Потенціальна синергічна дія між ліпідознижуючим лікуванням і зниженням артеріального тиску в дослідженні ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)

Скорочений виклад

P. Sever, B. Dahlof, N. Poulter et al.
від імені членів керівного комітету дослідження ASCOT
European Heart Journal 2006 (published online).

Вступ

У ліпідознижуючій гілці дослідження ASCOT (ASCOT-LLA) в пацієнтів із добре контрольованою гіпертензією, які не мали даних про ішемічну хворобу серця (ІХС), аторвастатин* суттєво знизив частоту коронарних подій та інсультів. Порівняно з групою плацебо прийом аторвастатину викликав значуще відносне зниження на 36% первинної кінцевої точки нефатального інфаркту міокарда (ІМ) плюс фатальні ускладнення ІХС при медіані періоду спостереження в динаміці 3,3 року, і це асоціювалось із середнім зниженням загального холестерину (ЗХ) і холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ) відповідно на 1,1 і 1,0 ммоль/л. Ці результати зіставимі з даними, отриманими в інших дослідженнях ліпідознижуючої терапії статинами, і вони розширили доказову базу первинної профілактики ІХС щодо пацієнтів з гіпертензією, в яких добре контролюється АТ і які мають середній ризик виникнення ІХС (приблизно 10% протягом 10 років).

Дослідження ASCOT-LLA було частиною суттєво більшого дослідження, в яке включили 19 257 пацієнтів з гіпертензією і яких рандомізували на одну з двох різних стратегій гіпотензивного лікування. У гіпотензивній гілці дослідження ASCOT (ASCOT-BPLA) ефективність запобігання коронарним та іншим судинним подіям при застосуванні новішої схеми антигіпертензивних засобів на основі антагоніста кальцію амлодипіну**, до якого при потребі додавали інгібітор АПФ периндоприл (лікування на основі амлодипіну), порівнювали із старішою схемою на основі бета-блокатора атенололу, до якого при потребі додавали діуретик бендрофлуметіазид і калій (лікування на основі атенололу).

Дослідження ASCOT-BPLA продовжувалось після передчасного припинення дослідження ASCOT-LLA, але і воно також було припинене раніше запланованого терміну після медіани періоду спостереження в динаміці 5,5 року. Пацієнти, які отримували лікування на основі амлодипіну, мали суттєво менше серцево-судинних подій (включаючи всі коронарні події, інсульти, усі серцево-судинні події і процедури, а також серцево-судинну смерть), ніж пацієнти, які отримували лікування на основі атенололу.

У цій статті ми дослідили, чи на позитивний ефект зниження ліпідів за допомогою аторвастатину на коронарні та інші судинні події в дослідженні ASCOT-LLA мало диференційований вплив призначення одного чи іншого режиму антигіпертензивного лікування.

Методи

Суть протоколу дослідження ASCOT: пацієнтів у дослідження залучали з 1998 по 2000 рік в основному лікарі сімейної практики в ОК, Ірландії і Скандинавії. Включались пацієнти з гіпертензією як ліковані, так і ті, що не приймали ліків, але без анамнезу ІМ і клінічних даних про ІХС, проте з трьома і більше факторами ризику виникнення серцево-судинного захворювання (детально див.: Медицина світу, т. XIX, ч. 2, с. 134–144).

Після 4 тижнів періоду входження пацієнтів рандомізували на одну з двох стратегій зниження АТ — або на основі амлодипіну, або на основі атенололу. У ліпідознижуючу гілку дослідження (ASCOT-LLA) включали пацієнтів із рівнем загального холестерину ≤ 6,5 ммоль/л і рандомізували їх на прийом 10 мг аторвастатину або плацебо. Загалом у дослідження ASCOT включили 19 257 пацієнтів, а в гілку ліпідознижуючого лікування — 10 305 пацієнтів.

При кожному візиті пацієнтам титрували гіпотензивні ліки і за необхідності додавали або периндоприл групі на основі амлодипіну, або бундрофлуметіазид-К групі на основі атенололу. Цільовим рівнем АТ був тиск <140/90 мм рт. ст. для пацієнтів без діабету і <130/80 мм рт. ст. для пацієнтів з діабетом.

