общих признаков, регистрацию 12-канальной ЭКГ и клинические лабораторные анализы. Стимуляция козинотропином выполнялась в 4-х из 10 центров во время скрининга, на 26-й и 52-й неделе.

Лечение

В начале исследования пациенты, соответствующие критериям включения, обучались правильному использованию препарата. Их рандомизировали на лечение либо МФНС 100 мкг один раз в день (эндоназально по 1 спрею [50 мкг] в каждую ноздрю утром после пробуждения), либо плацебо на протяжении 52 недель.

Оценка первичной безопасности

Показателями первичной безопасности были изменения роста по результатам стадиометрии в начале исследования, а также на 4, 8, 12, 26, 39 и 52 неделях. Измерение роста выполнялось обученным персоналом в одно и то же время дня одинаковым методом. Исследователи также регистрировали побочные эффекты, определяя их тяжесть (легкие, умеренные, тяжелые и угрожающие жизни), а также вероятную связь с исследуемым препаратом.

Вторичная оценка

Стимуляция козинотропином

Для углубленного изучения вероятных системных эффектов длительного лечения МФНС проводились пробы с козинотропином (синтетический адренокортикотропный гормон, Cortrosyn, корпорация Organon) в 4-х из 10-ти центров исследования во время скрининга, на 26 и 52 неделях. Во время каждого из упомянутых визитов определялась концентрация кортизола в плазме перед стимуляцией в 8:00 (престимуляционная концентрация). Пациенты с концентрацией кортизола до 5 мкг/100 мл на момент скрининга исключались из исследования. Затем выполнялось внутривенное введение 0,25 мг козинотропина и через 30 мин. измерялась постстимуляционная концентрация кортизола. Пациенты, у которых постстимуляционная концентрация кортизола не достигала хотя бы 18 мкг/100 мл на момент скрининга, также исключались из исследования.

Результаты

Демографические показатели

Всего было рандомизировано 98 пациентов от 3 до 9 лет с анамнезом КАР; 49 пациентов получали МФНС 100 мкг один раз в день, а 49 пациентов получали плацебо. У подавляющего большинства пациентов (93%) комплайенс достигал как минимум 80%, что определялось по данным дневников пациента. Данный показатель был подобным в обеих группах лечения. Комлайенс остальных пациентов достиг как минимум 60%.

По показателям возраста, пола, расы или массы тела существенных отличий между двумя группами в начале лечения не наблюдалось. Частота астмы и/или САР была подобной в обеих группах. Средний исходный рост пациентов группы МФНС составлял 120,2 см, а группы плацебо — 120,9 см. Данная разность не была статистически существенной (р = 0,61). Кроме того, в обе группы лечения попало подобное число пациентов в возрастных категориях 3–5 лет и 6–9 лет (табл. 1). Около 90% пациентов были белокожими.

Таблица 1. Демографические характеристики в начале лечения

*1 фунт = 0,45 кг.

На момент заключительного визита 82 пациента продолжали участие в исследовании (42 в группе МФНС и 40 в группе плацебо). Среди пациентов, лечившихся МФНС, 1 больной прекратил лечение в результате побочных эффектов, 2 — в связи с неэффективностью терапии, а 4 — по другим причинам. Среди пациентов группы плацебо 1 прекратил лечение в результате побочных эффектов, 1 — в связи с неэффективностью лечения, а 7 — по другим причинам. Кроме того, среди 82 пациентов 1 пациент группы МФНС выбыл из исследования в результате побочного эффекта в конце исследования, а 1 пациент группы плацебо — по причине отсутствия комплайенса. Поскольку для двух упомянутых пациентов данные были доступны, они вошли в статистический анализ. При повторном анализе, без учета информации об этих двух пациентах, показатели роста и скорости роста оставались неизменными.

Анализ первичной безопасности

Показатели среднего роста были подобными в обеих группах лечения во всех временных точках (р≥0,2). Что касается переменного показателя первичной безопасности (отклонение от исходного показателя роста в положении стоя), обе группы лечения были подобными во всех временных точках, за исключением 8-й и 52-й недели. В двух упомянутых временных точках среднее увеличение роста (по сравнению с исходным) оказалось значительнее в группе МФНС. На 52-й неделе среднее увеличение роста составило 6,95 см у пациентов группы МФНС по сравнению с 6,35 см у пациентов группы плацебо (р=0,02; см. рис. 1).

Рис. 1. Среднее отклонение от исходного показателя роста стоя по данным стадиометрии на протяжении 1 года лечения МФНС 100 мкг один раз в день или плацебо.

