КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ СИНДРОМА ТУРЕТТА

P. Sandor
Journal of Psychosomatic Research 2003; 55:41-48

Введение

Синдром Туретта (СТ) является неврологическим расстройством с началом в детском возрасте, проявляющимся множественными двигательными и голосовыми тиками, поражая 1–3% всего населения. Сами тики варьируют во времени по частоте и анатомической локализации, также существуют значительные межличностные отличия в степени тяжести данного заболевания. В целом оно наиболее выражено у больных в возрасте 10–13 лет, причем большинство пациентов отмечает существенное уменьшение симптоматики в конце подросткового периода.

Вероятно, только небольшое количество страдающих СТ попадает к врачам. Это в определенной степени объясняется тем, что большинство случаев легкие, а также трудностями в получении экспертной оценки невролога-специалиста по двигательным расстройствам. При постановке верного диагноза встает вопрос выбора адекватного лечения. В целом это является результатом анализа расходов и положительных последствий, при котором взвешивается влияние нелеченных тиков на психосоциальное и образовательное развитие по сравнению с возможными преимуществами и побочными эффектами различных препаратов. Поскольку у каждого конкретного больного невозможно предвидеть диапазон влияния определенного лекарственного средства, необходимо его пробное применение перед принятием решения о начале долгосрочной фармакотерапии. После начала подобного лечения важно регистрировать и контролировать через регулярные промежутки времени тяжесть целевых симптомов, а также развитие неблагоприятных эффектов. Флуктуирующее течение, влияние психосоциальных факторов и подавляемость симптомов осложняют оценку терапевтической реакции при СТ.

Все доступные пути медикаментозного лечения в настоящее время являются сугубо симптоматическими и требуют длительного применения. Большое количество препаратов, использовавшихся для лечения тиков, подтверждается тем фактом, что ни один из них не является идеальным, то есть не обеспечивает симптоматического облегчения без побочных эффектов. На протяжении последних 40 лет медикаментозное лечение СТ изучалось достаточно глубоко, при этом выяснялись положительные аспекты и безопасность антагонистов дофаминовых рецепторов и клонидина. Сегодня при упомянутом состоянии назначаются различные средства, часто с минимальными доказательствами эффективности или отсутствием таковых.

В данной статье мы рассмотрим различные направления фармакотерапии СТ с особым акцентом на те, эмпирическая поддержка которых лучше.

Антагонисты дофаминовых рецепторов

Об успешном лечении СТ галоперидолом сообщалось еще 40 лет назад, и именно он открыл эру медикаментозной терапии данного заболевания. Есть много открытых исследований и серийных клинических сообщений об эффективности различных антагонистов дофаминовых рецепторов в уменьшении частоты и тяжести тиков. Данные наблюдения позволяют допустить, что блокада дофаминовых рецепторов 2 типа является ключевой в лечебном процессе, а следовательно, выбор конкретного антипсихотика в значительной мере зависит от его профиля побочных эффектов. Относительно низкие дозы представителей данного класса лекарств достаточны для контроля тиков у большинства пациентов с СТ, а это согласуется с результатами последних исследований, свидетельствующими, что эквивалент галоперидола в дозе 2 мг/сут. угнетает около 80% дофаминовых рецепторов 2 типа. В клинической практике состоялся постепенный переход от традиционных (типичных) антагонистов дофаминовых рецепторов (например, галоперидола и пимозида) к атипичным представителям (например, рисперидону, сульпириду, оланзапину и кветиапину). Стандартные диапазоны доз упомянутых средств приведены в таблице 1.

Таблица 1. Нейролептики, применяющиеся для лечения СТ

Генерическое название Диапазон доз (мг/сут.) Побочные эффекты

Флуфеназин

4,0–24,0

Седация, раздражительность, дисфория, дистония, акатизия

Галоперидол

0,25–6,0

Седация, дистония, акатизия, прибавка массы тела, дисфория, галакторея, тревожность, поздняя дискинезия

Оланзапин

2,5–20,0

Прибавка массы тела, седация, гиперлипидемия, нарушения метаболизма глюкозы

Пимозид

1,0–8,0

Акатизия, дистония, прибавка массы тела, изменения на ЭКГ, депрессия, тревожность, поздняя дискинезия

Кветиапин

100,0–600,0

Седация, прибавка или снижение массы тела, головокружение, дисфория

Рисперидон

0,25–6,0

Седация, головокружение, акатизия, дистония, головные боли, подавление настроения, симптомы навязчивости

Сульпирид

200,0–1000,0

Седация, акатизия, депрессия, прибавка массы тела, галакторея

Зипрасидон

5,0–40,0

Седация, изменения на ЭКГ

Они обеспечивают достоверно положительный эффект в контроле над тиками приблизительно в 70% случаев.

