Потенциальный синергизм между липидоснижающим лечением и снижением артериального давления в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)

Сокращенное изложение

P. Sever, B. Dahlof, N. Poulter et al. от имени членов руководящего комитета исследования ASCOT
European Heart Journal 2006 (published online)

Введение

В липидоснижающей ветви исследования ASCOT (ASCOT-LLA) у пациентов с хорошо контролированной гипертензией без ишемической болезни сердца (ИБС) аторвастатин* существенно снижал частоту коронарных катастроф и инсультов. По сравнению с группой плацебо прием аторвастатина вызывал значимое относительное снижение на 36% первичной конечной точки нефатального инфаркта миокарда (ИМ) плюс фатальные осложнения ИБС при среднем периоде наблюдения в динамике 3,3 года, что ассоциировалось со средним снижением общего холестерина (ОХ) и холестерина липипротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) соответственно на 1,1 и 1,0 ммоль/л. Приведенные результаты сопоставимы с данными, полученными в других исследованиях липидоснижающей терапии статинами, они расширили доказательную базу первичной профилактики ИБС до пациентов с гипертензией, достигших адекватного контроля АД при среднем риске ИБС (около 10% на протяжении 10 лет).

Исследование ASCOT-LLA было частью значительно большего исследования с участием 19 257 пациентов с гипертензией, рандомизированных на одну из двух разных стратегий гипотензивного лечения. В гипотензивной ветви исследования ASCOT (ASCOT-BPLA) эффективность профилактики коронарных и других сосудистых катастроф при применении новой усовершенствованной схемы лечения антигипертензивными средствами на основе антагониста кальция амлодипина**, к которому при необходимости добавлялся ингибитор АПФ периндоприл (лечение на основе амлодипина), сравнивалась со старой схемой на основе бета-блокатора атенолола, к которому при необходимости добавлялся диуретик бендрофлуметиазид и калий (лечение на основе атенолола).

Исследование ASCOT-BPLA продолжалось после досрочного завершения исследования ASCOT-LLA, но и оно также прекратилось ранее запланированного срока по прошествии 5 с половиной лет (среднего периода наблюдения в динамике). У пациентов, получавших лечение на основе амлодипина, значительно реже развивались сердечно-сосудистые катастрофы (включая все коронарные эпизоды, инсульты, все сердечно-сосудистые катастрофы и процедуры, а также сердечно-сосудистую смерть), нежели среди пациентов, получавших лечение на основе атенолола.

В данной статье мы исследовали, имело ли место дифференцированное влияние одного или другого режима антигипертензивного лечения на положительный эффект снижения липидов с помощью аторвастатина на коронарные и другие сосудистые события в исследовании ASCOT-LLA.

Методы

Суть протокола исследования ASCOT: пациенты включались в исследование с 1998 по 2000 год, как правило, врачами семейной практики в ОК, Ирландии и Скандинавии. Включались пациенты с гипертензией как лечившиеся, так и не принимавшие лекарств, однако без анамнеза ИМ и клинических признаков ИБС, но при наличии трех и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (подробно см.: Медицина світу, т. XIX, №2, с. 134–144).

После 4 недель скрининга пациенты подлежали рандомизации на одну из двух стратегий снижения АД — либо на основе амлодипина, либо на основе атенолола. В липидоснижающую ветвь исследования (ASCOT-LLA) включались пациенты с уровнем общего холестерина ≤ 6,5 ммоль/л, их рандомизировали на прием 10 мг аторвастатина или плацебо. Всего в исследование ASCOT было включено 19 257 пациентов, а в ветвь липидоснижающего лечения — 10 305 пациентов.

На каждом визите проводилась титрация гипотензивных средств и при необходимости добавлялся либо периндоприл (в группе на основе амлодипина), либо бундрофлуметиазид-К (в группе на основе атенолола). Целевым АД являлся уровень <140/90 мм рт. ст. для пациентов без диабета и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с диабетом.

