ТЕЛМИСАРТАН*:
Применение препарата в лечении гипертензии

Сокращенное изложение

Anna J. Battershill, Lesley J. Scott
Drugs 2006; 66(1): 51-83


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Берингер-Ингельхайм” под названием МИКАРДИС.

1. ВВЕДЕНИЕ

Давно известно, что хроническая, плохо контролированная артериальная гипертензия способствует возрастанию сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, это же касается инсульта и почечной недостаточности. Сложившаяся ситуация является следствием нескольких факторов, включая недостаточную комплайентность со стороны пациента при приеме различных гипотензивных средств, неадекватный подбор фармакотерапии (в плане несоответствия механизма действия или продолжительности эффекта), общую веру в то, что артериальное давление (АД) на рабочем месте выше, чем дома, и нежелание врачей повышать дозу препарата или назначать комбинированное лечение из-за возможных побочных эффектов.

АД колеблется согласно циркадным ритмам и в целом отражает цикл “сон–бодрствование”. Аналогично для сердечно-сосудистых катастроф (например, инфаркта миокарда или инсульта) также характерна циркадная цикличность; пик их частоты приходится на первые часы после пробуждения. Гипотензивные средства, минимизирующие колебания АД на протяжении 24 часов, вероятно, являются самыми эффективными для его контроля и, очевидно, наиболее надежно защищают сердечно-сосудистую систему.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важным посредником в патофизиологии гипертензии. Доказательства также свидетельствуют, что РААС играет ключевую роль в поражении органов-мишеней, в частности задействована в процессах гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и терминальных заболеваний почек (ТЗП). Пептид ангиотензин ІІ (А-II) является первичным исполнительным агентом РААС. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) блокируют ее путем угнетения превращения ангиотензина І в А-II, тогда как антагонисты рецепторов А-II, включая телмисартан (Микардис®, Притор®), способны блокировать систему более основательно путем блокады связывания А-II с рецепторами А-II типа 1 (АТ1), таким образом тормозя вазоконстрикторные и альдостерон-секретирующие эффекты А-II.

Гипотензивная эффективность телмисартана достаточно полно описана в литературе. В нашем обзоре мы заново рассмотрим использование телмисартана при лечении взрослых пациентов с гипертензией в свете самых последних опубликованных исследований; особенно это коснется гипертоников с коморбидными состояниями, например, заболеваниями почек или сахарным диабетом 2 типа.

2. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Обзор фармакологических свойств препарата уже выполнялся ранее. Последняя интересная информация подробно приводится ниже, включая влияние телмисартана на γ-рецепторы, активированные пероксомным пролифератором (ППАР) (раздел 2.1.1), метаболизм (раздел 2.1.2), ГЛЖ и сердечно-сосудистую систему (раздел 2.1.3).

2.1. Фармакодинамика

Высокоселективная и мощная блокада АТ1-рецепторов непептидным антагонистом телмисартаном во многих тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники, вызывает подавление вазопрессорных и альдостерон-секретирующих эффектов А-II. В исследованиях на клеточных мембранах телмисартан продемонстрировал высокую аффинность к АТ1-рецепторам при отсутствии аффинности к аденозиновым, адренергическим, дофаминергическим, эндотелиновым, гистаминовым, мускариновым, нейрокининовым, серотониновым рецепторам и рецепторам нейропептида В. Из пяти антагонистов рецепторов АТ1, оценивавшихся in vitro, телмисартан обладает максимальной аффинностью к последним — далее следовали олмесартан, кандесартан, вальсартан и лосартан. Соответствующие константы диссоциации составляли 0,0032, 0,0042, 0,0052, 0,0099 и 0,010 за минуту в соответствии с периодом полусуществования диссоциации 213, 166, 133, 70 и 67 минут. Первичный метаболит телмисартана, телмисартан-1-О-ацилглюкуронид (раздел 2.2), проявляет антагонистические свойства по отношению к А-II и не вызывает никаких гемодинамических эффектов у крыс. Блокада АТ1-рецепторов подавляет отрицательную обратную регуляторную связь между А-II и секрецией ренина. Исследования свидетельствуют о том, что повышение активности ренина в плазме и уровней А-II не ослабляет гипотензивный эффект при приеме телмисартана раз в сутки в дозе 20–80 мг у здоровых добровольцев и гипертоников до 65 лет при отсутствии достоверной разности в активности ренина у гипертоников пожилого возраста (старше 65 лет) и лиц, принимавших эналаприл раз в день в дозе 5–20 мг. Угнетение индуцируемого А-II повышения диастолического АД (ДАД) наступало в интервале 0,3–1,1 часа при назначении телмисартана в однократных дозах 20–80 мг через 30 минут после внутривенного вливания А-II (в дозе, вызывавшей подъем систолического АД (САД) приблизительно на 30 мм рт. ст.) у здоровых добровольцев, причем гипотензивная активность при повторных введениях А-II подавлялась более чем на 25% в течение 26,9–40,5 ч. Максимальное дозозависимое повышение уровня А-II плазмы и активного ренина наблюдалось через 4 часа после приема дозы в данном рандомизированном, двойном слепом исследовании. Вместе с описанными нейро-гормональными изменениями наблюдалось достоверное (р < 0,05) дозозависимое повышение диуреза и экскреции натрия и калия на протяжении первых 3 часов после введения препарата, причем у лиц, принимавших как телмисартан, так и плацебо, степень снижения уровней альдостерона была подобной.

Более того, не прослеживалось взаимосвязи между наличием какого-либо полиморфизма генов ангиотензиногена, АПФ и АТ1-рецепторов и снижением АД или экскрецией альбумина с мочой (ЭАМ) у 206 больных с гипертензией легкой или умеренной степени, принимавших 80 мг телмисартана один раз в день на протяжении 12 месяцев. По сравнению с исходными параметрами снижение средних показателей САД, ДАД и ЭАМ на фоне приема 80 мг телмисартана в сутки не отличалось при любом типе генетического полиморфизма. Средние исходные уровни САД/ДАД составляли 153,6/95,2 мм рт. ст., а средние показатели ЭАМ равнялись 32,7 мг/24 ч., причем у 28% больных отмечалась микроальбуминурия в начале исследования (факт последней констатировался при ЭАМ свыше 30 мг/24 ч.).

2.1.1. Модулирующая активность относительно γ-рецепторов, активированных пероксомным пролифератором

Некоторые антагонисты АТ1-рецепторов, помимо снижения АД, улучшают чувствительность к инсулину, что было продемонстрировано на клеточных и животных моделях инсулиновой резистентности. В последних доклинических исследованиях телмисартан действовал как частичный агонист ППАР, фактора ядерной транскрипции, играющего роль в регуляции обмена углеводов и липидов, причем данные эффекты не зависели от гипотензивных влияний, индуцируемых антагонизмом в отношении АТ1-рецепторов.