До 2000 года было проведено всего лишь пять хорошо разработанных, плацебо-контролированных исследований антагонистов дофаминовых рецепторов при тиках. С тех пор были опубликованы результаты еще четырех исследований по сравнению оланзапина с пимозидом, рисперидона с клонидином, рисперидона с пимозидом и рисперидона с плацебо.

Пимозид был предложен в качестве альтернативы галоперидолу при СТ в связи с более низкой частотой нежелательных экстрапирамидных симптомов и сопоставимой эффективностью. Недавно Sallee et al. предположили, что пимозид эффективнее галоперидола, вместе с тем в данном исследовании эффективность галоперидола не превзошла плацебо, что противоречит выводам более ранних исследований. Эффективность первого препарата была засвидетельствована в долгосрочном наблюдении продолжительностью 15 лет.

Эффективность обоих средств ограничивается экстрапирамидной симптоматикой, возникающей на фоне их приема. Действительно, при использовании того и другого препарата тики иногда осложняются акатизией. Также в литературе выражалась обеспокоенность относительно риска поздней дискинезии, и у больных с СТ она была описана. В целом риск последней относительно низкий у детей и подростков (1–4,8%). Тревожность, четко связанная с терапией галоперидолом и пимозидом, встречается чаще поздней дискинезии.

Применение так называемых “атипичных” антагонистов дофаминовых рецепторов сопряжено с более низкой частотой побочных эффектов и сравнимо со старыми препаратами по антипсихотической эффективности. Поэтому упомянутые средства постепенно заменили галоперидол и пимозид в терапии тиков. Доказательства эффективности рисперидона менее убедительны. Вслед за первичными единичными сообщениями были проведены перспективные открытые исследования, на основе которых предполагалось, что по лечебному эффекту данное средство сопоставимо с галоперидолом и пимозидом при менее выраженных и более редких побочных эффектах. Gaffney et al. ссылаются на рандомизированное, двойное слепое сравнительное исследование клонидина и рисперидона, в котором неожиданно подтвердился практически идентичный эффект препаратов в уменьшении тяжести тиков. В двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании рисперидона у 48 больных с СТ, рандомизированных на прием данного препарата или плацебо, рисперидон в средней дозе 2,5 мг/сут. (диапазон доз 1–6 мг) оказался эффективнее плацебо. 60% больных основной группы отмечали улучшение в противовес 26,1% принимавших плацебо. В отличие от результатов предыдущих клинических сообщений, не наблюдалось возрастания частоты симптомов навязчивости. Наиболее распространенными побочными эффектами рисперидона были седация, повышенный аппетит и повышение уровней пролактина. Несмотря на то что при лечении данным препаратом также отмечались экстрапирамидные расстройства, их частота была намного ниже по сравнению с таковой на фоне галоперидола или пимозида; вместе с тем у предрасположенных лиц под воздействием рисперидона возможно развитие дисфории и депрессии.

В последнее время появляются сообщения об эффективности оланзапина в терапии СТ, включающие как клинические наблюдения, так результаты открытых исследований. Все они подтверждают хорошую эффективность и переносимость препарата. Уже доступны данные небольшого 52-недельного, двойного слепого, перекрестного исследования оланзапина по сравнению с пимозидом у 4 больных, в котором на фоне лечения обоими препаратами наблюдался достоверный регресс тиков. На основании данных ограниченных наблюдений наиболее частыми побочными эффектами были избыточная седация и повышение аппетита. Существует определенная настороженность, что при длительном лечении упомянутым средством у некоторых больных могут иметь место прибавка массы тела и нарушения метаболизма глюкозы. Выраженные нарушения липидного обмена иногда проявляются даже при отсутствии ожирения, поэтому в подобных случаях необходим регулярный мониторинг.