Чтобы убедиться в том, что небольшая разность в показателях роста по сравнению с исходным уровнем не влияла на результат, был проведен 2-сторонний анализ ковариаций. Данный анализ также засвидетельствовал, что корригированное среднее увеличение роста по сравнению с исходным у пациентов группы МФНС было статистически большим (6,85 см), нежели у пациентов группы плацебо (6,33 см; р=0,04) на 52-й неделе. Однако анализ скорости роста (рассчитанный с использованием всех визитов в качестве временных точек для образования кривой) не обнаружил существенной разности между двумя группами лечения. Это не зависело от того, включались ли в анализ все пролеченные пациенты (средний рост 0,018 см/день для обеих групп, р=0,90) либо подгруппы пациентов, завершивших исследование (средний рост 0,018 см/день у пациентов группы плацебо и 0,019 см/день у пациентов группы МФНС; р=0,22). Дополнительный анализ засвидетельствовал, что МФНС не подавляет рост в подгруппах пациентов в зависимости от пола и возраста (см. табл. 2). Существенной разности в росте в пределах одной группы лечения и между группами лечения, а также между возрастными категориями и между мальчиками и девочками не наблюдалось.

Таблица 2. Среднее увеличение роста на протяжении одного года
у пациентов в зависимости от пола и возрастной категории

Вторичный анализ

Функция ГГН-системы

Тридцать восемь пациентов были включены в козинотропиновую часть исследования в 4 центрах лечения (17 из группы МФНС и 21 из группы плацебо). Из них 14 пациентов группы МФНС и 17 больных группы плацебо завершили исследование (то есть все еще принимали участие в нем на 52-й неделе).

У всех пациентов реакция на стимуляцию козинотропином была нормальной в любой временной точке. Кроме того, отсутствовали доказательства угнетения ГГН-системы в группе МФНС в любой временной точке. На 26-й неделе реакция на стимуляцию козинотропином (то есть разность показателей престимуляционной и постстимуляционной концентрации кортизола плазмы) была выше в группе МФНС, нежели в группе плацебо (р=0,02); однако базальные концентрации кортизола плазмы оказались подобными в обеих группах лечения (р=0,38). На 52-й неделе и базальные концентрации кортизола плазмы, и реакция на стимуляцию козинотропином были сходными между двумя группами лечения (р=0,75 и р=0,51 соответственно). Разность между группами МФНС и плацебо относительно реакции на стимуляцию козинотропином в начале лечения и на 52-й неделе также не была существенной (р=0,48; см. рис.2 и табл.3).

Рис. 2. Реакция кортизола плазмы на стимуляцию козинотропином на протяжении 1 года лечения МФНС 100 мг или плацебо.

Таблица 3. Концентрации кортизола плазмы до и после стимуляции козинотропином

*Существенно выше по сравнению с плацебо (р<0,05).

Побочные эффекты

Общая частота побочных эффектов, связанных с лечением, была подобной в обеих группах: связанные с лечением побочные эффекты наблюдались у 8 (16%) пациентов группы МФНС и у 11 (22%) пациентов группы плацебо (см. табл.4). Наиболее частым связанным с лечением побочным эффектом являлось носовое кровотечение, зарегистрированное у 6 (12%) пациентов группы МФНС и 4 (8%) пациентов группы плацебо. У одного из 6 пациентов группы МФНС было выраженное рецидивирующее носовое кровотечение на 20-й день исследования; во всех остальных случаях кровотечения были легкими или умеренно выраженными. Один шестилетний пациент группы МФНС и один трехлетний пациент группы плацебо прекратили лечение по причине носового кровотечения, которое расценивалось как связанное с лечением. Больше ни один пациент не прекратил исследование по причине связанных с лечением побочных эффектов.

Таблица 4. Число пациентов, сообщивших о побочных эффектах, связанных с лечением

Обсуждение

В отличие от некоторых предыдущих исследований, свидетельствовавших о кратковременном или длительном угнетении роста у детей после применения других эндоназальных кортикостероидов, результаты данного исследования свидетельствуют, что МФНС 100 мкг один раз в день не замедляет рост детей.

Данное исследование засвидетельствовало, что средний рост детей, лечившихся МФНС, был подобен таковому у детей, лечившихся плацебо, во все временные точки. Хотя изменение роста по сравнению с исходным оказалось статистически существенно выше у пациентов группы МФНС на 8-й и 52-й неделе, скорость роста на протяжении года была подобной в обеих группах лечения, что доказано с помощью дополнительного анализа. Незначительные отличия в изменении роста на 8-й и 52-й неделе могут быть связаны с сезонными колебаниями скорости роста в двух группах лечения или индивидуальными вариациями скорости роста.