В исследованиях in vitro с использованием адипоцитов, подвергавшихся трансфекции, телмисартан и ирбесартан в концентрации 10 мкмоль/л достоверно (р < 0,05) индуцировали транскрипционную активность ППАР (повышение в 2,6 и 3,4 раза), что вызывало дифференциацию адипоцитов. Что касается лосартана, то он лишь индуцировал ППАР-зависимую транскрипцию при концентрации 100 мкмоль/л, эпросартан в такой концентрации вообще не оказывал какого-либо эффекта. Стоит отметить, что эффекты телмисартана и ирбесартана не зависели от антагонизма АТ1-рецепторов, что обнаружено на модели с дефицитом АТ1 рецепторов на клетках. В данном случае телмисартан и ирбесартан повышали активность ППАР приблизительно вдвое (р < 0,05 в обоих случаях). Телмисартан в концентрации 10 мкмоль/л также индуцировал 2,4- и 2,2-кратное возрастание уровней аР2 целевых генов к ППАР в мРНК и адипонектину исследуемых адипоцитов (р < 0,01), тогда как подобный эффект не прослеживался при использовании вальсартана.

В исследовании in vitro с использованием клеток, подвергавшихся трансфекции, телмисартан действовал как частичный агонист ППАР; эффективная концентрация, необходимая для реализации 50%-ной активности, составляла 4,5 мкмоль/л. И действительно, телмисартан был единственным антагонистом рецепторов А-II, вызывавшим значительную активацию ППАР, тогда как ирбесартан, кандесартан, вальсартан, олмесартан, эпросартан и активный метаболит лосартана не проявляли активность при концентрациях, обычно достигающихся в плазме на фоне терапевтических доз.

2.1.2. Другие эффекты на метаболизм

В культурах дифференцированных адипоцитов телмисартан в концентрациях 1 и 10 мкмоль/л повышал утилизацию глюкозы независимо от присутствия инсулина, чего не наблюдалось при концентрации валсартана 10 мкмоль/л (р < 0,05). Телмисартан, но не вальсартан, также достоверно повышал экспрессию белка GLUT4 в дозозависимом режиме наряду с утилизацией глюкозы (р < 0,05) — указанные эффекты, вероятно, играют роль во влиянии телмисартана на чувствительность клеток к инсулину.

На модели инсулиновой резистентности, индуцированной диетой, у крыс 50-дневное лечение телмисартаном из расчета 5 мг/кг/сут. достоверно уменьшало прирост массы тела по сравнению с лосартаном приблизительно 5 мг/кг/сут. (р < 0,01, все статистические исследования основывались на двухфакторном вариантном анализе). После 5 недель лечения при тех же дозах прослеживалось достоверное снижение уровней сывороточных триглицеридов (р < 0,05) и глюкозы (р < 0,01) в группе телмисартана по сравнению с лозартаном и контролем, хотя снижение уровня инсулина сыворотки в группе телмисартана не было статистически достоверным.

У пациентов с гипертензией легкой и средней степени и нарушением чувствительности к инсулину (n = 31) телмисартан раз в сутки в дозе 80 мг или лизиноприл в дозе 20 мг на протяжении 6 недель (р < 0,05) обеспечивали достоверное повышение частоты инфузий глюкозы (ЧИГ) с самого начала перекрестного исследования, проводившегося с помощью методики эугликемического гиперинсулинемического инфузомата. При использовании же лосартана раз в день в дозе 50 мг изменения в показателях ЧИГ не отмечались.

Однако у 37 пациентов с нормальным давлением и диабетом 2 типа телмисартан раз в день в дозе 40 мг, рамиприл в дозе 2,5 мг или их комбинация на протяжении 3 месяцев в целом не оказывали серьезного влияния на глюкозный и липидный профиль в открытом перекрестном исследовании. Однако как монотерапия телмисартаном и рамиприлом, так и комбинированная терапия с помощью данных средств приводили к снижению уровней окисленного холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛНП) (на 19%, 27% и 33% соответственно, все при р < 0,05).

2.1.3. Влияние на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и сосуды сердца

В дозах, предназначенных для лечения гипертензии, телмисартан снижал системное сосудистое сопротивление и повышал системную сосудистую эластичность (в том числе эластичность плечевой артерии) у гипертоников, как и у пациентов с сопутствующим диабетом 2 типа, а также снижал резистентность артерий. Согласно результатам другого популяционного исследования, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), перешедших с приема эналаприла в дозе 10 мг дважды в сутки на телмисартан в дозе 10–40 мг раз в сутки, лечение также улучшало гемодинамические параметры при отсутствии достоверного влияния на толерантность к физическим нагрузкам, фракцию выброса или показатели классификации Нью-Йоркской сердечной ассоциации.

У пациентов с гипертонией увеличение массы миокарда левого желудочка ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых катастроф, поэтому уменьшение ГЛЖ должно стать первичной целью лечения у таких больных. Применение телмисартана в дозе 40 или 80 мг раз в сутки на протяжении 3–24 месяцев обеспечивало регресс умеренно легкой ГЛЖ у пациентов-гипертоников.

В несравнительных исследованиях, проведенных Mattioli et al., монотерапия телмисартаном на протяжении 2 лет сопровождалась уменьшением степени ГЛЖ и улучшением функции левого предсердия у больных с гипертонией и умеренно легкой ГЛЖ. Например, в 2-летнем исследовании (n = 95) лиц, принимавших телмисартан, отмечалось достоверное (у всех р < 0,01 по сравнению с исходными показателями) уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ИМЛЖ; 109,0 в противовес 120,8 г/м2 в начале исследования), передне-заднего диаметра левого предсердия (ЛП) (37 в противовес 42 мм), а также максимального (33 в противовес 35 см3) и минимального (11 в противовес 14 см3) объемов ЛП. Отмечалась четкая взаимосвязь (везде р < 0,001) между улучшением показателей функции ЛП и регрессом ГЛЖ при оценке индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) (ИМЛЖ в противовес фракции выброса из предсердия r = –0,67 в противовес пиковой скорости в предсердии r = –0,53 и фракции заполнения предсердия r = –0,61). В данном исследовании пациенты (средний возраст 51 год со средним САД/ДАД 142,5/93,3 мм рт. ст.) получали телмисартан раз в день в дозе 40 мг на протяжении первого месяца, затем доза повышалась до 80 мг раз в день до конца исследования.

Более того, в 44-недельном рандомизированном многоцентровом исследовании в данной популяции у пациентов, получавших препарат (n = 36), отмечалось достоверно более значительное снижение ИМЛЖ, чем у принимавших бета-адреноблокатор карведилол (n = 34), по данным трехмерной эхокардиографии (3М-ЭхоКГ, снижение на 21,97 г/м2 в противовес 12,31 г/м2; р = 0,0001) или магнитно-резонансной томографии (МРТ, снижение на 22,02 г/м2 в противовес 13,21 г/м2; р = 0,0001). Исходные показатели ИМЛЖ при приеме телмисартана в дозе 80 мг раз в день и карведилола в дозе 25 мг раз в день по группам составляли 139,5 и 134,58 г/м2 по данным 3М-ЭхоКГ и 143,83 и 137,16 г/м2 по результатам МРТ. Межгрупповой разности в плане достоверного снижения АД по сравнению с исходными показателями не зафиксировано, что дает основания предполагать, что в заметное влияние телмисартана на регресс ГЛЖ может быть вовлечен другой механизм, а не собственно гипотензивный эффект. За 44 недели среднее 24-часовое САД/ДАД снижалось приблизительно на 30/17 мм рт. ст. в каждой группе (с 159,6/97,8 мм рт. ст. в начале до 128,6/78,2 мм рт. ст. в конце лечения телмисартаном; с 157,8/95,7 до 128,2/78,7 мм рт. ст. среди принимавших карведилол; в обоих случаях р < 0,001 по сравнению с исходными параметрами).