В последние годы взаимосвязь между применением нейролептиков и прибавкой массы тела вызывает значительную обеспокоенность в связи с массовым распространением данных средств. Есть предположение, что у больных шизофренией повышенная масса тела хотя бы ассоциируется с лучшей терапевтической реакцией. Касается ли последнее тиков, пока не известно, однако повышение массы тела часто было причиной отмены лечения оланзапином и рисперидоном у таких пациентов. Несмотря на то что лечение атипичными антипсихотиками может быть сопряжено с повышением уровня глюкозы и новыми случаями диабета, следует всегда помнить о риске бессимптомной гипогликемии при назначении оланзапина.

В свете вышесказанного есть надежда, что новый препарат зипрасидон может стать эффективным в лечении тиков с минимальным риском неприемлемого увеличения массы тела. В настоящее время опубликованы результаты только одного исследования при СТ с благоприятными выводами. В нем 28 детей и подростков были рандомизированы на прием зипрасидона или плацебо на протяжении 56 дней. Препарат в средней дозе 28,2 мг оказался достоверно эффективнее контрольного средства с точки зрения снижения частоты и выраженности тиков. Лечение переносилось хорошо, самым распространенным побочным эффектом была легкая преходящая седация. Изменения массы тела не отличались от показателей плацебо-группы. Среди лабораторных параметров отмечалось только преходящее повышение уровней пролактина сыворотки.

Даже при наличии относительно риска пролонгации сегмента QT на фоне лечения зипрасидоном определенные доказательства свидетельствуют, что среднее удлинение данного ЭКГ-интервала сопоставимо с рисперидоном и кветиапином, однако намного меньше по сравнению с тиоридазином. Вместе с тем целесообразно проведение ЭКГ перед началом терапии зипрасидоном для выявления нарушений сердечной проводимости, которые могут стать противопоказаниями для назначения препарата. Аналогично необходимо избегать комбинации зипрасидона с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, например нейролептиками различных поколений и трициклическими антидепрессантами.

Кветиапин — еще одно средство, на фоне которого прибавка массы тела развивается крайне редко. Сегодня существуют лишь единичные клинические сообщения о его благоприятных эффектах при тиках; при этом, вероятно, понадобится назначение высоких доз (200–500 мг/сут.).

Другие подходы к фармакотерапии

Никотин и мекамиламин

Данные исследований на животных позволяют предполагать, что никотин усиливает каталепсию, индуцированную антагонистами дофаминовых рецепторов. На основании подобных предположений открытые исследования комбинированной терапии СТ (галоперидол + никотин) подтверждают возможное благоприятное влияние описанного подхода на частоту и тяжесть тиков. Имеются данные, что никотин, назначенный трансдермально или в виде жевательных резинок, снижает частоту тиков у некоторых больных с такой патологией. Вместе с тем подобные результаты основываются на единичных клинических сообщениях или исследованиях в небольших группах пациентов без адекватного контроля. Интерес представляют некоторые статьи, согласно которым однократное трансдермальное применение никотиновых пластырей на протяжении 24 часов снижало тики на период до 4 недель. Последняя статья Silver et al. является лучшей попыткой оценки эффективности трансдермального применения никотина и галоперидола при ТС. Это было двойное слепое, плацебо-контролированное исследование, продолжавшееся 33 дня, в котором 27 больных лечилось никотином, а 29 был назначен плацебо-пластырь вместе с галоперидолом. При этом прослеживалось достоверное, клинически значимое улучшение состояния по общей шкале СТ в группе никотина, которое, однако, не было очевидным при оценке по Ельской общей шкале тяжести тиков (TSGSS). Следует также отметить, что 23% пациентов в группе никотина и 20% в группе плацебо выбыло из исследования по причине побочных эффектов или рецидива симптоматики. Самыми распространенными побочными эффектами в первой группе являлись тошнота и рвота. Такие наблюдения интересны, однако пока не подтвердились в других центрах. Кроме того, на сегодня не ясно, с какой частотой следует применять никотин, чтобы достичь желаемого эффекта. В настоящее время нет доказательств, что данное средство само по себе обеспечивает достоверные преимущества. Аналогично чистый антагонист никотиновых рецепторов мекамиламин сам по себе не купирует тики, однако при комбинации с антагонистами дофаминовых рецепторов и/или клонидином все же оказывает определенное действие.

