МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ
Рекомендації щодо лікування
інфекції Helicobacter pylori
Резюме консенсусу Маастрихт-2005
Підготували P. Malfertheiner, F. Mégraud і C. O’Morain
Скорочений виклад
Європейську групу з дослідження Helicobacter pylori (EHSG) засновано у 1987 р. з метою сприяння міждисциплінарним дослідженням патогенезу Helicobacter pylori-асоційованих захворювань. Відтоді EHSG організовує успішні щорічні з’їзди і зосереджує зусилля на педіатричних проблемах і клінічних дослідженнях H. pylori. Консенсусні засідання мають на меті узгодження того, кого, як і коли лікувати пацієнтів з інфекцією H. pylori. Полем найактивніших досліджень є зв’язок H. pylori з раком шлунка — найважливішою проблемою охорони здоров’я. Консенсусний з’їзд, який відбувся у 2005 році, включав три секції (групи питань для обговорення):
- кого лікувати;
- як діагностувати і лікувати інфекцію H. pylori;
- запобігання ракові шлунка шляхом ерадикації H. pylori.
Головуючих і експертів для участі в кожній з цих секцій обирали на підставі їх внеску у вивчення цих проблем (за даними публікацій). Головуючі обирали питання для обговорення на секціях та формулювали положення, які підлягали уточненню та обговоренню на засіданнях. Міжнародна аудиторія спеціалістів віддзеркалювала світовий характер проблеми інфекції H. pylori. З’ясовувалася думка кожного з учасників щодо різних питань, що забезпечувало внесення ключових поправок у положення.
Кого лікувати?
Вихідним пунктом у цьому питанні були попередні рекомендації, опубліковані Європейською групою з дослідження Helicobacter pylori у Маастрихті у 2000 році.
Таблиця 1. Суворо рекомендовані показання для ерадикації H. pylori
|
ДИСПЕПСІЯ
Необхідно ввести поняття “необстеженої” і “обстеженої” диспепсії і розглядати їх окремо. Лікування “необстеженої” диспепсії може бути різним, якщо частота інфікованості H. pylori низька, як це є в розвинутих країнах. Зростаюче усвідомлення ролі H. pylori як патогена в країнах, що розвиваються, стимулює інтерес до підходу “виконай тест і лікуй” у цих регіонах. Підхід “виконай тест і лікуй” рекомендують у дорослих віком до 45 років (пороговий вік може бути різним у різних регіонах), які звертаються до лікаря первинної ланки з персистуючою диспепсією, за винятком осіб з домінуючими проявами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), тих, хто приймає нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП), та при наявності тривожної симптоматики. Ці рекомендації обґрунтовані в недавніх публікаціях. Дефініція популяції з низькою частотою інфікованості передбачає частоту виявлення H. pylori нижчу за 20%.
Кохрейнівський систематичний огляд засвідчив, що принцип “виконай тест і лікуй” так само ефективний, але має нижчу вартість, ніж ендоскопія в пацієнтів, які не належать до групи ризику онкологічних захворювань, і, вірогідно, ефективніший, ніж кислотознижуюча терапія; це положення підтверджене у довготривалих дослідженнях. У більшості хворих з диспепсією ендоскопія не виявляє патології і за відсутності домінування симптомів рефлюксу вважають, що в таких пацієнтів є невиразкова диспепсія. Кохрейнівський систематичний огляд підтвердив невелику перевагу ерадикації H. pylori у цьому контексті. Емпірична терапія протисекреторними препаратами може бути економічно доцільна в регіонах, де інфікованість нижча ніж 20%.
Положення і рекомендації
- Підхід “виконай тест і лікуй” H. pylori є доречним у пацієнтів з “необстеженою” диспепсією.
- Ерадикація H. pylori є доречним підходом у пацієнтів з підтвердженою інфікованістю і “обстеженою” диспепсією.
- Підхід “виконай тест і лікуй” H. pylori є стратегією вибору у всіх дорослих пацієнтів з функціональною диспепсією в популяціях з високою частотою інфікованості.