В другом исследовании у пациентов, принимавших только телмисартан или телмисартан в сочетании с ингибитором АПФ рамиприлом, наблюдался выраженный регресс ГЛЖ и уменьшение ремоделирования сосудов по сравнению с получавшими монотерапию рамиприлом, хотя все три режима лечения достоверно улучшали вышеупомянутые показатели относительно исходных. В данном 6-месячном рандомизированном открытом исследовании больные с умеренно тяжелой гипертензией, ранее не получавшие лечения, принимали телмисартан один раз в день в дозе 40 мг с последующим титрованием до суточной дозы 80 мг за 1 месяц, доза рамиприла 2,5 мг титровалась до 5 мг за 1 месяц либо пациент переводился на комбинацию 2,5 мг рамиприла с 40 мг телмисартана (n = 25/группу; относительные начальные параметры САД/ДАД — 170,4/97,2, 170,0/97,2 и 183,8/104,8 мм рт. ст.). Через 6 месяцев ИМЛЖ достоверно уменьшался (р < 0,05) относительно исходных параметров на 11,4% в группе телмисартана (исходный показатель 129,01 г/м2), 9,9% в группе рамиприла (в начале 128,43 г/м2) и 15,6% в группе комбинированной терапии (133,41 г/м2). Следует отметить, что уменьшение ИМЛЖ оказалось значительнее при монотерапии телмисартаном (р = 0,002) и при комбинированной терапии (р = 0,00001), нежели на фоне монотерапии рамиприлом. Комбинированное лечение также оказалось эффективнее монотерапии телмисартаном (р < 0,05). Изменения средней толщины интимы-медии каротид (ИМТ; оба р < 0,0004) и площади поперечного сечения интимы-медии (CSA; оба р < 0,01) также были благоприятными при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией любым препаратом, причем монотерапия телмисартаном оказалась эффективнее монотерапии рамиприлом в уменьшении средней ИМТ (р = 0,015) и CSA (р = 0,0041). Средняя ИMT уменьшалась на 18,2%, 14,6% и 12,0% при приеме соответственно в группах комбинации телмисартана и рамиприла, монотерапии телмисартаном и рамиприлом по сравнению с исходными показателями 0,835, 0,81 и 0,814 мм (во всех случаях р < 0,05 по сравнению с исходными); уменьшение средней CSA составляло 11,5%, 7,8% и 4,3% соответственно (начальные показатели составляли 19,96, 19,72 и 19,76 мм2; р < 0,05 по сравнению с исходными значениями в группах комбинированной терапии и монотерапии телмисартаном и рамиприлом).

В небольшом (n = 29) несравнительном 24-недельном исследовании гипертоников с ГЛЖ наблюдалась взаимосвязь между снижением ИМЛЖ на фоне телмисартана в дозе 40–80 мг/сут. и полиморфизмом гена АПФ. В общей популяции (то есть со всеми генотипами) средний ИМЛЖ снижался с 140,3 г/м2 в начале исследования до 128,7 г/м2 за 24 недели (р < 0,05), что было следствием достоверного уменьшения средней толщины стенки левого желудочка (с 1,15 до 1,11 см за 24 недели; р < 0,05) и снижения конечного диастолического размера левого желудочка (с 5,04 до 4,93 см). Достоверный регресс ИМЛЖ наблюдался в подгруппе с генотипом инсерциями/делециями (ID) (с 139 до 124 г/м2; р < 0,05; n = 16), но не в подгруппе с генотипом делециями/делециями (DD) (с 148,5 до 140,8 г/м2; n = 7) или инсерциями/инсерциями (ІІ) (с 133,4 до 125,3 г/м2; n = 6). Не наблюдалось достоверных изменений по сравнению с исходными данными в каждой из подгрупп в плане толщины стенки левого желудочка и конечно-диастолического объема левого желудочка. В целом снижение ИМЛЖ коррелировало с исходной ИМЛЖ (r = 0,26; р < 0,05) и снижением САД (r = 0,17; р < 0,05). Достоверная корреляция процентного снижения ИМЛЖ и начального показателя ИМЛЖ также прослеживалась в генотипной подгруппе ІD (r = 0,74; р < 0,01) и II (r = 0,54; р < 0,05), но не в подгруппе DD.

В 12-месячном, двойном слепом исследовании 69 пациентов с умеренно легкой гипертензией ИМЛЖ достоверно снижался по сравнению с исходным у принимавших телмисартан один раз в день в дозе 80 мг (с 141 до 125 г/м2; р < 0,001), тогда как минимальные изменения наблюдались у больных, принимавших гидрохлортиазид (ГХТЗ) в дозе 25 мг раз в день (с 139 до 135 г/м2). Нормализация ИМЛЖ достигалась в 34% среди принимавших телмисартан, в противовес 14% принимавших ГХТЗ, соответственно. У остальных пациентов из данных групп уменьшение ИМЛЖ достигалось в 46% и 21% случаев соответственно.

Положительное влияние телмисартана на ИМЛЖ было подтверждено в 3-месячном исследовании 40 пациентов с умеренно легкой гипертензией. У лиц, принимавших телмисартан 40-80 мг/сут. или небиволол 2,5–5 мг/сут., удавалось достичь достоверного уменьшения ИМЛЖ по сравнению с начальными показателями (в обоих случаях р < 0,01). Повышение фракционного среднестеночного сокращения было достоверно (р < 0,05) взаимосвязано со снижением ДАД у больных, принимавших небиволол, хотя среди принимавших телмисартан корреляции не наблюдалось.

2.2. Фармакокинетические свойства

Фармакокинетические свойства телмисартана изучались на здоровых волонтерах, добровольцах с почечными и печеночными заболеваниями и у больных с умеренно легкой гипертензией. Определенную информацию можно было найти в материалах производителя препарата. По информации на сегодняшний день фармакокинетический профиль телмисартана не оценивался у лиц в возрасте до 18 лет.

Телмисартан быстро поглощается, причем пиковая концентрация препарата в плазме (Смах) достигается через 0,5–1 час. у здоровых волонентеров и гипертоников. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 50%. Несмотря на то что прием телмисартана с пищей вызывает определенное снижение биодоступности, это не считается клинически значимым. Телмисартан при пероральном приеме проявляет нелинейную фармакокинетику в диапазоне доз 20–160 мг, причем прием препарата раз в день обусловливает минимальные его концентрации в плазме, составляющие 10–25% от пиковых. Стойкая концентрация телмисартана в плазме достигается через 5–7 дней; маловероятной является кумуляция препарата после его длительного приема. Он хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином. Высокий объем распределения телмисартана дает основания предполагать его связывание и в других тканях.

Первичным путем элиминации телмисартана и его фармакологически неактивного метаболита телмисартан-1-О-ацилглюкуронида является желчно-фекальный; это единственный метаболит, идентифицированный в плазме и моче человека. У здоровых волонтеров практически вся (более 98%) из введенной внутривенно радиоактивно меченой дозы 40 мг выводилась с фекалиями, причем 90% выделялось в интервале 120 часов и менее 1% — с мочой. Элиминация препарата является двухэкспоненциальной со средним периодом полусуществования конечной элиминации (t1/2) приблизительно 24 часа у здоровых волонтеров и больных гипертонией.

