РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

АТОРВАСТАТИН ПРИ ЛЕЧЕНИИ
УМЕРЕННО ЛЕГКОЙ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Сокращенный отчет о предварительных результатах

D. Larry Sparks, Marwan N. Sabbagh, Donald J. Connor et al.
Arch Neurol. 2005; 62:753-757

Болезнь Альцгеймера (БА) клинически характеризуется прогрессирующим ухудшением когнитивных и некогнитивных функций, которое в конечном итоге приводит к глубокой деменции. Морфологически ее диагноз устанавливается на основании наличия множества нейрофибриллярных сплетений и сенильных бляшек, соответствующих конвенционным диагностическим критериям.

Первые предположения о возможной взаимосвязи холестерина и БА появились на основании наблюдений более высокой распространенности сенильных бляшек, содержащих β-амилоид, среди больных без деменции с ишемической болезнью сердца по сравнению с лицами без деменции и кардиологической патологии. Несмотря на то что данное заключение не является окончательным, предполагается, что предшествующее возрастание уровня холестерина повышает риск БА в 3 раза. Самое последнее исследование свидетельствует, что постоянная гиперхолестеринемия в среднем возрасте повышает риск упомянутого заболевания в старости. Подобная связь подтверждается экспериментальными результатами, согласно которым у новозеландских белых кроликов, находящихся на диете, обогащенной холестерином, обнаруживался повышенный уровень β-амилоида в головном мозге. Потенциальная польза холестерин-снижающей терапии при БА стала четкой после выявления достоверного снижения содержания β-амилоида в центральной нервной системе животных, переведенных с питания, обогащенного холестерином, на диету с минимальным его содержанием. Самые последние эпидемиологические исследования позволяют предполагать, что применение статинов с целью снижения риска ишемической болезни сердца также может уменьшать риск БА в пожилом возрасте.

Мы решили проверить положительные эффекты холестерин-снижающего препарата аторвастатина кальция на когнитивные и некогнитивные функции при умеренно легкой БА. При этом применялись пробы на клиническую эффективность (Шкала общей клинической оценки болезни [CGIC]), когнитивные функции (Подшкала когнитивных функций Шкалы оценки БА [ADAS-cog]) в качестве первичных показателей. Оценка общих функций (Мини-шкала оценки психического состояния [MMSE]), психиатрических симптомов (Шкала дистресса лиц, обеспечивающих уход, Нейро-психиатрического опросника [NPI]), активности повседневной жизни (Объединенное исследование БА — Опросник активности повседневной жизни [ADCS-ADL]) и тяжести депрессии (Шкала гериатрической депрессии [GDS]) использовались в качестве вторичных прогностических показателей. Третичными прогностическими показателями являлись уровни общего холестерина и его фракций.

Методы

Исследование было разработано как двойное слепое, плацебо-контролированное, рандомизированное (1 : 1) испытание для оценки положительных эффектов аторвастатина кальция (в дозе 80 мг/сут.) по сравнению с плацебо при умеренно легкой БА на протяжении 1 года. Предполагалось, что больные начнут отказываться от участия в нем на ранних этапах, поэтому лица, посетившие врача через 3 месяца после его начала, подвергались тщательной оценке.

В исследование было включено 97 лиц с вероятным или возможным диагнозом БА (согласно критериям Национального института неврологических и коммуникативных расстройств — Ассоциации по изучению БА и родственных расстройств [NINCDS/ADRDA]) в одном центре. Пациенты в возрасте 51 год и старше с легким или умеренным когнитивным дефектом (балл MMSE — 12–28), соответствующие всем заранее определенным критериям, подходили для участия в исследовании. Применялась однократная доза аторвастатина кальция (80 мг/сут.) без титрации. Поскольку предполагалось, что активное лечение снизит уровень циркулирующего холестерина, все исследователи после рандомизации работали с группой терапии и параметрами холестерина вслепую. Маркеры нарушения функций печени и мышц контролировались раз в три месяца для выявления возможных побочных эффектов, которыми сопровождается терапия статинами. Больные считались неподходящими, если они уже принимали холестерин-снижающие препараты или любые другие средства, использующиеся при БА.

Таблетки аторвастатина кальция (40 мг) и идентичные плацебо-формы обеспечивались компанией Pfizer Pharmaceutical, Inc (Энн Арбор, Мичиган, США).

Участникам разрешалось продолжать прием препаратов для лечения окончательно не исключенных заболеваний в прежних дозах на протяжении 4 недель до скрининга; это также касалось витамина Е в дозе до 400 МЕ. Больные, уже принимавшие ингибиторы ацетилхолинэстеразы, должны были продолжать данное лечение в прежних дозах как минимум 3 месяца. Никто из испытуемых не принимал мемантин.

