АСПИРИН В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА
И ИНСУЛЬТА: ПОДБОР ОПТИМАЛЬНОЙ ДОЗЫ

Сокращенное изложение

James E. Dalen, MD
American Journal of Medicine 2006;119:198-202

В 1950 году врач Лоуренс Крейвен (Глендейл, Калифорния) впервые обнаружил, что аспирин способен предотвращать инфаркт миокарда (ИМ); в 1956 году он же доказал аналогичное относительно инсульта. Сегодня, более 50 лет спустя, и после сотен клинических исследований точно установлено, что доктор Крейвен был прав; данный препарат действительно предотвращает ИМ и инсульт, вместе с тем его точная доза остается неизвестной. Дозы, назначавшиеся в клинических исследованиях, колебались от 50 до 1200 мг/сут. Крейвен рекомендовал 325 мг/сут., хотя, по его мнению, может быть достаточно и 325 мг 5 раз в неделю.

Доза аспирина должна быть достаточной для профилактики как ИМ, так и инсульта, поскольку оба заболевания имеют тождественные факторы риска и часто сосуществуют. В идеале она должна быть эффективной как для первичной, так и для вторичной профилактики как у женщин, так и у мужчин.

Поиск минимальной эффективной дозы

Поскольку аспирин имеет много побочных эффектов, преимущественно геморрагических, в частности желудочно-кишечных (ЖК) кровотечений, было проведено много клинических исследований для определения минимальной эффективной дозы данного препарата с целью профилактики ИМ и инсульта.

Исследовательская группа Antithrombotic Trialists провела обзор 287 исследований, в которых участвовало 135 000 пациентов и проводилось сравнение антитромбоцитарной терапии с контролем. Они пришли к выводу, что доза аспирина в диапазоне 75–325 мг является достаточно эффективной и, следовательно, дозы, превышающие 325 мг/сут., не рекомендуются. Также они заметили, что диапазон доз препарата 75–150 мг/сут. по эффективности близок к 325 мг, вместе с тем эффективность доз ниже 75 мг была не столь очевидной.

Сейчас широко признано, что оптимальными дозами являются дозы до 325 мг, вместе с тем неизвестно, какие именно: 80, 160 или 325 мг/сут. Благодаря низкой стоимости препарата при отсутствии побочных эффектов адекватная эффективная доза составила бы 325 мг/сут. Однако с целью минимизации токсических влияний на ЖКТ и риска кровотечений адекватной дозой аспирина будет минимальная эффективная (для предотвращения ИМ и инсульта) доза.

Исследование первичной профилактики

В пяти больших рандомизированных клинических исследованиях аспирин сравнивался с плацебо или контролем в первичной профилактике ИМ и инсульта (таблица 1).

Таблица 1. Исследование первичной профилактики: предотвращение ИМ и инсульта

В них использовались дозы аспирина от 50 мг/сут. (100 мг каждый второй день) до 500 мг/сут. Продолжительность лечения составляла от 3,6 до 10 лет. Все пациенты, включенные в упомянутые исследования, были старше 40 лет, хотя средний возраст по группам несколько колебался. В два исследования включались только мужчины, в одно — только женщины, в двух остальных популяция была смешанной; в некоторых из них отбирались лица с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или с гипертензией.

Принимая во внимание гетерогенность вышеупомянутых исследований, риск ИМ и инсульта среди их участников существенно отличался, поэтому не удивительно, что результаты были полностью различны.

В исследовании Peto et al. было рандомизировано 5139 здоровых британских врачей-мужчин (средний возраст 60 лет) на прием 500 мг аспирина в день или плацебо. После 6-летнего периода наблюдения не отмечалось достоверной разности в частоте ИМ и инсульта между определенными группами. Следует заметить, что многие медработники прекратили прием препарата во время исследования по причине ЖК симптомов. Вместе с тем на 3 году наблюдения 70% включенных лиц из группы аспирина продолжали его принимать.

В исследовании PHS (Исследование здоровья врачей) рандомизации подверглись 22 071 американские врачи-мужчины старше 40 лет на прием плацебо или 325 мг аспирина через день. После среднего периода наблюдения продолжительностью 60,2 месяца было обнаружено 44% снижение частоты ИМ среди лиц старше 50 лет. Зарегистрировано также недостоверное повышение частоты инсультов.

В исследовании РРР (Проект первичной профилактики) изучался эффект 100 мг аспирина у 4495 лиц (из них 2583 женщины) старше 50 лет с наличием одного и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. После среднего периода наблюдения 3,6 года имело место достоверное снижение показателей смертности по сердечно-сосудистым причинам и общей частоты сердечно-сосудистых катастроф среди субъектов женского и мужского пола. Вместе с тем возрастание частоты ИМ и снижение — инсульта, были статистически недостоверны.