Клинически значимых фармакокинетических эффектов телмисартана у взрослых, связанных с возрастом (например, до 65 и после 65 лет), полом или степенью нарушения функции почек, не наблюдается. Более того, телмисартан не удалялся при гемодиализе. Поскольку препарат метаболизируется в печени, можно предполагать, что его концентрации в плазме выше у больных с печеночной недостаточностью по сравнению с лицами без таковой; абсолютная биодоступность достигала 100%, хотя t1/2 не изменялся. После приема однократной дозы телмисартана 20 мг величины Смах и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, начиная от 0 до бесконечности, увеличивались в 6,4 раза и 2,7 раза у 12 волонтеров с поражением печени (количество баллов по шкале Child-Pugh 5–10) по сравнению с 12 здоровыми волонтерами; при приеме препарата в дозе 120 мг данные показатели повышались в 3,2 и 3,1 раза соответственно.

Изоэнзимы цитохрома Р450 (CYP) не вовлечены в метаболизм телмисартана, что свидетельствует о низкой вероятности взаимодействия между последним и препаратами, метаболизирующимися CYP-изоэнзимами. Исследования на здоровых волонтерах засвидетельствовали низкий риск взаимодействий между телмисартаном и симвастатином, амлодипином, глибенкламидом (глибуридом), ибупрофеном, парацетамолом (ацетаминофеном) или ГХТЗ. Одновременное назначение телмисартана в дозе 120 мг раз в сутки и дигоксина в дозе 0,25 г раз в сутки вызывало повышение пиковых (на 50%) и минимальных (на 13%) концентраций дигоксина у здоровых волонтеров; данные изменения не считались клинически значимыми. Рекомендуется проверить уровни дигоксина в начале лечения, при его изменении и отмене терапии телмисартаном во избежание избыточной или недостаточной дигитализации. У здоровых добровольцев назначение телмисартана раз в день в дозе 120 мг одновременно с варфарином на протяжении 10 дней ассоциировалось со снижением минимальных концентраций последнего в плазме; однако это не вызывало изменений Международного нормализированного индекса.

3. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Телмисартан для перорального приема является эффективным гипотензивным средством у взрослых пациентов с умеренно легкой эссенциальной гипертензией согласно результатам многочисленных рандомизированных клинических исследований (раздел 3.1.1), внебольничных исследований (раздел 3.1.2), причем в последних основательнее отражаются моменты практической медицины. Кроме того, его гипотензивная активность оценивалась у гипертоников с сопутствующим диабетом 2 типа или метаболическим синдромом (раздел 3.2) и у пациентов с нарушением функций почек (раздел 3.3). В настоящее время практически все исследования разработаны для оценки влияния препарата на суррогатные конечные точки, такие как артериальное давление. В 5-летнем исследовании DETAIL (Лечение диабетиков телмисартаном и эналаприлом) оценивались клинические последствия (первичной конечной точкой было изменение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных-гипертоников с сопутствующим диабетом 2 типа и ранней нефропатией (раздел 3.3). Кроме того, в настоящее время проходят три исследования, разработанные для оценки зависимости клинического прогноза от лечения телмисартаном, включая профилактику вторичного инсульта и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности; результаты данных исследований, обсуждающихся в разделе 6, будут получены через несколько лет.

3.1. У больных с умеренно легкой гипертензией

3.1.1. В рандомизированных клинических исследованиях

Гипотензивная эффективность телмисартана у больных с умеренно легкой гипертензией изучалась в большом (n > 200) многоцентровом исследовании PROBE (Проспективное открытое рандомизированное исследование со слепой оценкой конечных точек) и рандомизированных, двойных слепых или открытых исследованиях (продолжительностью до 52 недель) и открытых длительных (более 1 года) исследованиях. Под умеренно легкой гипертензией подразумевалось среднее САД/ДАД 140–180/90–114 мм рт. ст. и/или среднее ДАД при 24-часовом амбулаторном мониторировании — свыше 85 мм рт. ст. Возраст пациентов составлял более 18 лет, за исключением двух исследований, разработанных для пациентов пожилого возраста (свыше 65 лет). Не существовало межгрупповых отличий в каждом исследовании с точки зрения заболевания и исходных данных пациентов. Критериями исключения в целом являлось наличие вторичной или злокачественной гипертензии, поздней гипертонической ретинопатии или клинически значимого заболевания почек или печени. Большинство результатов опубликовано полностью, хотя некоторые исследования доступны только в виде резюме.

Все лекарственные препараты назначались для приема один раз в день. Стартовая доза телмисартана составляла, как правило, 40 мг/сут. с последующим повышением до 80 мг/сут., в зависимости от гипотензивной эффективности или на основе режима титрации согласно протоколу. Телмисартан назначался в виде монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами. Во всех исследованиях подразумевался начальный период “отмывки”/или вводный период с применением плацебо продолжительностью 2–4 недели, который не считался периодом исследования в нижеприведенных материалах.

Первичными конечными точками эффективности являлись: среднее изменение (по сравнению с исходными показателями в положении лежа или сидя) ДАД и/или САД перед приемом следующей дозы препарата (приблизительно 24 часа после приема последней дозы) или 24-часовое среднее АД после пропуска дозы, изменение (по сравнению с исходными показателями) среднего ДАД и/или САД на протяжении последних 6 часов междозового промежутка (то есть в интервале 18–24 часа после приема дозы); число пациентов, достигших терапевтического ответа на момент завершения исследования (при ДАД ниже 90 мм рт. ст. перед приемом следующей дозы препарата и/или снижение более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным в положении лежа или сидя). Вторичные конечные точки включали число больных, отреагировавших на лечение (по предварительным требованиям), и/или изменения (по сравнению с исходными) среднего САД и/или ДАД перед приемом следующей дозы препарата или средних показателей амбулаторного АД (ААД) за 24-часовой период и в разных интервалах на протяжении дозового периода (например, днем, утром, ночью). Все анализы базировались на популяциях пациентов, вовлеченных в исследование.

По сравнению с антагонистами рецепторов ангиотензина II

Телмисартан в дозе 40 или 80 мг как монотерапия при приеме раз в день засвидетельствовал лучшую гипотензивную активность, чем монотерапия лосартаном в дозе 50 или 100 мг при однократном приеме, если основываться на первичных конечных точках (например, изменениях (по сравнению с исходными уровнями) среднего САД и ДАД на протяжении последних 6 часов дозового интервала или среднего ДАД перед приемом следующей дозы препарата; таблица 1).

Таблица 1. Гипотензивная эффективность телмисартана (ТЕЛ) в противовес другим антагонистам рецепторов ангиотензина II у взрослых пациентов (пц) с умеренно легкой гипертензией. Итоги крупномасштабного (n>200) 6–8-недельного исследования PROBE и рандомизированных, двойных слепых многоцентровых исследований. Все анализы базировались на совокупных популяциях больных, вовлеченных в исследование

Исследование (длительность, недели) Число пц Режим лечения (мг раз в день) Начальное САД/ДАД перед приемом следующей дозы препарата (мм рт. ст.) Среднее изменение САД/ДАД согласно конечным точкам исследования (мм рт. ст.) % пациентов с ответом САД/ДАД на лечение
Перед приемом следующей дозы препарата На протяжении последних 6 часов дозового интервала

В противовес ЛОСАРТАНУ

Mallion et al.