Після рандомізації реєстрували інформацію стосовно будь-яких негативних подій і будь-яких нових серцево-судинних подій і процедур, включаючи причину будь-якої госпіталізації. Первинною кінцевою точкою дослідження ASCOT-LLA і ASCOT-BPLA була сукупна кінцева точка нефатального (у тому числі німого) ІМ і фатальних ускладнень ІХС. Вторинні кінцеві точки включали нефатальний або фатальний інсульт, а також велику кількість додаткових сукупних серцево-судинних точок. Наперед визначеною третинною метою була оцінка синергічної дії між гіпотензивним лікуванням і ліпідознижуючим лікуванням.

Результати

Вихідні дані пацієнтів в обох групах не відрізнялись. На момент завершення дослідження ASCOT-LLA повна інформація була наявна щодо 98,8% із 10 305 рандомізованих пацієнтів. Порівняно з плацебо застосування аторвастатину асоціювалось із середнім зниженням загального холестерину і Х-ЛПНГ відповідно на 1,3 і 1,2 ммоль/л через 1 рік спостереження в динаміці і на 1,0 і 1,0 ммоль/л на момент завершення дослідження. Не було очевидних відмінностей між групою амлодипіну і групою атенололу у ступені зниження загального холестерину і Х-ЛПНГ (див. рис. 1А і 1Б). Серед пацієнтів, які отримували амлодипін, була тенденція до незначного підвищення рівнів Х-ЛПВГ як у групі аторвастатину, так і у групі плацебо, тоді як у групі атенолоолу було незначне зниження Х-ЛПНГ у групі аторвастатину і групі плацебо (рис. 1С). Однак порівняно з плацебо аторвастатин викликав подібне, хоч і незначне, абсолютне підвищення Х-ЛПВГ серед тих пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну чи лікування на основі плацебо (рис. 1С, таблиця 1). Серед пацієнтів, які отримували амлодипін, рівні тригліцеридів були знижені протягом усього дослідження, тоді як у групі атенололу середні рівні тригліцеридів спочатку зростали і почали знижуватись лише після 1 року спостереження (рис. 1Д). Однак порівняно з плацебо аторвастатин викликав подібне зниження тригліцеридів сироватки у пацієнтів із групи амлодипіну і пацієнтів із групи плацебо (таблиця 1).

img 1

Рисунок 1. Ефект аторвастатину порівняно з плацебо на загальний холестерин (А), холестерин ЛПНГ (Б), холестерин ЛПВГ (С) і тригліцериди (Д) за групами лікування АТ.

Таблиця 1. Скориговані за плацебо ефекти аторвастатину (аторвастатин–плацебо)
на ліпідні параметри й артеріальний тиск порівняно з вихідним рівнем у пацієнтів,
що отримували лікування на основі амлодипіну, на противагу пацієнтам,
що отримували лікування на основі атенололу

Амлодипін Атенолол
ЗХ ЛПНГ ЛПВГ Триг САТ ДАТ ЗХ ЛПНГ ЛПВГ Триг САТ ДАТ
Рік 1 –1,21 (0,03) –1,21 (0,03) 0,04 (0,01) –0,26 (0,03) –0,17 (0,69) –0,33 (0,39) –1,29 (0,03) –1,19 (0,03) 0,01 (0,01) –0,33 (0,04) –1,44 (0,74) –0,62 (0,41)
Рік 2 –1,21 (0,03) –1,14 (0,03) 0,04 (0,01) –0,23 (0,03) –0,18 (0,68) 0,17 (0,40) –1,21 (0,03) –1,12 (0,03) 0,01 (0,01) –0,27 (0,04) –1,02 (0,72) –0,29 (0,41)
Рік 3 –1,09 (0,03) –1,03 (0,03) 0,02 (0,02) –0,2 (0,04) 0,35 (0,71) –0,01 (0,42) –1,10 (0,04) –1,03 (0,03) 0,01 (0,02) –0,28 (0,04) –0,65 (0,75) –0,12 (0,42)
Припинення ліпідознижуючого лікування –1,02 (0,03) –0,95 (0,03) 0,02 (0,02) –0,2 (0,03) 0,43 (0,69) 0,15 (0,41) –1,02 (0,03) –0,95 (0,03) 0,02 (0,01) –0,24 (0,04) –0,55 (0,72) –0,19 (0,41)

ЗХ — загальний холестерин (ммоль/л); Триг — тригліцериди (ммоль/л).