После рандомизации регистрировалась информация о любых нежелательных явлениях и новых сердечно-сосудистых эпизодах и процедурах, включая причины госпитализаций. Первичной конечной точкой исследования ASCOT-LLA и ASCOT-BPLA являлась совокупная конечная точка нефатального (в том числе немого) ИМ и фатальных осложнений ИБС. Вторичные конечные точки включали нефатальный или фатальный инсульт, а также большое количество дополнительных совокупных сердечно-сосудистых точек. Заранее определенной третичной целью была оценка синергизма между гипотензивным и липидоснижающим лечением.

Результаты

Исходные данные пациентов обеих групп не отличались. На момент завершения исследования ASCOT-LLA была доступной полная информация о 98,8% из 10 305 рандомизированных пациентов. В отличие от плацебо применение аторвастатина ассоциировалось со средним снижением общего холестерина и Х-ЛПНП соответственно на 1,3 и 1,2 ммоль/л спустя 1 год наблюдения в динамике и на 1,0 и 1,0 ммоль/л на момент завершения исследования. Не прослеживалось существенной разности между группой амлодипина и группой атенолола в степени снижения общего холестерина и Х-ЛПНП (см. рис. 1А и 1Б). Среди пациентов, получавших амлодипин, наблюдалась тенденция к незначительному повышению уровней Х-ЛПВП как в группе аторвастатина, так и в группе плацебо, тогда как среди лечившихся атенололом отмечалось незначительное снижение Х-ЛПНП в группе аторвастатина и группе плацебо (рис. 1С). Тем не менее по сравнению с плацебо аторвастатин вызывал подобное, хотя и незначительное абсолютное повышение Х-ЛПВП среди пациентов, получавших лечение на основе амлодипина или лечение на основе плацебо (рис. 1С, таблица 1). У пациентов, получавших амлодипин, уровни триглицеридов были снижены на протяжении всего периода исследования, тогда как в группе атенолола средние уровни триглицеридов сначала возрастали и начали снижаться только через 1 год наблюдения (рис. 1Д). Тем не менее по сравнению с плацебо аторвастатин вызывал подобное снижение триглицеридов сыворотки у пациентов групп амлодипина и плацебо (таблица 1).

Рисунок 1. Влияние аторвастатина в противовес плацебо на уровни общего холестерина (А), холестерина ЛПНП (Б), холестерина ЛПВП (С) и триглицеридов (Д) по группам лечения АД.

Таблица 1. Скорригированные по плацебо эффекты аторвастатина (аторвастатин-плацебо) на показатели липидного обмена и артериальное давление по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших лечение на основе амлодипина, в противовес пациентам, принимавшим схему на основе атенолола

На момент завершения исследования ASCOT-LLA в комбинированной группе амлодипина и атенолола средние уровни артериального давления были подобными среди получавших аторвастатин и плацебо (соответственно 138,3/80,4 и 138,4/80,4). Удалось достичь целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст. у 58% пациентов без диабета и <130/80 мм рт. ст. у 31% пациентов с диабетом. Зарегистрирована минимальная разность в уровнях АД между пациентами, получавшими аторвастатин и плацебо в каждой из ветвей гипотензивного лечения во время отдельного анализа (рис. 2). На протяжении исследования ASCOT-LLA артериальное давление снизилось в среднем на 2,9/2,0 мм рт. ст. больше у пациентов группы амлодипина, чем у пациентов группы атенолола, однако такая разность оказалась подобной среди пациентов, получавших аторвастатин и плацебо (рис. 2, таблица 1).

Рисунок 2. Систолическое и диастолическое АД во времени для плацебо и аторвастатина по группам лечения гипертензии.

В целом после комбинации обеих ветвей гипотензивного лечения первичная конечная точка нефатального ИМ и фатальных осложнений ИБС оказалась существенно ниже в группе аторвастатина, чем в группе плацебо (СР 0,64, 95% ДИ 0,50–0,83, Р = 0,0005). По сравнению с плацебо назначение аторвастатина обеспечивало существенное снижение частоты первичной конечной точки на 53% (СР 0,47, 95% ДИ 0,32–0,69, Р < 0,0001) у пациентов, получавших лечение на основе амлодипина, тогда как на фоне аторвастатина частота первичной конечной точки уменьшилась только на 16% (СР 0,84, 95% ДИ 0,60–1,17, Р = 0,030) у пациентов, получавших лечение на основе атенолола (таблица 2, рис. 3). Полученная разность в снижении риска на фоне аторвастатина достигла пограничной статистической значимости.