Пациенты с нейро-психиатрическим заболеванием, отличным от БА, включая болезнь Паркинсона и деменцию с тельцами Леви, серьезным системным расстройством, органной недостаточностью, инфарктом миокарда, сердечным расстройством или тромбоэмболией сосудов, большой депрессией (согласно критериям DSM-IV), принимающие антихолинэстеразные средства, исключались из исследования. То же касалось и лиц с наличием в анамнезе черепно-мозговой травмы, выраженным заболеванием печени и/или повышением уровня трансаминаз, аллергией на статины, уровнем холестерина на момент скрининга ниже 90 мг/дл (2,3 ммоль/л).

Во время скрининга для оценки соответствия критериям включения/исключения сначала оценивались MMSE; при соизмеримости с традиционными критериями (12–28 баллов) применялись модифицированная Шкала ишемии Хачинского (до 4 баллов) и шкала GDS (ниже 4 баллов) для исключения лиц с достоверными факторами сосудистого риска или клинической депрессии соответственно. Параллельно производился забор крови (экспериментальный и для контроля безопасности) и выполнялась оценка согласно ADAS-cog.

При рандомизационном визите (не позже 2 недель после скринингового) производилась оценка по CGIC, NPI и ADCS-ADL. Проверка по ADAS-cog, MMSE и CGIC осуществлялась через 3, 6, 9 и 12 месяцев, по NPI и ADCS-ADL — через 6 и 12 месяцев, по GDS — за 12 месяцев или при выбывании из исследования.

Измерение уровней холестерина натощак (общего, липопротеинов низкой, высокой и очень низкой плотности), креатинфосфокиназы (с целью выявления/исключения мышечных нарушений и рабдомиолиза) и оценка печеночных функций осуществлялись с помощью стандартных одобренных методик. Пациент исключался из исследования с невозможностью последующего включения при повышении результатов печеночных проб более чем в 3 раза, а уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы.

Статистический анализ проводился с использованием ковариационного анализа, считая исходные данные ковариантными величинами с целью сравнения разности хотя бы средних величин между группами.

Результаты

Группа испытуемых лиц и популяционные модификации исследования

Мы получили письменное согласие от 98 лиц (рис. 1). 15 пациентов отзывали свое предварительно предоставленное согласие перед скринингом главным образом по причине участия в других исследованиях, 12 больных не прошли скрининг, в результате чего пригодным к рандомизации оказался 71 субъект, из них 4 отозвали свое согласие перед первым визитом. 66 лиц было рандомизировано (1 : 1) на прием 80 мг аторвастатина кальция либо плацебо, из них 63 считались пригодными после завершения 3-месячного курса (32 больных в группе аторвастатина, и 31 — в плацебо-группе). В целом, 56 пациентов завершили 6-месячный курс, 48 — 9-месячный, 46 — 1-летний (25 больных в группе аторвастатина и 21 — в плацебо-группе).

img 1

Рисунок 1. Популяция лиц, предоставивших письменное согласие на участие в исследовании “Холестерин-снижающая терапия при болезни Альцгеймера” на различных его этапах.

Сравнение межгрупповых отличий перед рандомизацией

Не прослеживалось достоверной межгрупповой разности по какому-либо демографическому, клиническому или биохимическому показателю среди лиц, впоследствии рандомизированных в обе группы исследования. В частности, это касалось разности по начальным параметрам Шкалы ишемии Хачинского (аторвастатин = 2,44 ± 0,25; плацебо = 2,52 ± 0,23).

Результаты анализов крови

Подобно результатам у лиц с нормальными когнитивными функциями, применение аторвастатина обеспечивало достоверное снижение уровня общего холестерина (рис. 2А), холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности (графически не отражается) среди лиц с умеренно легкой БА по сравнению с плацебо (Р < 0,01). Такое достоверное снижение в противовес плацебо (Р < 0,002) показателей общего холестерина (40%), холестерина липопротеинов низкой плотности (54%) и очень низкой плотности (30%) было обнаружено уже через 3 месяца после начала исследования и сохранялось до его завершения.