На момент завершення дослідження ASCOT-LLA у комбінованій групі амлодипіну й атенололу середні рівні артеріального тиску були подібними серед тих, що отримували аторвастатин і плацебо (відповідно 138,3/80,4 і 138,4/80,4). Вдалось досягти цільового рівня АТ <140/90 мм рт. ст. у 58% пацієнтів без діабету і <130/80 мм рт. ст. у 31% пацієнтів із діабетом. Були мінімальні відмінності в АТ між пацієнтами, що отримували аторвастатин і плацебо у кожній із гілок гіпотензивного лікування, коли їх аналізували окремо (рис. 2). У середньому протягом дослідження ASCOT-LLA артеріальний тиск знизився на 2,9/2,0 мм рт. ст. більше в пацієнтів з групи амлодипіну, ніж у пацієнтів з групи атенололу, але ці відмінності були дуже подібними серед пацієнтів, що отримували аторвастатин і плацебо (рис. 2, таблиця 1).

img 2

Рисунок 2. Систолічний і діастолічний АТ протягом часу для плацебо і аторвастатину за групами лікування АТ.

Загалом, коли скомбінували обидві гілки гіпотензивного лікування, первинна кінцева точка нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС була суттєво нижчою у групі аторвастатину, ніж у групі плацебо (СР 0,64, 95% ДІ 0,50–0,83, Р = 0,0005). Порівняно з плацебо призначення аторвастатину суттєво знижувало частоту виникнення первинної кінцевої точки на 53% (СР 0,47, 95% ДІ 0,32–0,69, Р < 0,0001) у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, тоді як призначення аторвастатину знижувало частоту виникнення первинної кінцевої точки лише на 16% (СР 0,84, 95% ДІ 0,60–1,17, Р = 0,030) у пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу (таблиця 2, рис. 3). Відмінності між цими зниженнями ризику при призначенні аторвастатину мали пограничну статистичну значущість.

Таблиця 2. Ефекти аторвастатину на противагу плацебо для лікування на основі амлодипіну й атенололу щодо фатальних ускладнень ІХС і нефатального ІМ, усіх серцево-судинних подій і процедур, а також фатального і нефатального інсульту

Кінцева точка і режим гіпотензивного лікування Аторвастатин Плацебо Нескориговане СР Показник Р Взаємодія
Кінцева точка n (%) Частотаа n (%) Частотаа 95% ДІ Показник Р
Нефатальний ІМ + фатальні ускладнення ІХС
На основі амлодипіну 38 (1,5%) 4,6 80 (3,1%) 9,8 0,47 (0,32–0,69) 0,00007 0,025
На основі атенололу 62 (2,4%) 7,5 74 (2,9%) 9,0 0,84 (0,60–1,17) 0,295
Усі серцево–судинні події і процедури
На основі амлодипіну 173 (6,7%) 21,3 233 (9,1%) 29,4 0,73 (0,60–0,88) 0,001 0,253
На основі атенололу 216 (8,4%) 27,0 253 (9,8%) 31,7 0,85 (0,71–1,02) 0,079
Фатальний і нефатальний інсульт
На основі амлодипіну 35 (1,4%) 4,2 50 (2,0%) 6,1 0,69 (0,45–1,06) 0,088 0,728
На основі атенололу 54 (2,1%) 6,5 71 (2,7%) 8,6 0,76 (0,53–1,08) 0,129 0,728

а — на 1000 пацієнто–років.

img 3

Рисунок 3. Кумулятивна частота для нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС.