Таблица 2. Эффекты аторвастатина в противовес плацебо для лечения на основе амлодипина и атенолола относительно фатальных осложнений ИБС и нефатального ИМ, всех сердечно-сосудистых катастроф и процедур, а также фатального и нефатального инсульта

Рисунок 3. Кумулятивная частота для нефатального ИМ и фатальных осложнений ИБС.

По сравнению с плацебо аторвастатин обеспечивал снижение относительного риска всех сердечно-сосудистых катастроф и процедур на 27% (СР 0,73, 95% ДИ 0,60–0,88, Р = 0,001) у пациентов, получавших лечение на основе амлодипина, и на 15% (СР 0,85, 95% ДИ 0,71–1,02, Р = 0,079) у пациентов, получавших лечение на основе атенолола (рис. 4). Отличия между данными эффектами не достигли статистической значимости, являясь следствием исключительно разности в первичной конечной точке. Влияние аторвастатина на частоту нефатальных и фатальных инсультов у пациентов, получавших лечение на основе амлодипина (СР 0,69, 95% ДИ 0,45–1,06, Р = 0,09), существенно не отличались от такового у получавших схему на основе атенолола (СР 0,76, 95% ДИ 0,53–1,08, Р = 0,13) (рис. 5).

Рисунок 4. Кумулятивная частота для всех сердечно-сосудистых событий и процедур в двух группах лечения гипертензии.

Рисунок 5. Кумулятивная частота для всех сердечно-сосудистых катастроф и процедур в двух группах лечения гипертензии.

Обсуждение

В предыдущем сообщении об исследовании ASCOT-BPLA была произведена попытка оценить, в какой степени обнаруженные отличия между двумя стратегиями гипотензивного лечения могут объясняться разностью в артериальном давлении и другими факторами риска, на которые оказывалось различное влияние после рандомизации. Из проведенных анализов вытекало предположение, что разность по другим факторам (особенно по уровню Х-ЛПВП) могла способствовать хотя бы некоторым из выявленных отличий в частоте коронарных катастроф и инсультов. Однако оставалась вероятность, что и дополнительные механизмы могли приводить к разности в частоте событий. В данном сообщении мы исследовали плацебо-контролированные эффекты аторвастатина в подгруппе исследования ASCOT-LLA, в частности имеет ли место потенциальное взаимодействие между антигипертензивным и липидоснижающим режимами лечения и можно ли этим как-то объяснить отличия, выявленные в исследовании ASCOT-BPLA.

По сравнению с плацебо относительное снижение риска первичной конечной точки нефатального ИМ или фатальных осложнений ИБС при применении аторвастатина оказалось более значительным среди пациентов, получавших схему на основе амлодипина, в отличие от принимавших лечение на основе атенолола. Дигидропиридиновые антагонисты кальция подавляют развитие экспериментального атеросклероза; из некоторых клинических исследований было сделано предположение, что антагонисты кальция могут обладать антиатеросклеротическими свойствами. Кроме того, ингибиторы АПФ способствуют снижению частоты ИБС через независимые от снижения АД механизмы; в одном из исследований было сделано предположение об их синергизме со статинами.

Более вероятным обоснованием синергизма между статином и дигидропиридиновым антагонистом кальция может служить наблюдение в исследовании ASCOT-BPLA: выраженный благоприятный эффект аторвастатина (Р = 0,02) наблюдался в группе пациентов, получавших амлодипин в пределах 3 месяцев от начала лечения, к тому же в данном промежутке времени лишь очень незначительное число пациентов начало дополнительно принимать ингибитор АПФ. Кроме того, некоторые клеточные и молекулярные исследования обеспечивают доказательства взаимодействия между антагонистами кальция и статинами.