- Ефективність підходу “виконай тест і лікуй” H. pylori низька в популяціях з низькою частотою поширеності H. pylori. У такій ситуації доречні як стратегія “виконай тест і лікуй”, так і емпірична кислотознижуюча терапія.
ГЕРХ
Другим суперечливим моментом, який розглядали експерти, був зв’язок між H. pylori та рефлюкс-езофагітом. У попередніх рекомендаціях вважалося доцільним проводити ерадикацію H. pylori в разі, якщо була необхідна довготривала антисекреторна терапія з метою лікування ГЕРХ. Ці рекомендації ґрунтувались на повідомленнях, що таке лікування може прискорювати прогресування H. pylori-індукованого атрофічного гастриту в дні шлунка. Обсерваційні дослідження (спостережень) наводили на думку, що H. pylori може відігравати захисну роль щодо ГЕРХ, однак такі результати можуть бути упередженими або зумовленими сторонніми чинниками.
У рандомізованих контрольованих дослідженнях частота рецидивів ГЕРХ після ерадикації H. pylori була такою ж, як і після плацебо (83% в обох групах) і лікування інфекції H. pylori не впливало на ефективність інгібіторів протонної помпи (ІПП). Недавні дослідження не підтвердили теорію, що ерадикація H. pylori призводить до розвитку ерозивного езофагіту або погіршення симптоматики в пацієнтів з уже наявною ГЕРХ.
Більшість H. pylori-позитивних пацієнтів з ГЕРХ мають гастрит з переважним ураженням тіла шлунка, у них ерадикація H. pylori елімінує запалення слизівки та викликає регресію атрофії залоз тіла шлунка. Ерадикація H. pylori не погіршує рефлюкс і не веде до збільшення підтримуючої дози, що підтверджує її доцільність у хворих на ГЕРХ.
З цих міркувань у попередніх рекомендаціях вказувалося на доцільність ерадикації H. pylori у хворих на ГЕРХ, які отримують довготривалу підтримуючу ІПП-терапію.
Положення і рекомендації
- Ерадикація H. pylori не спричиняє ГЕРХ.
- Глибоке пригнічення кислотопродукції впливає на характер і поширення гастриту, сприяючи розвитку гастриту з переважним ураженням тіла шлунка, і може прискорювати процес втрати спеціалізованих залоз, що призводить до розвитку атрофічного гастриту.
- Ерадикація H. pylori зупиняє поширення атрофічного гастриту і може спричинити регресію атрофії. Її вплив на кишкову метаплазію не з’ясовано.
- Існує негативний зв’язок між частотою інфекції H. pylori та ГЕРХ в Азії, однак природу цього зв’язку не з’ясовано.
- Ерадикація H. pylori не впливає на наслідок терапії ІПП у хворих на ГЕРХ серед населення країн Заходу. Рутинні тести на H. pylori при ГЕРХ не рекомендуються. Їх слід мати на увазі в пацієнтів, які отримують довготривалу підтримуючу ІПП-терапію.
H. pylori і нестероїдні протизапальні препарати
Взаємозв’язок між H. pylori і НСПЗП є комплексним. З цими двома чинниками пов’язані майже всі пептичні виразки, вони є незалежними факторами виникнення як пептичних виразок, так і виразкових кровотеч. Ерадикація H. pylori недостатня для запобігання повторним виразковим кровотечам у пацієнтів групи високого ризику, які приймають НСПЗП. Вона також не поліпшує загоєння пептичних виразок у пацієнтів, які отримують антисекреторну терапію, продовжуючи при цьому приймати НСПЗП.
В одному дослідженні серед хворих з інфекцією H. pylori і шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі, які приймали невеликі дози аспірину, ерадикація H. pylori була еквівалентною лікуванню ІПП щодо запобігання повторним кровотечам. Однак ІПП мали перевагу над ерадикацією H. pylori в запобіганні повторним кровотечам у пацієнтів, які приймали НСПЗП.