52

ТЕЛ 40

162/101

–14,2+/–8,6+

–10,7+ ++/–6,8+ ++

56+/40+

52

ТЕЛ 80

164/102

–15,9+ ++/ –9,7+ ++

–12,2+ ++/–7,1+ ++

70*+ ++/53+ ++

50

ЛОС 50

162/101

–10,3+/–6

–6,0/–3,7

46+/30

53

ПЛ

157/99

–4,8/–3,5

–2,3/–1,3

24/20

Neutel et al.

332

ТЕЛ 80

164/103

–16,3/–9,6

–11,6/–7,2

350

ЛОС/ГХТЗ 50/12.5

163/103

–18,5/–11,1

–15,5/–9,3

Zhu et al.

164

ТЕЛ 40-80

149/99

–12,5*/ –10,9*

Нет данных/70*

166

ЛОС 50-100

151/100

–9,4/–9,3

Нет данных/58

В противовес ВАЛЬСАРТАНУ

Bakris

212

ТЕЛ 80

157/100

–13,5**/ –8,9**

–10,2/–7,8**

46**/57

Krzesinski et al.

212

ВАЛ 80

157/101

–9,7/–7,1

–8,9/–5

30/49

216

ТЕЛ 40-80

Нет данных/100

–10,6/–6,9

Littlejohn et al.

205

ВАЛ 80/160

Нет данных/100

–9,4/–6

199

ТЕЛ 80

157/100

–13,5**/ –8,9**

–10,5/–7,5*

57/46**

197

ВАЛ 80

157/101

–9,7/–7,1

–8,7/–5,2

49/30

White et al.

244

ТЕЛ 40-80

154/99

–14/–9

–11,0*/–7,6**

246

ВАЛ 80-160

153/99

–12,5/–8

–8,7/–5,8

ДАД — диастолическое артериальное давление, ГХТЗ — гидрохлортиазид, ЛОС — лосартан, ПЛ — плацебо, PROBE — Проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек, САД — систолическое артериальное давление, ВАЛ — вальсартан; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в противовес активному препарату сравнения, +р<0,05 в противовес ПЛ, ++р<0,05 в противовес ЛОС.

Кроме того, снижение САД перед приемом следующей дозы препарата оказалось более значительным у принимавших телмисартан (таблица 1, вторичные конечные точки). Другие вторичные конечные точки также в целом свидетельствовали в пользу лечения телмисартаном, включая снижение по сравнению с исходными уровнями среднего 24-часового ААД (выверенные относительно исходных показателей изменения среднего САД/ДАД при приеме 40 или 80 мг телмисартана и 50 мг лосартана составляли –11,5/–7,4; –13,3/–8,4 и –8,0/–4,9 соответственно; в обоих случаях р < 0,05 в противовес лосартану), процент пациентов с изменениями САД (56,1%; 69,8% в противовес 45,6%; в обоих случаях р < 0,05) и ДАД (40,4%, 52,8% в противовес 29,8%, в обоих случаях р < 0,05) при отсутствии разности соотношения пациентов, достигших нормализации ААД (32,7%, 46,2% в противовес 28%). Процент пациентов с изменениями ДАД был также достоверно выше в группе телмисартана, нежели в группе лосартана, в другом исследовании (70,1% в противовес 57,8%, р = 0,02). Изменения САД констатировались в случае снижения данного показателя по сравнению с исходным уровнем САД перед приемом следующей дозы препарата в положении лежа более чем на 10 мм рт. ст., изменения ДАД — если ДАД перед приемом следующей дозы препарата в положении лежа или сидя не превышало 90 мм рт. ст. и/или снижении по сравнению с исходным уровнем ДАД в положении сидя или лежа более чем на 10 мм рт. ст.; под нормализацией ААД подразумевалось достижение среднего 24-часового уровня САД/ДАД ниже 135/85 мм рт. ст.

Более того, монотерапия телмисартаном (80 мг/сут.) была не менее эффективной (первичная цель исследования), чем фиксированная доза лосартана/ГХТЗ (50 мг/12,5 мг раз в день) в крупномасштабном, хорошо разработанном исследовании с участием более 600 больных (см. таблицу 1 с информацией о дизайне исследования и начальных показателях АД). В данном анализе популяции пациентов, вовлеченных в испытание, эквивалентность исследуемых препаратов определялась как разность ≤ 3 мм рт. ст. в снижении 24-часового среднего амбулаторного ДАД после 6 недель активного лечения. Средняя начальная выверенная межгрупповая разность в среднем 24-часовом ДАД на момент завершения исследования составляла –1,9 мм рт. ст., на основе чего можно полагать, что эффект телмисартана был не ниже эффекта лосартана/ГХТЗ. Разность была подтверждена показателями утреннего амбулаторного ДАД (выверенная начальная межгрупповая разность –1,6 мм рт. ст.) и минимального ДАД (–1,2 мм рт. ст.). Также не существовало достоверной межгрупповой разности в плане среднего изменения АД на протяжении последних 6 часов дозового интервала и среднего изменения САД перед приемом следующей дозы препарата (таблица 1).

Монотерапия телмисартаном (40–80 мг раз в день) также продемонстрировала лучшую гипотензивную активность, чем монотерапия вальсартаном (80–160 мг раз в день), включая показатели АД на протяжении последних 6 часов дозового интервала (первичные конечные точки) (таблица 1). Два упомянутых исследования имели идентичный дизайн и перекрестную структуру для оценки влияния пропуска дозы при 24-часовом контроле ДАД (первичная конечная точка). В одном из этих исследований телмисартан превосходил по эффективности вальсартан с точки зрения снижения среднего 24-часового ДАД после пропуска дозы (7,3 в противовес 5,6 мм рт. ст., р = 0,006), тогда как во втором исследовании данная разность не была достоверной (6,9 в противовес 5,9 мм рт. ст., р = 0,056). Однако групповой анализ двух упомянутых исследований (североамериканского и европейского) засвидетельствовал, что изменение выверенного относительно начальных показателей среднего 24-часового амбулаторного ДАД после пропущенной дозы было более значительным при применении телмисартана, нежели на фоне вальсартана (–7,1 мм рт. ст. в противовес –5,6 мм рт. ст., р = 0,0004). Кроме того, уменьшение среднего 24-часового амбулаторного САД было более заметным в группе телмисартана, чем вальсартана (10,7 в противовес 8,7 мм рт. ст., р = 0,0024), а в группе телмисартана уровни амбулаторного ДАД чаще изменялись после пропущенной дозы (27% в противовес 20,9%; р < 0,05); такая реакция со стороны ДАД констатировалась при среднем 24-часовом ДАД ниже 80 мм рт. ст. или снижении по сравнению с исходным более чем на 10 мм рт. ст.