Интерпретируя имеющиеся доказательства синергизма, важно выяснить, не может ли это быть просто случайностью. Явное взаимодействие эффектов аторвастатина на первичную коронарную конечную точку среди получавших лечение на основе амлодипина или атенолола достигло пограничной статистической значимости для третичной конечной точки (Р = 0,025). Кроме того, не прослеживалось значительной разности между относительным снижением частоты инсульта или других сердечно-сосудистых катастроф и процедур, связанных с приемом аторвастатина у пациентов, получавших терапию на основе амлодипина или атенолола. Однако в патогенезе ишемической болезни сердца и инсульта задействованы разные биологические процессы. Аторвастатин оказывал практически идентичное плацебо влияние на общий холестерин и Х-ЛПНП у пациентов, получавших схему лечения на основе амлодипина или атенолола. Отличия эффектов аторвастатина на уровни Х-ЛПВП и триглицеридов сыворотки между двумя режимами гипотензивного лечения не могут объяснять какую-либо разность влияния на коронарные конечные точки, поскольку незначительные отличия эффектов аторвастатина были в пользу пациентов, получавших атенолол (таблица 1). Аналогично какой-либо взаимосвязи между эффектами липидоснижающего и антигипертензивного лечения на АД не наблюдалось.

В Pravastatin Pooling Project, в котором были скомбинированы данные трех исследований снижения холестерина с помощью правастатина, относительное снижение частоты коронарных катастроф оказалось не столь заметным у пациентов с гипертензией на момент включения в исследование, чем у пациентов без гипертензии (14% в противовес 33%, Р = 0,003). Однако авторы данного сообщения не могли приписать столь явную разность в снижении риска ишемических эпизодов применению каких-либо конкретных гипотензивных препаратов. В противовес этому в большом исследовании HPS влияние симвастатина 40 мг в день на нефатальные ИМ или фатальные осложнения ИБС было подобными между пациентами с леченной гипертензией или без данной патологии. Кроме того, относительное снижение этой конечной точки при применении симвастатина было подобным у пациентов, принимавших антагонисты кальция на момент включения в исследование, и у пациентов, не получавших их (25% в противовес 30%). Упомянутое явление также чаще прослеживалось у пациентов, получавших бета-блокаторы, чем среди не получавших данные препараты (40% в противовес 24%). Подобно этому в недавно опубликованном мета-анализе СТТ (Cholesterol Treatment Trialists) 14 больших рандомизированных исследований терапии статинами не обнаружилось доказательств существенной разности в относительном снижении частоты коронарных или других сосудистых катастроф среди больных с леченной гипертензией и пациентов без данной патологии.

Будущая роль бета-блокаторов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний была подвергнута сомнению результатами исследования ASCOT-BPLA, а также некоторыми другими исследованиями и обзорами, тем не менее остаются мощные доказательства положительного влияния бета-блокаторов при вторичной профилактике и при сердечной недостаточности. Явно меньший эффект аторвастатина на коронарные события при сочетании его с режимом лечения на основе атенолола в исследовании ASCOT-LLA затрагивает вопрос, может ли положительное влияние статинов также ослабляться приемом бета-блокаторов (или даже диуретиков) при вторичной профилактике. Однако такая возможность не поддерживается результатами изучения симвастатина в исследовании HPS и различных статинов в мета-анализе СТТ. Остается вероятность, что зафиксированный менее выраженный эффект аторвастатина при приеме атенолола в исследовании ASCOT-LLA частично может быть случайностью.

В итоге можно сделать вывод о потенциальном взаимодействии между схемами антигипертензивного лечения и применением статина в исследовании ASCOT-LLA. Несмотря на то что мы признаем вероятность случайности таких находок и необходимость подтверждения их в будущих исследованиях, мы считаем, что есть вероятные объяснения, основанные на молекулярных исследованиях описанных взаимодействий, способные повышать стабильность атеросклеротической бляшки и, возможно, объяснять, почему явное взаимодействие в нашем исследовании касалось коронарных катастроф, а не других сердечно-сосудистых точек, где патофизиологические процессы являются более разнообразными.

Подготовил Владимир Павлюк

• *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.
• **Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием НОРВАСК.