img 2

Рисунок 2. Эволюция эффектов аторвастатина кальция в противовес плацебо при скрининге/начальном обследовании и во время ежеквартальных визитов к врачу. А, Средние уровни циркулирующего общего холестерина испытуемых (N = 63) на скрининговом и остальных визитах. В, Данные подшкалы когнитивных функций Шкалы оценки БА (ADAS-cog) всех обследованных лиц (N = 63). Баллы на скрининге и ежеквартальных визитах. С, Средние данные Шкалы общей клинической оценки болезни (CGIC) для всех лиц, получавших исследуемый препарат в группах плацебо и активной терапии при каждом визите. D, Данные Мини-шкалы оценки психического состояния (MMSE) для всех обследованных лиц (N = 63). Баллы на скрининговом и остальных визитах. Е, Средние баллы Шкалы дистресса лиц, обеспечивающих уход, Нейро-психиатрического опросника (NPI) (10 пунктов) для всех испытуемых (N = 63) при визитах во время приема исследуемого препарата. F, Средние баллы Шкалы гериатрической депрессии (GDS) для лиц, принимающих исследуемый препарат при скрининге и через 1 год. Зарегистрированные средние величины в каждой точке для каждой группы лечения представлены с соответствующей достоверностью с помощью ковариационного анализа.

Первичные показатели клинического прогноза

В обеих группах лечения (как при использовании плацебо, так и аторвастатина) наблюдалось ухудшение показателей ADAS-cog через 3 месяца после начала исследования; в плацебо-группе такое ухудшение продолжалось приблизительно из расчета на 1 балл ежеквартально (рис. 2В). Результаты данной шкалы в группе аторвастатина были приблизительно на 3,5 балла выше по сравнению с плацебо через 6 и 12 месяцев. Межгрупповая разность по показателям ADAS-cog являлась достоверной на 6 (Р < 0,003) и 12 месяце (Р = 0,055) (таблица 1). Тенденция к разности между группами аторвастатина и плацебо по показателям CGIC достигалась на 9 (Р = 0,058) (рис. 2С) и 12 месяце (Р = 0,05) (таблица 1).

Таблица 1. Достоверность разности после 12 месяцев лечения аторвастатином
в противовес плацебо для каждой используемой шкалы
с использованием ковариационного анализа

Шкала Величина Р

CGIC

0,07

ADAS-cog

0,055

NPI

0,07

MMSE

0,25

GDS

0,04

ADCS-ADL

0,23

Сокращения. ADAS-cog, подшкала когнитивных функций Шкалы оценки БА; ADCS-ADL, Объединенное исследование БА — Опросник активности повседневной жизни; CGIC, Шкала общей клинической оценки болезни; GDS, Шкала гериатрической депрессии; MMSE, мини-шкала оценки психического состояния; NPI, Шкала дистресса лиц, обеспечивающих уход, Нейро-психиатрического опросника.

Вторичные показатели клинического прогноза

Несмотря на то что результаты MMSE в группе аторвастатина незначительно улучшались через 3 месяца после начала исследования (рис. 2D), межгрупповая разность не была достоверной (Р > 0,10) (таблица 1). Прослеживалась тенденция к достоверной разности в баллах NPI между группами испытуемых (рис. 2Е) на 6 (Р = 0,08) и 12 месяце (Р = 0,07) (таблица 1). Исследуемый препарат обеспечивал достоверное улучшение согласно GDS (Р < 0,04) (таблица 1) — в плацебо-группе прослеживалось ухудшение показателей, в группе аторвастатина наблюдалось улучшение (рис. 2F). Разность в параметрах ADCS-ADL между группами не достигала статистической достоверности (Р > 0,23) (таблица 1).

Комментарий

Мы засвидетельствовали, что ежедневный прием 80 мг аторвастатина кальция обеспечивает достоверное снижение уровня циркулирующего холестерина и положительно влияет на когнитивные и поведенческие функции при умеренно легкой БА. Поскольку наше исследование было пилотным и проводилось с целью получения доказательств концепции, в нем не предполагалось достоверных отличий, однако выявленные благоприятные эффекты поддерживают основную его схему, основанную на гипотезе, что избыток стимулированного холестерином синтеза β-амилоида в головном мозге с последующей манифестацией симптомов БА связан с системой крови через повышенные уровни исследованного циркулирующего метаболита. Поскольку полученные данные в целом поддерживают холестерин-снижающий механизм, по нашему мнению, дополнительные физиологические эффекты аторвастатина (противовоспалительные, сосудистые или другие плейотропные) способствуют определенным положительным изменениям.

Наконец, хотя полученные результаты достаточно перспективны, в представленное исследование было включено небольшое число пациентов. Кажется, нам удалось обеспечить доказательства в пользу предложенной гипотезы, а выяснение преимуществ аторвастатина в многоцентровых исследованиях на более широкой популяции может обосновать лечение им в определенных группах дементных больных. Два таких исследования уже начались.

Подготовил Юрий Матвиенко