Телмисартан также демонстрировал лучшую гипотензивную активность, чем вальсартан, согласно данным некоторых (но не всех) анализов вторичных конечных точек, включая изменения минимального ДАД и/или САД и степень изменения САД (таблица 3). Например, в исследовании Barkis принимавшие телмисартан достигали более значительного среднего снижения ДАД на протяжении ночного интервала (7,5 в противовес 5,8 мм рт. ст., р < 0,05), а также САД и ДАД на протяжении 24-часового интервала (САД 12,4 в противовес 9 мм рт. ст.; ДАД 8,5 в противовес 5,5 мм рт. ст.), утреннего (12,8 в противовес 8,5 мм рт. ст., 9 в противовес 5,8 мм рт. ст.) и дневного периодов (13 в противовес 9 мм рт. ст., 8,5 в противовес 5,5 мм рт. ст.) по сравнению с принимавшими вальсартан (во всех случаях р < 0,01, данные оценивались на основе диаграмм).

По сравнению с ингибиторами АПФ

Телмисартан в дозе 40 или 80 мг раз в день был так же эффективен, как и эналаприл в рекомендуемых дозах, и эффективнее периндоприла в рекомендуемых дозах или рамиприла по результатам оценки первичных конечных точек каждого из исследований (таблица 2).

Таблица 2. Гипотензивная эффективность телмисартана (ТЕЛ) по сравнению с ингибиторами АПФ у здоровых пациентов (пц) с умеренно легкой гипертензией. Итоги крупномасштабного (n>200) 12–52-недельного исследования PROBE и рандомизированных, двойных слепых либо открытых многоцентровых исследований. Во все исследования включались больные старше 18 лет, за исключением одного, где эффективность изучалась у лиц пожилого возраста (старше 65 лет). Все анализы базировались на популяциях всех включенных больных; показатели АД выверялись относительно исходных уровней, страны, центра и/или группы лечения, за исключением одного исследования. Данные одного исследования были доступны лишь в форме резюме; мы не выяснили содержания проведенных анализов и того, выверялись ли представленные данные

Исследование (продолжительность, недели) Число пц Режим лечения (мг раз в сут.) Начальное САД/ДАД перед приемом следующей дозы препарата (мм рт. ст.) Среднее изменение (по сравнению с исходными параметрами) САД/ДАД в конечных точках исследования (мм рт. ст.) % пациентов с ответом САД/ДАД на лечение
Перед приемом следующей дозы препарата На протяжении последних 6 часов дозового интервала

В противовес ЭНАЛАПРИЛУ

Amerena et al.

261

ТЕЛ 40–80

160/103

–11,9/–9,7**

–10,2/–7,4

НД/59*

Karlberg et al.

255

ЭНА 10–20

158/102

–10,4/–7,7

–11,6/–7,9

НД/50

137

ТЕЛ 20–80

181/102

–22,1/–12,8

НД/71

Smith et al.

135

ЭНА 5–20

177/101

–20,1/–11,4

НД/68

72

ТЕЛ 40

155/101

–11,6++/–9,3++

60/57

71

ТЕЛ 80

154/100

–11,8**++/–9,7*++

72/61

72

ТЕЛ 120

152/100

–10,0++/–8,8++

53/50

73

ТЕЛ 160

154/101

–11,9*++/–8,6++

58/51

71

ЭНА 20

154/100

–8,2++/–7,2++

51/44

74

ПЛ

155/100

+0,8/–1,8

23/20

В противовес ЛИЗИОПРИЛУ

Neutel et al.

285

ТЕЛ 40–160

153/101

–21,1/–16,3

НД/83

138

ЛИЗ 10–40

153/101

–19,3/–15,4

НД/87

В противовес ПЕРИНДОПРИЛУ

Ragot et al.

217

ТЕЛ 40–80

158/98

–13,9*/–8,9**

46**/58**

218

ПЕР 4–8

159/98

–10,9/–6,6

32/46

В противовес РАМИПРИЛУ

Lacourciere et al.

405

ТЕЛ 80

154/100

–12,0* **/–8,4* **

[PRISMA II]

407

РАМ 10

153/100

–7,3/–5,0

Williams et al.

397

ТЕЛ 80

159/100

–4,6* **/–2,2* **

–12,1* **/–8,5* **

75**/53**

[PRISMA I]

404

РАМ 10

158/100

–8,4/–5,8

65/44

ААД — амбулаторное артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ГХТЗ — гидрохлортиазид, ПЛ — плацебо, PRISMA — Проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой клинических точек, САД — систолическое артериальное давление, *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в противовес ингибитору АПФ, +р<0,05, ++р<0,001 в противовес ПЛ, НД — нет данных.

Таблица 3. Гипотензивная эффективность телмисартана (ТЕЛ) в противовес другим классам гипотензивных средств у взрослых пациентов (пц) с умеренно легкой гипертензией в больших (n > 200), рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследованиях. Все анализы основывались на популяции включенных пациентов

Исследование (продолжительность, недели) Число пц ХЛ Режим приема препаратов (мг раз в день) Начальное САД/ДАД перед приемом следующей дозы препарата (мм рт. ст.) Среднее изменение САД/ДАД перед приемом следующей дозы препарата (мм рт. ст.) % пациентов с ответом ДАД (% пц)

В противовес бета-адреноблокаторам

Freytag et al.

346

ТЕЛ 40

167/102

–20,9/–14,4

84

174

АТЕ 50

165/101

–16,7/–13,3

78

В противовес блокаторам кальциевых каналов

Lacourciere et al.

73

ТЕЛ 40–120

Нет данных

–16,5/–11,6*

73*

78

АМЛ 5–10

Нет данных

–17,4/–11,6*

76*

81

ПЛ

Нет данных

–3,4/–4,5

28

АМЛ — амлодипин, АТЕ — атенолол, ДАД — диастолическое артериальное давление, ГХТЗ — гидрохлортиазид, ПЛ — плацебо, *р < 0,001 в противовес плацебо.

Анализы вторичных конечных точек подтвердили, что гипотензивная эффективность телмисартана в целом выше таковой у ингибиторов АПФ. Процент пациентов с ответом на лечение после 12–26 недель лечения оказался достоверно выше при приеме телмисартана по сравнению с другими препаратами (таблица 2). В исследовании титрации до изменения уровней АД принимавшие телмисартан также достигали достоверно большего общего снижения ДАД в положении сидя перед приемом следующей дозы препарата на момент завершения исследования по сравнению с принимавшими эналаприл (9,7 в противовес 7,7 мм рт. ст., р < 0,01), хотя межгрупповой разности в показателях среднего дневного и ночного САД или ДАД не прослеживалось.

Следует отметить, что телмисартан демонстрировал более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с рамиприлом с точки зрения изменений относительно начальных показателей среднего амбулаторного САД и ДАД за последние 6 часов (первичные конечные точки) в двух идентичных 14-недельных исследованиях — европейском PRISMA I (Проспективное рандомизированное исследование безопасности и эффективности микардиса по сравнению с рамиприлом с оценкой ААД) и североамериканском PRISMA II (таблица 2). Изменения АД выверялись с учетом схемы лечения, конкретного центра и начальных эффектов, отмечавшихся в данных исследованиях. Согласно сообщениям, комплайентность была высокой в обеих группах лечения (свыше 98,8%). Более того, спустя 14 недель вторичные конечные точки подтвердили высокую гипотензивную эффективность телмисартана в дозе 80 мг раз в сутки в обоих исследованиях. Например, в исследовании PRISMA I среди принимавших телмисартан отмечалось более достоверное снижение выверенного среднего 24-часового амбулаторного САД (14,5 в противовес 11,6 мм рт. ст. по сравнению с рамиприлом в дозе 10 мг раз в день, р < 0,0001) и ДАД (9,8 в противовес 7,7 мм рт. ст., р < 0,0001), а также степень изменения САД (75% в противовес 65%, р = 0,0019) и ДАД (таблица 2). Более того, достоверно выраженное снижение среднего САД (на 3,7 и 4,7 мм рт. ст.) за последние 6 часов в группе телмисартана (по сравнению с принимавшими рамиприл) на 14 неделе (таблица 2) можно считать клинически значимым, поскольку снижение САД на 2 мм рт. ст. ассоциируется с 7% снижением смертности от ишемической болезни сердца и 10% снижением смертности от инсульта.