Порівняно з плацебо аторвастатин знизив відносний ризик усіх серцево-судинних подій і процедур на 27% (СР 0,73, 95% ДІ 0,60–0,88, Р = 0,001) у пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну, і на 15% (СР 0,85, 95% ДІ 0,71–1,02, Р = 0,079) у пацієнтів, які отримували лікування на основі атенололу (рис. 4). Відмінності між цими ефектами не мали статистичної значущості і були наслідком виключно відмінностей у первинній кінцевій точці. Ефекти аторвастатину на нефатальні і фатальні інсульти у тих пацієнтів, які отримували лікування на основі амлодипіну (СР 0,69, 95% ДІ 0,45–1,06, Р = 0,09), порівняно з тими, які отримували лікування на основі атенололу (СР 0,76, 95% ДІ 0,53–1,08, Р = 0,13), суттєво не відрізнялись (рис. 5).

img 4

Рисунок 4. Кумулятивна частота для всіх серцево-судинних подій і процедур у двох групах лікування АТ.

img 5

Рисунок 5. Кумулятивна частота для всіх серцево-судинних подій і процедур у двох групах лікування АТ.

Обговорення

У попередньому повідомленні про дослідження ASCOT-BPLA було зроблено спробу оцінити, до якої міри виявлені відмінності між двома стратегіями гіпотензивного лікування можна пояснити відмінностями в артеріальному тиску та іншими факторами ризику, на які чинився різний вплив після рандомізації. З цих аналізів зробили припущення, що відмінності в інших факторах, ніж артеріальний тиск (особливо рівень Х-ЛПВГ), могли сприяти принаймні деяким з цих виявлених відмінностей у частоті коронарних подій та інсультів. Однак залишалась імовірність, що й додаткові механізми могли сприяти відмінностям у частоті подій. У цьому повідомленні ми дослідили плацебо-контрольовані ефекти аторвастатину в підгрупі дослідження ASCOT-LLA, а саме, чи є потенційна взаємодія між антигіпертензивним і ліпідознижуючим режимами лікування і чи можна нею якимось чином пояснити відмінності, виявлені в дослідженні ASCOT-BPLA.

Порівняно з плацебо відносне зниження ризику виникнення первинної кінцевої точки нефатального ІМ або фатальних ускладнень ІХС при застосуванні аторвастатину було більшим серед пацієнтів, які отримували схему на основі амлодипіну, порівняно з тими, що отримували схему лікування на основі атенололу. Дигідропіридинові антагоністи кальцію пригнічують розвиток експериментального атеросклерозу, і з деяких клінічних досліджень зробили припущення, що антагоністи кальцію можуть мати антиатеросклеротичні властивості. Крім того, інгібітори АПФ можуть сприяти зниженню частоти ІХС через не залежні від зниження АТ механізми, і в одному з досліджень було зроблено припущення про синергічну дію зі статинами.

Про більш імовірне підґрунтя для синергічної дії між статином і дигідропіридиновим антагоністом кальцію може свідчити спостереження в дослідженні ASCOT-BPLA, що суттєва користь аторвастатину (Р = 0,02) спостерігалась у групі пацієнтів, що отримували амлодипін у межах 3 місяців від початку лікування, а також те, що в цей проміжок часу лише дуже незначна кількість пацієнтів почала додатково приймати інгібітор АПФ. Крім того, деякі клітинні і молекулярні дослідження забезпечують докази взаємодії між антагоністами кальцію і статинами.