Тетрабеназин

Первая статья об использовании тетрабеназина при СТ появилась еще в 1974 году. Jankovich et al. сообщали о положительном влиянии данного средства на частоту и тяжесть тиков на основе неконтролированной серии клинических случаев. Доза препарата составляла от 25 до 150 мг/сут. Тетрабеназин не ассоциируется с риском поздней дискинезии, хотя иногда может вызывать экстрапирамидные симптомы и депрессию. Необходимы проспективные, хорошо разработанные исследования для подтверждения его эффективности и безопасности по сравнению с другими препаратами.

Марихуана (тетрагидроканабинол)

О вероятных положительных эффектах марихуаны при тиках сообщали Sandyk и Awerbuch еще в 1988 году. Вместе с тем было проведено только одно рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное перекрестное исследование однократных доз дельта-9-тетрагидроканабинола у 12 взрослых пациентов с СТ. Наблюдалось облегчение тиков как субъективно, так и (несколько менее) согласно объективной оценке двигательных и вокальных субкомпонент, а также отсутствие неблагоприятных эффектов в плане нейропсихологических функций. Вместе с тем следует помнить, что это было исследование однократных доз, а эффективность и безопасность подобного вмешательства следует оценивать на протяжении длительного периода времени.

Сульпирид

Несмотря на то что он недоступен в Северной Америке, сульпирид остается препаратом первой линии лечения СТ в Британии и некоторых других европейских странах. Его эффективность, вероятно, подобна другим антипсихотикам. Как и в случае со многими представителями данного класса, ведущими побочными эффектами являются сонливость и иногда депрессия.

Антиконвульсанты и бензодиазепины

Предполагалось, что неспецифические изменения на ЭЭГ чаще наблюдаются при СТ по сравнению с контролем, хотя с данным утверждением все исследователи не соглашаются. Нет доказательств эффективности антиконвульсантов в терапии тиков, при этом в литературе есть многочисленные сообщения о том, что данные препараты провоцируют или усугубляют симптоматику при данной патологии.

Несмотря на то что на протяжении последних 20 лет в литературе появились единичные сообщения о благоприятных эффектах клоназепама и других бензодиазепинов при СТ, не было проведено ни одного систематического исследования данного препарата и других представителей класса как в качестве монотерапии, так и в комбинации с антагонистами дофаминовых рецепторов. Однако клинический опыт позволяет предполагать, что клоназепам все же может приносить пользу в некоторых случаях при данном заболевании.

Баклофен

В интересной статье Awaad сравнивалась эффективность баклофена и инъекций ботулотоксина в большой когорте детей с СТ, тики при этом записывались на видео, а затем подвергались слепой оценке. К сожалению, рандомизация не проводилась. Несмотря на это автор обнаружил, что у 250 из 264 больных в группе баклофена наблюдалось достоверное снижение тяжести тиков. Побочные эффекты преимущественно проявлялись в виде седации и сонливости. Результаты последнего небольшого двойного слепого, плацебо-контро­лиро­ван­ного исследования препарата у 12 детей не стали убедительными, поскольку, хотя в нем и прослеживалось уменьшение общей инвалидизации, частота и тяжесть тиков не изменялись.

Ботулотоксин

Помимо использования медикаментозных средств с системным влиянием есть ряд доказательств в пользу местных инъекций ботулотоксина при лечении двигательных и в некоторых случаях голосовых тиков. Изначально подобный подход резервировался для исключительно тяжелых клинических случаев, затем наступила очередь серийных исследований. В вышеупомянутом сообщении Awaad при помощи инъекций ботулотоксина удавалось эффективно контролировать двигательные тики у 35 из 186 пациентов, при этом влияние на голосовые тики было минимальным. Среди побочных эффектов отмечались преходящая болезненность в зоне инъекций и легкая мышечная слабость. Marras et al. опубликовали результаты первого рандомизированного, двойного слепого, контро­лиро­ван­ного клинического исследования ботулотоксина при простых двигательных тиках и пришли к выводу, что, несмотря на снижение частоты последних, субъективное впечатление пациентов заключалось в том, что лечение им не помогло. Это объясняется, вероятно, тем, что только особые варианты тиков у конкретного пациента могут поддаваться терапии.