Помимо лучшей гипотензивной эффективности по сравнению с 10 мг рамиприла раз в день в интервале 14 недель телмисартан в дозе 80 мг раз в сутки также демонстрировал лучшую эффективность в 8-недельном исследовании по сравнению с 5 мг рамиприла раз в день в плане первичных и вторичных конечных точек. Например, на 8 неделе среднее выверенное относительно начальных показателей изменение на протяжении последних 6 часов дозового интервала САД (–12,1 в противовес –5,6 мм рт. ст.) и ДАД (–8,5 в противовес –3,6 мм рт. ст.) было достоверно (р < 0,0001) более значительным на фоне приема телмисартана в дозе 80 мг раз в день в противовес 5 мг рамиприла раз в день в исследовании PRISMA I.

Приведенные данные были подтверждены в объединенном анализе исследований PRISMA I и PRISMA II. В подгрупповом анализе в соответствии с начальным утренним подъемом АД (НУПАД) 14-недельное лечение телмисартаном в дозе 80 мг/сут. снижало систолическое НУПАД у пациентов с максимальным подъемом последнего (свыше 37 мм рт. ст.) гораздо значительнее, нежели при лечении рамиприлом в дозе 10 мг/сут. (12,7 в противовес 7,8 мм рт. ст., р = 0,0004).

По сравнению с бета-адреноблокаторами

Комбинированная терапия с включением телмисартана была так же эффективна, как и комбинированная терапия с применением атенолола, в 26-недельном исследовании. Не отмечалось разности в процентах пациентов, достигших реакции со стороны ДАД в положении лежа при применении телмисартана или атенолола (первичная конечная точка) (таблица 3).

Также не наблюдалось межгрупповой разности в среднем снижении САД перед приемом следующей дозы препарата в положении лежа (таблица 3). Вместе с тем, в группе телмисартана выявлено достоверно большее снижение средних показателей последних измерений САД в положении лежа (20,9 в противовес 16,7 мм рт. ст., р < 0,005) и в пропорции больных, достигавших адекватной реакции со стороны последнего (80% в противовес 68%, р = 0,003), по сравнению с атенололом. Адекватное изменение САД в положении лежа констатировалось при снижении данного показателя более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным.

По сравнению с блокаторами кальциевых каналов

В 12-недельном, двойном слепом, многоцентровом исследовании титрации до адекватного ответа телмисартан в дозе 20–120 мг раз в день демонстрировал гипотензивную активность, подобную активности 5–10 мг амлодипина раз в день, причем у пациентов обеих групп наблюдалось более выраженное снижение ДАД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата (первичная конечная точка) по сравнению с плацебо-группой (таблица 3). На момент завершения исследования 32 и 30% из принимавших телмисартан получали его один раз в день в дозе 80 и 120 мг соответственно и 40% из принимавших амлодипин принимали его один раз в день в дозе 10 мг.

По сравнению с больными из группы амлодипина у лиц, принимавших телмисартан, удавалось достичь достоверно (в обоих случаях р < 0,05) большего снижения среднего ДАД в ночное время (7,6 в противовес 10,6 мм рт. ст. в группе телмисартана) и на протяжении последних 4 часов дозового интервала (8,8 в противовес 12,2 мм рт. ст.) (величины оценивались по диаграммам). Не наблюдалось разности между группами телмисартана и амлодипина с точки зрения снижения среднего САД в ночное время и на протяжении последних 4 часов дозового интервала, а также снижения среднего ДАД и САД в дневное время, утром и на протяжении 24-часового дозового интервала.

По сравнению с гидрохлортиазидом (ГХТЗ)

В исследовании ARAMIS (Антагонист рецепторов ангиотезина II микардис при изолированной систолической гипертензии) у 1039 больных с данным состоянием на фоне 6-недельной монотерапии телмисартаном (20, 40 или 80 мг раз в день) наблюдалось снижение выверенного среднего САД в положении сидя перед приемом следующей дозы препарата (на 15,6–17,9 мм рт. ст.), аналогичное эффекту ГХТЗ раз в день в дозе 12,5 мг (на 15,7 мм рт. ст.), причем эффективность всех указанных препаратов превосходила таковую у плацебо (во всех случаях р < 0,004; на 11,4 мм рт. ст.); данные выверены с учетом исходных показателей и страны. Целевое снижение САД перед приемом следующей дозы препарата (то есть САД снижалось до 140 мм рт. ст. и ниже и/или более чем на 20 мм рт. ст.) достигалось у 47–54% принимавших телмисартан и 43% принимавших ГХТЗ в противовес 27% в плацебо-группе. В данном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании среднее начальное САД/ДАД у пациентов составляло 163/83 мм рт. ст. (критерием включения являлось среднее САД/ДАД в положении сидя 150–179/<90 мм рт. ст.) и средний возраст 63 года (50% пациентов были старше 65 лет); в каждой группе насчитывалось 205–211 больных. См. раздел 3.3, где представлено обсуждение субисследования данного протокола, касающееся почечных осложнений.

В комбинации с ГХТЗ

Комбинированная терапия телмисартаном (80 мг) плюс ГХТЗ (12,5 или 25 мг) один раз в день в виде таблетки с фиксированной дозой (телмисартан/ГХТЗ) или отдельных препаратов (телмисартан плюс ГХТЗ) является эффективным терапевтическим выбором для больных, у которых АД не удается адекватно контролировать при помощи монотерапии (таблица 4).

Таблица 4. Эффективность комбинированной терапии телмисартаном (ТЕЛ) и гидрохлортиазидом (ГХТЗ) у взрослых пациентов (пц) с умеренно легкой гипертензией или пц преклонных лет (старше 60 лет) с преимущественно систолической гипертензией. Резюме исследования PROBE, многоцентровых или рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых исследований. Результаты двух исследований были доступны лишь в форме резюме. Все анализы основывались на популяциях ХЛ?

Исследование (продол­житель­ность, недели) Число пц Режим приема (мг раз в день) Начальное САД/ДАД перед приемом следующей дозы препарата (мм рт. ст.) Среднее изменение САД/ДАД перед приемом следующей дозы препарата (мм рт. ст.) Частота ответа САД/ДАД (% пц)
Мини­мальное В течение последних 6 часов дозового интервала

Таблетки с фиксированной дозой

Lacourciere et al.

245

ТЕЛ 80

149/97

–7/
–4,9

НД/36

246

ТЕЛ/ГХТЗ 80/12,5

149/96

–12,6**/
–8**

НД/52

Lacourciere et al.