В исследовании НОТ (Исследование оптимальной терапии гипертензии) 18 790 больных (из них 8831 женщин) старше 50 лет с гипертензией были рандомизированы на прием 75 мг аспирина или плацебо. После среднего периода наблюдения продолжительностью 3,8 года обнаружилось недостоверное снижение частоты инсультов среди принимающих аспирин. Частота ИМ достоверно снижалась на 42% у мужчин, тогда как у женщин прослеживалось недостоверное снижение данного показателя на 19%.

В исследовании WHS (Исследование здоровья женщин) 39 876 здоровых женщин старше 45 лет были рандомизированы на прием очень низких доз аспирина (100 мг каждый второй день) или плацебо. После 10 лет наблюдения имело место достоверное 17% снижение частоты инсультов среди принимающих препарат, вместе с тем изменения в частоте инсульта у женщин старше 65 лет не были статистически значимы. Частота ИМ не уменьшалась в общей популяции отобранных больных, при этом прослеживалось достоверное 34% снижение частоты данного состояния у женщин старше 65 лет.

Минимальная доза для первичной профилактики ИМ

Как показано в таблице 1, минимальная доза для профилактики ИМ у женщин (50 мг/сут. или 100 мг через день) применялась в исследовании WHS, но данный эффект ограничивался женщинами старше 65 лет. В общей группе женщин старше 45 лет отмечалось недостоверное 2% возрастание частоты ИМ. Полученные данные не совпадали с результатами других исследований. В исследовании НОТ суточная доза в 75 мг у женщин старше 50 лет с гипертензией обеспечивала недостоверное снижение частоты ИМ на 19%. В Проекте первичной профилактики прием препарата в дозе 100 мг/день обеспечивал недостоверное снижение частоты ИМ на 31% у мужчин и женщин старше 50 лет как минимум с одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Общие результаты вышеупомянутых исследований свидетельствуют, что минимальной эффективной дозой аспирина для профилактики ИМ у женщин старше 50 лет является доза 100 мг/сут.

У мужчин минимальная эффективная доза для профилактики ИМ оценивалась в исследовании НОТ. По результатам последнего у лиц мужского пола старше 50 лет с гипертензией наблюдалось достоверное 42% снижение частоты ИМ на фоне приема препарата в дозе 75 мг в сутки. Однако в другом исследовании (РРР) прием 100 мг аспирина сопровождался статистически недостоверным снижением частоты ИМ на 31%. В исследовании здоровья американских врачей 325 мг аспирина через день привели к достоверному 44% снижению частоты ИМ среди мужчин старше 50 лет. Принимая во внимание представленные данные, минимальной эффективной дозой для первичной профилактики ИМ у мужчин старше 50 лет является доза 160 мг/сут.

Минимальная доза для первичной профилактики инсульта

Как показано в таблице 1, минимальная эффективная доза аспирина для первичной профилактики инсульта (50 мг/сут.) применялась в исследовании WHS. Она обеспечила достоверное снижение риска данного осложнения на 17%, вместе с тем у женщин старше 65 лет данный показатель достиг 22%, что не являлось статистически значимым. Как и в случае с ИМ, полученные результаты не совпадают с выводами других исследований первичной профилактики. В исследовании НОТ 75 мг препарата в день как у мужчин, так и у женщин привели к статистически незначимому снижению риска инсульта на 1%. В исследовании РРР 100 мг/день привели к недостоверному 33% снижению риска инсульта. Это указывает на то, что адекватная доза аспирина для первичной профилактики инсульта у женщин старше 50 лет превышает 100 мг/сут.

У мужчин дозы препарата 75 мг/сут., 100 мг/сут., 160 мг/сут. (325 мг через день) и 500 мг/сут. либо повышали, либо недостоверно снижали частоту инсульта. Соответствующую дозу препарата для первичной профилактики инсульта у мужчин еще предстоит определить.

В трех рандомизированных исследованиях сравнивался аспирин в дозах 50 мг/сут., 75 мг/сут. и 325 мг/сут. с плацебо в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). В каждом из них частота данного осложнения снижалась, но статистическая достоверность имела место лишь в одном — SPAF I (Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий). Доза 325 мг/сут. обеспечивала достоверное 42% снижение уровня инсульта по сравнению с плацебо. Стоит отметить, что сравнение 150–160 мг/аспирина с плацебо на фоне ФП не проводилось.

Полученные данные указывают, что минимальная эффективная доза препарата для профилактики инсульта у больных с ФП составляет 325 мг/сут.