Современное кнемометрическое исследование предоставляет дополнительные доказательства отсутствия угнетения роста у детей при лечении МФНС. В данном исследовании продольный рост ноги оценивался с помощью кнемометрии у детей с аллергическим ринитом в возрасте 6–12 лет. В результате не наблюдалось какого-либо замедления скорости роста ноги у детей, лечившихся МФНС на протяжении 2 недель, независимо от дозы (100 мкг один раз в день или доза 200 мкг один раз в день).

Оценка функции ГГН-системы путем стимуляции козинотропином в данном исследовании также не засвидетельствовала системной активности МФНС, что согласуется с отсутствием замедления роста. Влияние козинотропина на секрецию кортизола является методом оценки функции ГГН-системы, благодаря которому успешно выявляются системные эффекты кортикостероидов и который широко применяется в клинических исследованиях. Данное исследование не засвидетельствовало доказательств угнетения ГГН-системы по данным базальной концентрации кортизола плазмы или пробы со стимуляцией козинотропином у детей 3 лет и старше, лечившихся МФНС на протяжении 1 года. Полученные результаты не вызывают удивления, поскольку FDA утверждает, что рост ребенка может быть более чувствительным показателем системной активности кортикостероидов, чем функция ГГН-системы.

Результаты стимуляции козинотропином в данном исследовании последовательно совпадают с предыдущими сообщениями, также продемонстрировавшими отсутствие влияния МФНС на ГГН-систему больных детей. Исследования МФНС у детей засвидетельствовали отсутствие системной активности после лечения в дозе 50, 100 или 200 мкг/день на протяжении 7 дней у 6–12-летних детей, что доказано по показателям концентрации свободного кортизола в моче, концентрации кортизола плазмы и реакции кортизола плазмы на стимуляцию козинотропином. Концентрация мометазона фуроата определялась у 6–12-летних пациентов, и в 99% случаев ее невозможно было оценить (<50 пг/мл) в 281 образце плазмы, полученной от пациентов, лечившихся МФНС. Следовательно, биодоступность МФНС у детей в возрасте 6–12 лет является настолько низкой, что измерить ее невозможно.

Данные находки соответствуют двум исследованиям Браннана и соавт., которые засвидетельствовали отсутствие доказательств угнетения ГГН-системы у здоровых взрослых добровольцев после однократной эндоназальной дозы МФНС 4000 мкг (в 20 раз больше, чем стандартная рекомендуемая доза для взрослых) или у пациентов с КАР, лечившихся МФНС 200 или 400 мкг один раз в день на протяжении 36 дней. Однако засвидетельствовано, что эндоназальные кортикостероиды БУД и БДП обладают существенной системной активностью. Например, доказано, что лечение БДП 400 мкг дважды в день либо БУД 200 мкг дважды в день на протяжении 4 дней приводит к существенному снижению концентрации кортизола мочи.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что 1 год лечения МФНС в дозе 100 мкг один раз в день не угнетает ГГН-систему у детей в возрасте 3–9 лет, что свидетельствует о высокой системной безопасности МФНС. Также засвидетельствовано, что МФНС хорошо переносится при лечении КАР у таких детей; общая частота побочных эффектов в группах лечения была подобной. Данные находки соответствуют результатам других исследований, подтвердивших, что МФНС 100 мкг хорошо переносится при лечении САР у детей.

Системные эффекты МФНС отсутствуют, что продемонстрировано измерением роста и оценкой функции ГГН-системы. Данный факт особенно важен и полезен при лечении КАР у детей. Кроме того, применение МФНС чаще сопряжено с достаточным уровнем системной безопасности, нежели лечение другими эндоназальными кортикостероидами, такими как БУД и БДП, продемонстрировавшими заметную системную активность, включая угнетение роста.

Такие результаты особенно важны при подборе лечения детям с КАР, страдающими также и другими сопутствующими заболеваниями, такими как астма или атопическая экзема. Данные пациенты также имеют риск системной экспозиции на кортикостероиды (лечение ингаляционными или дерматологическими препаратами), что сопряжено с повышенным риском системных побочных эффектов, включая замедление роста. Следовательно, врачи должны учитывать профиль системной безопасности каждого препарата и подбирать медикамент с максимальной местной эффективностью и минимальной системной активностью, особенно при лечении кортикостероидами детей, страдающих несколькими атопическими заболеваниями одновременно.

Сокращенное изложение Федора Юрочко