Інтерпретуючи наявні докази синергічної дії, важливо з’ясувати, чи це не може бути просто випадковістю. Явна взаємодія між ефектами аторвастатину на первинну коронарну кінцеву точку серед тих, хто отримував лікування на основі амлодипіну чи атенололу, мала пограничну статистичну значущість для третинної кінцевої точки (Р = 0,025). Крім того, не було суттєвих відмінностей між відносним зниженням частоти інсульту або усіх інших серцево-судинних подій і процедур, асоційованих із застосуванням аторвастатину в пацієнтів, що отримували схему на основі амлодипіну чи атенололу. Однак у патогенез ішемічної хвороби серця й інсульту залучені різні біологічні процеси. Порівняно з плацебо призначення аторвастатину викликало майже ідентичні ефекти на загальний холестерин і Х-ЛПНГ у пацієнтів, які отримували схему лікування на основі амлодипіну чи атенололу. Відмінності в ефектах аторвастатину на рівні Х-ЛПВГ і тригліцеридів сироватки між цими двома режимами гіпотензивного лікування не можуть пояснювати будь-які відмінності в ефектах на коронарні кінцеві точки, оскільки незначні відмінності ефектів аторвастатину були на користь пацієнтів, які отримували атенолол (таблиця 1). Аналогічно жодної взаємодії не спостерігали між ефектами на АТ ліпідознижуючого і антигіпертензивного лікування.

У Pravastatin Pooling Project, в якому скомбінували дані з трьох досліджень зниження холестерину за допомогою правастатину, відносне зниження коронарних подій було суттєво меншим у пацієнтів, які мали на момент залучення в дослідження гіпертензію, ніж у пацієнтів без гіпертензії (14% на противагу 33%, Р = 0,003). Однак автори цього повідомлення не могли приписати ці явні відмінності у зниженні ризику ішемічних подій застосуванню якихось конкретних гіпотензивних медикаментів. На противагу цьому у великому дослідженні HPS ефекти призначення симвастатину 40 мг на день на нефатальні ІМ чи фатальні ускладнення ІХС були подібними між пацієнтами, які мали ліковану гіпертензію або не мали її. Крім того, відносне зниження цієї кінцевої точки при застосуванні симвастатину було подібним у пацієнтів, які отримували на момент включення в дослідження антагоністи кальцію, і в пацієнтів, які їх не отримували (25% на противагу 30%), а також було дещо більшим серед пацієнтів, які отримували бета-блокатори, ніж у тих, хто їх не отримував (40% на противагу 24%). Подібно до цього у недавно опублікованому мета-аналізі СТТ (Cholesterol Treatment Trialists) 14 великих рандомізованих досліджень терапії статинами не було доказів того, що відносне зниження коронарних чи інших судинних подій суттєво відрізнялось серед пацієнтів, які мали ліковану гіпертензію або не мали її.

Майбутню роль бета-блокаторів у первинній профілактиці серцево-судинного захворювання було поставлено під сумнів результатами дослідження ASCOT-BPLA, а також деякими іншими дослідженнями й оглядами, хоча залишаються сильні докази позитивного впливу бета-блокаторів при вторинній профілактиці і при серцевій недостатності. Явно менший ефект аторвастатину на коронарні події при поєднанні його з режимом лікування на основі атенололу в дослідженні ASCOT-LLA порушує питання, чи позитивний вплив статинів може також послаблюватись застосуванням бета-блокаторів (чи навіть діуретиків) при вторинній профілактиці. Однак така можливість не підтримується результатами вивчення симвастатину в дослідженні HPS і різноманітних статинів у мета-аналізі СТТ. Залишається імовірність, що менший виявлений ефект аторвастатину при застосуванні атенололу в дослідженні ASCOT-LLA частково може бути випадковістю.

У підсумку ми повідомляємо про потенційну взаємодію між гіпотензивними схемами лікування і застосуванням статину в дослідженні ASCOT-LLA. Хоча ми визнаємо, що ці спостереження можуть представляти випадковість і їх необхідно підтвердити майбутніми дослідженнями, ми вважаємо, що є вірогідні пояснення, які базуються на молекулярних дослідженнях такої взаємодії, які можуть вести до посилення стабільності атеросклеротичної бляшки, і можливо, пояснювати, чому явна взаємодія стосувалась у нашому дослідженні коронарних подій, а не інших серцево-судинних точок, де патофізіологічні процеси є більш різноманітними.

Підготував Володимир Павлюк

* Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.

** Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою НОРВАСК.