Клонидин

Единичные сообщения об эффекте клонидина при СТ были опубликованы еще в начале 1980-х, результаты же открытых исследований оказались достаточно противоречивыми. Простое слепое, плацебо-контролированное исследование 13 больных засвидетельствовало достоверное улучшение у 6 лиц. Результаты другого большого исследования оказались менее благоприятными. Проблемой лечения тиков клонидином является риск парадоксальных реакций в виде усугубления симптоматики и ощутимое ее нарастание после резкой отмены препарата. Плацебо-контролированные исследования продемонстрировали, что терапия клонидином снижает частоту и тяжесть тиков, тем не менее в крупномасштабном исследовании Goetz et al. не было обнаружено разности между данным средством и плацебо. В последнем крупнейшем, хорошо разработанном исследовании с плацебо-контролем клонидин достоверно облегчал тики, основным побочным эффектом была седация. Актуальные доказательства поддерживают применение клонидина в качестве потенциально эффективного метода лечения СТ, облегчающего легкие и умеренные тики и улучшающего внимание. Кроме того, препарат способен уменьшать тревожность и облегчать явления первичной инсомнии. Побочные эффекты при этом легкие и преходящие, наиболее частыми из них остаются седация и головокружение. Таким образом, клонидин является полезным препаратом первой линии для лечения как детей, так и взрослых с диагнозом СТ.

Гуанфацин

Гуанфацин был предложен в качестве альтернативы клонидину с лучшей переносимостью. Первичное открытое исследование засвидетельствовало, что применение данного препарата сопровождается благоприятным влиянием на тики и способствует улучшению внимания при СТ. Такие начальные выводы были подтверждены в рандомизированном, плацебо-контролированном, двойном слепом исследовании продолжительностью 8 недель. Без прямого сравнения все же не ясно, действительно ли упомянутый препарат переносится лучше клонидина. Есть подозрения, что гуанфацин имеет склонность провоцировать мании у детей с отягощенным личным и семейным анамнезом биполярного расстройства.

Дофаминергические агонисты

Недавно были разработаны экспериментальные пути лечения СТ с использованием доф­амин­ергических агонистов. Основанием для этого является то, что стимуляция пре­синаптических дофаминовых рецепторов может привести к асинхронному высвобождению дофамина в синаптическую щель, хотя такое объяснение, вероятно, слишком простое. Вместе с тем подобные наблюдения позволяют предполагать, что вместо модели гиперстимуляции системы дофамина следует рассматривать концепцию дофаминергической дисрегуляции на основе последних данных нейровизуализации. Небольшие исследования с перголидом засвидетельствовали перспективные результаты. Они подтвердились в рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании 24 детей и подростков с СТ, где терапия перголидом оказалась несколько эффективнее с точки зрения тяжести тиков по сравнению с плацебо. Лечение переносилось хорошо. Небольшое простое слепое пилотное исследование комбинации леводопы с карбидопой засвидетельствовало достоверное уменьшение тяжести тиков, как с субъективной точки зрения, так и по результатам объективной оценки.

Агонисты и антагонисты опиоидных рецепторов

Несколько клинических сообщений привлекают внимание к возможному участию эндогенных опиатов в нейрофизиологии СТ. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контро­лиро­ван­ное исследование пропоксифена и налтрексона у 10 взрослых пациентов с СТ засвидетельствовало, что второй из упомянутых препаратов облегчал тики, однако только в субъективном плане, по сравнению с плацебо или пропоксифеном. Аналогично лечение налтрексоном ассоциировалось с умеренным улучшением результатов тестов на внимание, чего не прослеживалось в группах плацебо и пропоксифена. Доза антагонистов опиатных рецепторов, вероятно, более важна, поскольку уже было засвидетельствовано, что инфузии налоксона в низких дозах облегчают тики, тогда как высокие вызывают достоверное усугубление последних по сравнению с исходным состоянием. В целом лишь очень незначительные доказательства подтверждают возможный терапевтический эффект препаратов, взаимодействующих с опиоидной системой, у пациентов с СТ.

Подходы к лечению СТ

Точная диагностика СТ предусматривает оценку расстройства дефицита внимания (РДВ), навязчивых состояний, нарушений поведения и сна. Диагностический процесс должен быть основан на подробном сборе анамнеза и непосредственном наблюдении. Удобно классифицировать симптомы в зависимости от их влияния на способность больного функционировать в различных сферах — дома, в школе или на работе. Это непосредственно не связано с тяжестью заболевания, поскольку пациенты достаточно по-разному переносят определенную степень неврологического дефекта. Также лица, контактирующие с ними, по-разному относятся к симптомам заболевания. Реакция со стороны окружения предопределяет степень инвалидизации вследствие наличия того или иного симптома. При планировании лечения принципиально и логично оказывать воздействие на самые неприятные для больного симптомы.