Вторичная профилактика ИМ

В исследование SAPAT (Шведское исследование аспирина при стенокардии) было рандомизировано 2035 больных (из них 977 женщин) со стабильной стенокардией на прием 75 мг аспирина в сутки в противовес плацебо. Ни у одного из больных не было ИМ в анамнезе, все пациенты принимали соталол. После среднего наблюдения продолжительностью 50 месяцев частота ИМ и внезапной смерти была на 34% достоверно ниже в группе аспирина по сравнению с принимающими соталол плюс плацебо. Кроме того, наблюдалось статистически незначимое 25% снижение частоты инсульта у принимающих исследуемый препарат.

В исследовании ветеранов (VA) у 1266 мужчин с нестабильной стенокардией при приеме 325 мг аспирина раз в день достоверно снижался риск ИМ или внезапной смерти на 51%. В исследовании RISC (Взаимосвязь между чувствительностью к инсулину и риском сердечно-сосудистых заболеваний) у 796 мужчин с нестабильной стенокардией имело место достоверное 31% снижение частоты ИМ или внезапной смерти после приема суточной дозы аспирина 75 мг на протяжении 30 дней.

В исследовании ISIS-2 (Второе международное исследование выживаемости после инфаркта миокарда) 17187 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) были рандомизированы на прием препарата в дозе 165 мг/сут. на протяжении 1 месяца в противовес плацебо. Частота рецидива ИМ достоверно уменьшилась на 45%, а смертность по сосудистым причинам — достоверно на 23%.

Данные исследования указывают, что минимальная эффективная доза аспирина для профилактики ИМ или внезапной смерти у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) или нестабильной стенокардией составляет 75 мг/сут. У больных с острым ИМ минимальная эффективная доза для профилактики рецидива ИМ или смерти составляет 160 мг/сут.

Вторичная профилактика инсульта

В исследование ESPS (Европейское исследование профилактики инсульта) было рандомизировано 6602 больных с анамнезом инсульта или ТИА на следующие лечебные режимы: аспирин 50 мг/сут, дипиридамол 400 мг/сут, дипиридамол плюс аспирин или плацебо. После 2 лет терапии частота инсульта у принимающих аспирин достоверно снизилась на 18%.

В исследовании CAST (Китайское исследование острого инсульта) 21 106 пациентов с острым ишемическим инсультом были рандомизированы на прием аспирина в дозе 160 мг/сут. или плацебо. После 4 недель лечения частота рецидива инсульта или смерти в группе аспирина была достоверно ниже (на 10%) в противовес плацебо.

Оба исследования свидетельствуют, что аспирин в дозе 50 мг/сут. может существенно уменьшать риск повторного инсульта у перенесших его (или ТИА) ранее. У больных с острым ишемическим инсультом 160 мг/сут. аспирина обеспечивают достоверное снижение частоты рецидива инсульта или смерти.

Таблица 2 резюмирует информацию о минимальных эффективных дозах препарата, достоверно уменьшающих риск ИМ и инсульта в различных популяциях пациентов.

Таблица 2. Минимальная эффективная доза аспирина (мг/сут.)

Данная доза колеблется от 50 до 160 мг/сут. (за исключением случаев первичной профилактики инсульта у мужчин и его профилактики при ФП). Представленные результаты совпадают с сообщениями группы Antithrombotic Trialists, что аспирин в дозе 75–150 мг так же эффективен, как и в более высоких дозах.

Геморрагические осложнения аспирина

Частота пептической язвы повышается при применении аспирина. В исследовании WHS ее частота среди принимающих препарат составляла 2,7% по сравнению с 2,1% в контрольной группе. В исследовании PHS ее частота у принимающих аспирин (1,4%) не была достоверно выше, чем при приеме плацебо (1,2%). В Исследовании британских врачей частота такого осложнения составляла 2,5% в противовес 1,6% в контрольной группе. Постоянная связь между дозой аспирина и частотой пептической язвы в вышеупомянутых исследованиях не прослеживалась. Доза препарата в PHS была в 3 раза выше по сравнению с таковой в WHS, при этом частота гастроэнтерологических симптомов в первом случае была ниже и достоверно не превышала их частоту в плацебо-группе.

Риск массивного (преимущественно ЖК) кровотечения однозначно повышается при лечении аспирином, что отражено в таблице 3.