У дослідженні, яке проводилося у Гонконзі, у H. pylori-позитивних пацієнтів з диспепсією і виразковим анамнезом ерадикація H. pylori перед початком лікування НСПЗП знижувала ризик кровотеч. Однак ерадикація була неспроможною повністю запобігти НСПЗП-асоційованій виразковій хворобі. Клопідогрель також був пов’язаний із підвищеним ризиком шлунково-кишкових кровотеч. Роль H. pylori в цій ситуації досі не оцінювалася. Комбінація аспірину та клопідогрелю також потребує подальшого вивчення. Ці засоби мають синергічний позитивний ефект при ураженнях судин головного мозку. Серед пацієнтів з анамнезом виразкових кровотеч, спричинених аспірином, і в яких виразки були загоєні, комбінація аспірину з ІПП має перевагу над клопідогрелем у плані запобігання повторним виразковим кровотечам. Нині рекомендують призначати клопідогрель пацієнтам, в яких є протипоказання до аспірину з боку травного каналу, однак надалі не слід підтримувати ці рекомендації.
Ще однією проблемою було співвідношення інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і H. pylori, однак недавно опубліковані побічні ефекти спричинилися до припинення усіх досліджень у цьому напрямі.
Положення і рекомендації
- Ерадикація H. pylori важлива в пацієнтів, які хронічно приймають НСПЗП, однак сама по собі недостатня для цілковитого запобігання НСПЗП-асоційованій виразковій хворобі.
- Пацієнтів, яким починають лікування НСПЗП, слід обстежувати на H. pylori, і при позитивних результатах тесту призначати ерадикаційну терапію для запобігання пептичним виразкам і/або кровотечам.
- Пацієнтів, які тривалий час приймають аспірин і в яких виникла кровотеча, слід обстежувати на H. pylori, і при позитивних результатах тесту призначати ерадикаційну терапію.
- У пацієнтів, які тривалий час приймають НСПЗП та мають пептичні виразки і/або виразкові кровотечі, підтримуюча терапія ІПП має перевагу над ерадикацією H. pylori щодо запобігання рецидивам виразок і/або кровотеч.
Діти
У педіатрії погоджено, що окрім виразкової хвороби є й інші показання для ерадикації H. pylori. Хоча рецидивуючий біль у животі не є показанням для тактики “виконай тест і лікуй”, вважають, що в дітей з сімей з випадками пептичних виразок і раку шлунка треба виконувати тестування після виключення інших захворювань. Подібно до дорослих в дітей з анемією неясного генезу за відсутності інших її явних причин слід виконувати ерадикацію H. pylori.
Положення і рекомендації
- У дітей і підлітків окрім виразкової хвороби є й інші показання для ерадикації H. pylori.
Патологія інших органів
Накопичено дані щодо зв’язку між H. pylori та ідіопатичною тромбоцитопенією (ІТП). Відзначено суттєве збільшення кількості тромбоцитів після ерадикації H. pylori. В опублікованих джерелах вказують, що 58% хворих на ІТП є інфікованими.
Ерадикаційна терапія супроводжується повною або частковою відповіддю тромбоцитів приблизно в половині випадків. Пояснюється це перехресною реактивністю антигенів поверхні тромбоцитів і H. pylori. Необхідні плацебо-контрольовані дослідження для підтвердження користі ерадикації. За відсутності ідентифікованої причини залізодефіцитної анемії у значної частки хворих з малими запасами заліза порушується питання, чи немає додаткових нез’ясованих причин такого зменшення.
Останнім часом отримано багато даних, що свідчать про зв’язок H. pylori-асоційованого гастриту і залізодефіцитної анемії за відсутності пептичної виразкової хвороби.
Положення і рекомендації
- Інфекцію H. pylori слід запідозрити і лікувати в пацієнтів з ідіопатичною тромбоцитопенією та залізодефіцитною анемією нез’ясованого генезу. Щодо інших екстрааліментарних захворювань роль H. pylori не доведено.
Як діагностувати і лікувати
Підходи до діагностики та лікування інфекції H. pylori усталилися протягом останніх 10 років. Рекомендації з цих питань вироблені на Маастрихтській конференції у 1996 році та переглянуті у 2000 р. Більшість з них обговорювалися і під час інших консенсусних конференцій в різних регіонах світу. Однак за останні чотири роки виникли деякі проблеми, які було обговорено на конференції Маастрихт 3.