195

ТЕЛ/ГХТЗ 40/12,5

154/99

–15,9*/
–9,7***

–17,5*/
–11,4*

76*/59*

200

ТЕЛ/ГХТЗ 80/12,5

156/100

–17,3***/
–10,0***

–18,4**/
–12,1***

78**/61**

196

ЛОС/ГХТЗ 50/12,5

155/100

–13,4/
–6,6

–15,0/
–9,7

65/46

Neutel et al.

294

ТЕЛ/ГХТЗ 40/12,5

154/100

–18,3**/
–12,1**

85***/70**

160

ТЕЛ/ГХТЗ 80/12,5

155/100

–19,1**/
–13,0***

87***/78***

297

ЛОС/ГХТЗ 50/12,5

154/100

–15,7/
–10,2

70/58

White et al.

485

ТЕЛ/ГХТЗ 80/25

155/102

–24,1**+/
–17,6**+

НД/82+

498

ВАЛ/ГХТЗ 160/25

154/102

–21,2/
–16,1

НД/79

126

ПЛ

155/102

–4,4/
–6,8

НД/36

Препараты, назначенные в виде отдельных таблеток

McGill and Reilly

75

ТЕЛ 40

154/101

–12,2/
–10,7

60/67

77

ТЕЛ 80

153/100

–15,4/
–11,5

66/69

73

ГХТЗ 12,5

153/101

–6,9/
–7,3

47

70

ТЕЛ 40 + ГХТЗ 12,5

157/101

–18,8++/
–12,6++

81++/63

73

ТЕЛ 80 + ГХТЗ 12,5

156/101

–23,9++§/
–14,9++§

85++/79

Neldam

497

ТЕЛ 80 + ГХТЗ 12,5

161/87

–18,8/н/п

503

АМЛ 10 + ГХТЗ 12,5

162/87

–17,7/н/п

АМЛ — амлодипин, АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ЛОС — лосартан, н/п — не применимо, ПЛ — плацебо, PROBE — Проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой конечных точек, САД — систолическое артериальное давление, ВАЛ — вальсартан; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в противовес ТЕЛ, ЛОС/ГХТЗ или ВАЛ/ГХТЗ, +р<0,0001 в противовес ПЛ, ++р<0,01 в противовес обоим видам монотерапии при той же дозе, §р<0,05 в противовес ТЕЛ/ГХТЗ 40 мг/12,5 мг, НД — нет данных.

В двух больших исследованиях PROBE фиксированная доза телмисартана/ГХТЗ 40 мг/12,5 мг и 80 мг/12,5 мг раз в день оказалась лучше фиксированной дозы лосартана/ГХТЗ 50 мг/12,5 мг раз в день в плане снижения среднего ДАД на протяжении последних 6 часов дозового интервала (первичная конечная точка) (таблица 4). Снижение среднего САД на протяжении последних 6 часов дозового интервала также было заметнее среди принимавших комбинированную терапию с телмисартаном, это же касается и снижения среднего САД и ДАД перед приемом следующей дозы препарата (все — вторичные конечные точки) (таблица 4). Степень изменений САД и ДАД были также выше в группах телмисартана/ГХТЗ по сравнению с группой лосартана/ГХТЗ (таблица 4).

Аналогично телмисартан/ГХТЗ в дозе 80 мг/25 мг раз в день был достоверно более эффективен, нежели 160 мг/25 мг вальсартана/ГХТЗ или плацебо раз в день в снижении САД и ДАД в положении сидя перед приемом следующей дозы препарата (первичные конечные точки) (таблица 4). Кроме того, достоверно больше больных группы телмисартан/ГХТЗ, чем в плацебо-группе, достигали изменений ДАД (таблица 4) или САД (88% в противовес 45%, р < 0,0001); изменения САД констатировались при среднем снижении САД в положении сидя перед приемом следующей дозы препарата более чем на 10 мм рт. ст. Межгрупповой разности в степени изменений САД (88% в противовес 85%) и ДАД (таблица 4) среди лечившихся комбинациями телмисартана и вальсартана не прослеживалось.

У пациентов пожилого возраста с преимущественно систолической гипертензией телмисартан в комбинации с ГХТЗ по эффекту был аналогичен амлодипину плюс ГХТЗ в снижении среднего САД на протяжении последних 6 часов дозового интервала (первичная конечная точка) (таблица 4). Кроме того, наблюдалось более заметное снижение среднего 24-часового (19,3 в противовес 17,2 мм рт. ст., р < 0,001), утреннего (20,8 в противовес 18,7 мм рт. ст., р < 0,05) и дневного (20,1 в противовес 17,5 мм рт. ст., р < 0,001) уровней САД в группе комбинированной терапии с применением телмисартана, чем в группе комбинированной терапии с применением амлодипина. Более того, достоверно более надежного контроля САД удалось достичь в группе комбинированной терапии с применением телмисартана, чем с амлодипином (обозначалось как 24-часовое среднее САД ниже 130 мм рт. ст.) (66% в противовес 58%; р = 0,0175).

В комбинации с другими гипотензивными средствами

Адъювантная терапия телмисартаном доказала свой эффект в двойном слепом, многоцентровом исследовании 360 пациентов с неконтролированной эссенциальной гипертензией (исходное САД/ДАД в положении сидя составляло < 180/95–114 мм рт. ст. и 24-часовое среднее амбулаторное ДАД равнялось > 85 мм рт. ст.); все больные продолжали принимать прежнюю гипотензивную терапию. Спустя 8 недель лечение при помощи 40 или 80 мг телмисартана раз в сутки обеспечивало достоверное снижение ДАД на протяжении последних 6 часов 24-часового дозового интервала по сравнению с плацебо (выверенная средняя разность –3,7 мм рт. ст.; 95% ДИ –5,5, –1,9 мм рт. ст., р < 0,001) (первичная конечная точка); величины выверялись с учетом исходных параметров, страны и режима лечения. В начале исследования 30% всех больных принимали блокаторы кальциевых каналов, 20% — бета-адреноблокаторы, 28% — ингибиторы АПФ и 13% — диуретики, причем около 7% пациентов принимали еще и дополнительные гипотензивные средства. Следует отметить, что адъювантная терапия телмисартаном эффективно снижала ДАД по сравнению с исходными показателями независимо от типа параллельного гипотензивного лечения. Снижение 24-часового среднего ДАД (выверенная средняя разность –5,0 мм рт. ст.; 95% ДИ –6,5, –3,5 мм рт. ст.) и САД (–6,8 мм рт. ст.; 95% ДИ –9,1, –4,6 мм рт. ст) было также достоверно (в обоих случаях р < 0,001) более выражено при приеме телмисартана. Через 8 недель у 53% принимавших данный препарат амбулаторное ДАД все-таки изменилось в противовес 26% из группы плацебо (р < 0,001). Изменение диастолического ААД констатировалось при 24-часовом среднем ДАД ниже 85 мм рт. ст. на момент завершения лечения или снижение более чем на 10 мм рт. ст. показателей среднего ДАД по сравнению с исходными показателями на момент завершения лечения больных с исходным ДАД выше 85 мм рт. ст.

(Окончание в следующем номере журнала)

Подготовил Юрий Матвиенко