Таблица 3. Массивные кровотечения при лечении аспирином

Однако повышенный риск массивных кровотечений на фоне приема аспирина в данных исследованиях не был столь высок — 0,19–1,6 случаев на 1000 пациенто-лет. Это в основном совпадает с выводами группы Antithrombotic Trialists — 2 случая на 1000 пациенто-лет. В вышеупомянутых исследованиях высокий риск геморрагических осложнений не был связан с дозой препарата. Он (риск) был выше при приеме препарата в дозе 75 мг/сут. (НОТ), чем 500 мг/сут. (Британское исследование).

В таблице 4 показано количество больных с летальными кровотечениями при лечении аспирином по сравнению с плацебо по результатам 5 рандомизированных контролированных исследований из обобщенного расчета на 368 750 пациенто-лет терапии.

Таблица 4. Летальные кровотечения при приеме аспирина

Фактически больше летальных кровотечений было зарегистрировано в плацебо-группах, нежели среди принимавших аспирин в диапазоне доз от 100 мг через день до 500 мг/сут. Отсутствие возрастания частоты летальных кровотечений по данным 5 исследований однозначно противоречит прогнозам о высокой смертности от серьезных ЖК осложнений, составленным на основе эпидемиологического моделирования.

Связаны ли геморрагические осложнения с дозой аспирина?

Как указано в таблицах 3 и 4, по-видимому, не существует связи между дозой аспирина и частотой массивных или летальных кровотечений по результатам вышеупомянутых 5 исследований первичной профилактики.

Группа Antithrombotic Trialists провела мета-анализ 287 исследований антитромбоцитарной терапии по сравнению с контролем у 135 000 пациентов. Риск массивного внечерепного кровотечения при приеме аспирина в диапазоне от < 75 мг/сут. до 325 мг/сут. приведен в таблице 5.

Таблица 5. Относительный риск массивного кровотечения при лечении аспирином

Не существовало достоверной разности в относительном риске значительного внечерепного кровотечения у принимающих препарат в дозе до 75 мг/сут. в противовес принимающим 160–325 мг/сут.

Serebruany et al. провели аналогичный мета-анализ геморрагических осложнений по результатам 50 рандомизированных контролированных исследований антитромбоцитарных средств с участием 338 191 пациента. В данном исследовании массивным кровотечением считалось внутричерепное кровоизлияние, значительная кровопотеря со снижением гемоглобина свыше 5 г/дл или уменьшением гематокрита более чем на 15%.

Их результаты, представленные в таблице 6, совпадают с результатами группы Antithrombotic Trialists.

Таблица 6. Частота массивных кровотечений при лечении аспирином

Не отмечалось достоверной разности в частоте значительных кровотечений между принимающими аспирин в дозе 100 мг/сут. в противовес принимающим 100–325 мг/сут. Необходимо отметить, что частота незначительных кровотечений четко связана с дозой препарата — 1,8% при суточной дозе 100 мг, и 6,5% — при суточной дозе 100–325 мг.

Выводы

В США для профилактики ИМ и инсульта чаще всего рекомендуются дозы аспирина в 80, 160 и 325 мг/сут., в Европе и других странах — 75, 150 и 300 мг/сут. Рандомизированные клинические исследования показали, что минимальная доза препарата (75 или 80 мг/сут.) является неадекватной как для первичной профилактики инсульта и ИМ у мужчин и женщин, так и у больных с острым инсультом или ИМ (таблица 2). Последние сообщения утверждают, что суточная доза до 100 мг может ассоциироваться с повышенной частотой резистентности к аспирину у пациентов с ИБС.

Вышеупомянутые исследования указывают, что суточной дозы препарата в 160 мг (или 325 мг каждый второй день) достаточно для предотвращения ИМ и инсульта у мужчин и женщин, однако с тремя исключениями. Адекватные дозы для первичной профилактики ИМ у женщин, а также инсульта у женщин и мужчин неизвестны, но в обоих случаях они должны превышать 100 мг/сут. Для профилактики инсульта у больных с ФП, которым не показано длительное лечение варфарином, необходима доза в 325 мг/сут.

Первичный риск при приеме аспирина в дозе 160 мг/сут. такой же, как и на фоне лечения 80 мг/сут.; риск массивного кровотечения составляет 1–2 случая на 1000 пациенто-лет лечения.

Нет доказательств, что риск массивного или летального кровотечения при приеме аспирина в дозе 160 мг/сут. выше, чем <80 мг/сут. Принципиальным недостатком первой сравнительно со второй является повышение частоты незначительных кровотечений.

Представленные выше данные рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что оптимальной дозой аспирина для предотвращения ИМ и инсульта, то есть дозой с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью, является 160 мг/сут. Следует отметить, что она несколько отличается от предложенной Крейвеном более 50 лет назад — 325 мг пять раз в неделю.

Подготовил Юрий Матвиенко