Діагностика перед лікуванням
Щодо діагностичних тестів, то в центрі дискусії було значення неінвазивних тестів, відмінних від дихального тесту з сечовиною (ДТС). У першому висновку вказано, що серологічні дослідження можна розглядати як діагностичні тести у певних ситуаціях, таких як кривавлячі виразки, атрофія слизівки шлунка, MALTомі та на тлі прийому ІПП та антибіотиків. Справді, ІПП зумовлюють хибно-негативні результати усіх тестів, за винятком серологічних, тому їх прийом треба припиняти не пізніше ніж за 2 тижні перед обстеженням. Натомість вказано, що ні експрес-тести, ні визначення антитіл до H. pylori в сечі або слині не мають значення у виборі лікування інфекції H. pylori.
Ситуація є іншою щодо stool-тесту (визначення антигену H. pylori у калі), його вважають прийнятним для діагностики інфекції H. pylori нарівні з ДТС, особливо в реалізації стратегії “виконай тест і лікуй”.
Щодо інвазивних тестів, то позитивний швидкий уреазний тест під час первинної ендоскопії в пацієнтів, в яких перед тим не виконували неінвазивні тести або лікування, вважається достатньою підставою для початку терапії.
Майже не було дискусій щодо посіву H. pylori з метою визначення чутливості культури до кларитроміцину перед тим як призначати терапевтичні схеми першої лінії на основі кларитроміцину. Його рекомендують у регіонах або популяціях, де частота стійкості до цього антибіотика перевищує 15–20%, а також після невдачі двох курсів лікування.
Наголошено також на важливості моніторингу первинної антибіотикорезистентності у референтних лабораторіях в різних регіонах. Якщо чутливість до кларитроміцину з дотриманням вказаних умов визначити неможливо, то застосовувати цей антибіотик не можна. Натомість погоджено, що немає потреби рутинно визначати чутливість до метронідазолу з метою вибору лікування інфекції H. pylori. Її визначення потребує подальшої стандартизації перед тим як бути рекомендованим.
Як лікувати?
Рекомендованим лікуванням першої лінії залишаються схеми потрійної терапії, які включають ІПП, кларитроміцин і амоксицилін1 за умови, що в регіоні первинна стійкість до кларитроміцину не перевищує 20%. Погоджено, що заміна амоксициліну на метронідазол має деякі переваги і вона доцільна в регіонах, де стійкість до метронідазолу трапляється рідше, ніж у 40% випадків. Досягнуто також згоди, що 14-денна терапія забезпечує дещо вищу частоту успіху, ніж 7-денна, однак у більшості країн вона недоцільна з погляду “вартість/ефективність”. Іншим варіантом адаптації терапії першої лінії до умов різних регіонів є зміна дозування. Ще одним доповненням до положень консенсусу Маастрихт-2 2000 є прийнятність квадритерапії з препаратами вісмуту як альтернативної схеми першої лінії.
Квадритерапія на основі препаратів вісмуту залишається також найліпшим вибором як терапія другої лінії. Якщо не можна призначати препарати вісмуту, рекомендують потрійну терапію, яка включає ІПП, амоксицилін (або тетрациклін) і метронідазол.
Як і пропонувалося раніше, лікування після невдачі двох курсів терапії повинне ґрунтуватися на визначенні чутливості до антибіотиків.
Нагляд після лікування
Для обстеження пацієнтів після лікування H. pylori, як і раніше, перевагу віддають ДТС. Якщо цей тест недоступний, слід виконувати лабораторний stool-тест, бажано з використанням моноклональних антитіл. Таке контрольне обстеження треба виконувати не раніше ніж через 4 тижні після закінчення ерадикаційної терапії.
Виявлення чинників патогенності H. pylori та поліморфізму організму хазяїна не вважають корисними для вибору лікувальних підходів.