Целесообразно регулярно документировать тяжесть проявлений заболевания (например, с помощью шкалы TSGSS), типологию, частоту и интенсивность различных тиков, поскольку это важно для оценки терапевтической реакции.

Принятие решения относительно терапии основывается на оценке того, до какой степени ключевые симптомы нарушают жизнедеятельность пациента. Если очевидно, что из-за болезни страдают успеваемость в учебе, психологическая стабильность и семейные отношения, то оправданно прибегнуть к медикаментозному вмешательству. В данном контексте следует помнить, что тики время от времени спонтанно изменяются в ответ на события внешней среды (напр., стихают на каникулах, усугубляются перед началом учебы). Важно не перепутать подобные флуктуации с терапевтическим ответом или безуспешным лечением.

При наличии у пациента только СТ лечение направлено на снижение частоты и интенсивности тиков. Клонидин является препаратом первого выбора в связи с благоприятным профилем побочных эффектов. Кроме того, вероятно, он также облегчает первичную инсомнию и уменьшает явления РДВ. Для минимизации риска седации и головокружения дозу следует повышать постепенно на протяжении нескольких недель, начиная с 0,025–0,05 мг на ночь и достигая средней дозы 0,15–0,3 мг в сутки. Как правило, треть суточной дозы назначается для утреннего приема, а две трети — вечером с целью уменьшения сонливости днем. Терапевтическая реакция становится заметной через 2–3 месяца (ее вероятность составляет около 50%), следовательно, адекватная оценка лечения продолжается, как минимум на протяжении одного квартала.

Если терапия клонидином безуспешна, следует переключиться на низкие дозы антагонистов дофаминовых рецепторов (табл. 1). Опять-таки, лечение необходимо начинать с низких доз, постепенно повышая их. Частота коррекции дозы зависит от периода полувыведения каждого конкретного препарата, и, как правило, она повышается из расчета один раз каждые 1–2 недели. При этом терапевтический ответ ожидается в пределах нескольких дней после достижения эффективной дозы. Наиболее распространенными побочными эффектами остаются седация, повышенный аппетит и экстрапирамидные симптомы типа тремора, ригидности или дистонических реакций. На возможную прибавку массы тела следует обращать внимание с самого начала, поскольку предотвратить данное явление легче, нежели впоследствии бороться с лишним весом. Вопрос здоровой, сбалансированной диеты и адекватной физической нагрузки следует обсуждать с каждым больным, поскольку нет надежных предвестников риска развития данного осложнения. Два новых нейролептика, кветиапин и зипрасидон, вероятно, реже остальных вызывают прибавку массы тела, однако свидетельства эффективности упомянутых средств при тиках всего лишь предварительны.

Тетрабеназин является полезной альтернативой для пациентов с непереносимостью анти­психотиков. Несмотря на отсутствие контролированных рандомизированных исследований данного препарата, ряд клинических случаев позволяет предполагать, что он достаточно эффективен в терапии тиков и сопряжен с относительно низким риском экстрапирамидных осложнений. Данный препарат также не вызывает прибавку массы тела, однако на фоне его приема у некоторых лиц возникает депрессия.

В случае неэффективности всех вышеперечисленных средств оправдано пробное лечение агонистами дофамина, хотя доказательства эффективности подобного подхода пока только предварительные.

Агрессивное поведение наблюдается приблизительно у трети детей с СТ и является серьезным показанием к лечению. Помимо психосоциальных подходов, подробно описанных в литературе, рисперидон остается относительно эффективным в контроле подобного рода симптоматики.

Подходы к терапии СТ, описанные в данной статье, основаны на доступных оптимальных доказательствах. Несмотря на постоянное увеличение количества опубликованных кли­ничес­ких исследований, в данном направлении необходимо еще многое сделать, поскольку пред­лагаемое лечение продолжает оставаться паллиативным. Более не­посредст­вен­ное вме­шательство в патологические процессы, сопровождающие описанное расстройство, ожидает новых открытий в понимании его механизмов.

Подготовил Юрий Матвиенко