Інфекція H. pylori і ризик раку шлунка — потенціал для запобігання
Рак шлунка є великою проблемою системи охорони здоров’я, і глобальні витрати, зумовлені ним, зростають, головним чином за рахунок країн, що розвиваються. Інфекція H. pylori є основною причиною хронічного гастриту в людей, який ініціює ланцюжок патологічних змін, що призводять до атрофічного гастриту, метаплазії, дисплазії і раку. Об’єднаний аналіз проспективних серо-епідеміологічних досліджень засвідчив статистично суттєво підвищений ризик раку шлунка (не кардії) в осіб, інфікованих H. pylori. Добре доведено значущий зв’язок з H. pylori обох типів раку шлунка — як інтестинального (кишкового), так і дифузного. Нерандомізовані клінічні дослідження віддалених результатів, проведені в Японії, засвідчили значно вищу частоту раку шлунка серед H. pylori-інфікованих пацієнтів порівняно з неінфікованими. Окрім того, серед інфікованих вища частота вторинних пухлин після ендоскопічної резекції раннього раку. Таким чином, досягнуто згоди, що інфекція H. pylori є найчастішим доведеним фактором ризику некардіального раку шлунка в людей.
Інфекція cagA-позитивними штамами H. pylori збільшує ризик раку шлунка порівняно з усією групою інфікованих (відносно ризику, зумовленого H. pylori інфекцією взагалі). Поліморфізм гена інтерлейкіну-1 (IL-1) супроводжується підвищеним ризиком гіпохлоргідрії (відношення шансів ВШ = 9,12) та раку шлунка (ВШ = 1,9). До потенційних зовнішніх і внутрішніх чинників, що причетні до карциногенезу раку шлунка, зараховують обтяжений сімейний анамнез, автоімунні реакції (H. pylori може бути пусковим чинником розвитку автоімунного гастриту в частини хворих на перніціозну анемію); експозицію до нітратів/нітритів/нітрозосполук (у хворих на цукровий діабет І типу); харчування (сіль, маринади, червоне м’ясо і куріння); загальні чинники (зокрема соціально-економічний статус і географічні особливості) та фармакологічні чинники (тривале пригнічення кислотопродукції). Усі ці дані наводять на думку, що ризик раку шлунка зумовлюють фактори вірулентності бактерій, генетичні особливості організму хазяїна та фактори довкілля.
Ерадикація запобігає розвитку пренеопластичних змін (атрофічного гастриту та кишкової метаплазії) слизівки шлунка. Щодо можливості зменшення ризику раку шлунка шляхом ерадикації H. pylori нині є такі докази:
- кілька нерандомізованих контрольованих досліджень, проведені на тваринах і людях, засвідчили превентивний ефект ерадикації H. pylori, який проявлявся у зменшенні частоти раку шлунка при станах, які зумовлюють його дуже високий ризик;
- кілька рандомізованих контрольованих досліджень засвідчили регресію передракових уражень або принаймні сповільнення їх прогресування порівняно з контрольною групою після ерадикації H. pylori;
- одне рандомізоване контрольоване дослідження не виявило зменшення частоти раку упродовж п’яти років, однак суттєве зменшення частоти було виявлено у групі без пренеопластичних уражень.
У консенсусному звіті зроблено висновок, що ерадикація H. pylori потенційно може зменшувати ризик розвитку раку шлунка. Мало того, оптимальним для ерадикації є час ще до розвитку пренеопластичних уражень (атрофії та кишкової метаплазії). Також погоджено, що потенціал для запобігання раку шлунка у світовому масштабі сьогодні недостатній у зв’язку з обмеженнями нині доступних терапевтичних підходів. Тому для розробки глобальної стратегії запобігання раку шлунка потрібні нові терапевтичні підходи.
- 1 Як звичайно, ІПП у стандартних дозах, амоксицилін по 1 г, кларитроміцин по 500 мг, усі препарати двічі на день. (Прим. ред.)
- 2 Відношення шансів — обчислюється як відношення шансів події (захворювання тощо) у групі осіб з якоюсь ознакою (симптом, генетична особливість тощо) та у групі без цієї ознаки. (Прим. ред.)