ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ
ГЕМОЛІТИЧНО-УРЕМІЧНОГО СИНДРОМУ

Скорочений виклад

Samiya Razzaq
Am Fam Physician 2006;74:991-6, 998

Гемолітично-уремічний синдром (ГУС) — найчастіша етіологія гострої ниркової недостатності в дітей, проте він уражає як дітей, так і дорослих. Цей синдром уперше описав Гасслер у 1955 р., його частота зростає у всьому світі.

Етіологія

Залежно від наявності продромального періоду з діареєю (90% випадків) або інфекцією верхніх дихальних шляхів (10%) розрізняють два види ГУС. Діарейний ГУС частіше трапляється у дітей, є ендемічним, тоді як недіарейний ГУС буває у дорослих і виникає спорадично. До сприятливих факторів розвитку ГУС належать сімейна схильність (наприклад, дефіцит фактору H), інфекції (наприклад, E. coli, Streptococcus pneumoniae), вагітність та прийом медикаментів (наприклад, циклоспорину). Етіологія ГУС подана в таблиці 1. У дітей Північної Америки більшість випадків діарейного ГУС зумовлена E. coli серотипу O157:H7, яка виділяє токсин Шига, проте збудниками можуть бути й інші штами, які важче діагностувати.

Патофізіологія

Патофізіологія ГУС остаточно ще не з’ясована. Ураження органів-мішеней виникає внаслідок ушкодження ендотеліоцитів і прозапальних (підвищення рівня інтерлейкіну-8 та α-фактору некрозу пухлин) та протромботичних змін системи згортання крові. Згідно з результатами останніх досліджень (S. P. Andreoli, 1999), при ГУС відбувається ушкодження, окрім ендотеліоцитів, також і мезангіальних клітин, епітелію ниркових канальців, моноцитів та їх похідних.

Більшість штамів E. coli непатогенні; проте ентерогеморагічні штами можуть виділяти токсини Шига, які уражають епітелій тонкого кишківника, викликаючи геморагічні та виразкові ушкодження. Таким чином токсини потрапляють у кровообіг. Приєднуючись до рецепторів типу Gb3, вони пригнічують синтез білка і призводять до ушкодження та загибелі клітин; унаслідок цього виникає мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія та відкладення мікротромбів. Ці ішемічні зміни зумовлюють ушкодження багатьох органів, особливо нирок.

Вважають, що E. coli серотипу O157:H7 може зумовлювати більш як 80% випадків колі-бацилярних інфекцій, які призводять до гемолітично-уремічного синдрому. Ця бактерія не входить до складу нормальної мікрофлори кишківника людини, проте трапляється в кишківнику 1% здорових корів; зараження відбувається під час забою худоби та обробки туш. E. coli також може забруднювати інші харчові продукти (таблиця 2). Найчастіша форма зараження дітей у США — вживання в їжу недостатньо термічно обробленої меленої яловичини, забрудненої бактеріями E. coli. Кишкова паличка також може передаватися фекально-оральним шляхом від осіб, які неадекватно миють руки.

Патофізіологія ГУС та тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) подібна, оскільки в основі цих захворювань лежить ушкодження ендотеліоцитів токсинами. При ТТП мікротромби виникають у мікроциркуляторному руслі головного мозку, шкіри, тонкого кишківника, скелетних м’язів, підшлункової залози, селезінки, наднирників та серця, а при ГУС — у нирках. Хоч ушкодження судин при ТТП та ГУС ідентичне, ураження ЦНС домінує при ТТП. На відміну від ТТП, при ГУС в основному патологія локалізується в нирках, де в аферентних артеріолах та капілярах клубочків виявляють гіалінові мікротромби. В інших судинах тромбів немає, а неврологічні симптоми, за винятком пов’язаних з уремією, трапляються нечасто.

Таблиця 2. Джерела зараження Escherichia coli, яка виділяє токсин Шига

Харчові продукти

• Пагони люцерни
• Непастеризований яблучний сік або сидр*
• Недостатньо термічно оброблене оленяче м’ясо
• Непастеризоване козяче молоко
• Недостатньо термічно оброблена мелена яловичина*
• Листовий салат
• Нарізане шматочками м’ясо холодного приготування
• Непастеризоване молоко*
• Редиска
• Недостатньо термічно оброблена ковбаса, особливо з телятини

Фактори зовнішнього середовища

• Озера, забруднені фекаліями
• Нехлорована водогінна вода
• Близькі контакти з тваринами з ферми
• Недотримання правил особистої гігієни при контакті з іншими особами

* Найчастіша етіологія.

Епідеміологія

Гемолітично-уремічний синдром виникає переважно в дітей віком 1–10 років з частотою 1–3 випадки на 100 000 дітей на рік, виживання сягає 95%. У дорослих ГУС трапляється рідше, ніж у дітей. Більшість дорослих пацієнтів — жінки, які приймали оральні контрацептиви, нещодавно народили дитину або мали ускладнення при пологах (наприклад, прееклампсію, еклампсію). Деякі дослідження свідчать, що ризик захворювання в сільських жителів вищий, ніж у міських, а захворюваність зростає у теплі місяці, досягаючи піку в період від червня до серпня. Випадки захворювання бувають спорадичними або у вигляді епідемічних спалахів. Під час дослідження Baylis C. L. et al. (2004), при якому цукерки спеціально заражали E. coli серотипу O157:H7, встановлено, що ці бактерії зберігають життєздатність до року, залежно від умов зберігання.

Гемолітично-уремічний синдром може виникнути в 3–15% осіб з діареєю, зумовленою E. coli серотипу O157:H7, яка виділяє токсин Шига. До групи підвищеного ризику належать діти молодшого віку, люди похилого віку зі зниженим імунітетом та особи, які контактували із зараженими тваринами на фермах. Окрім віку, до факторів ризику, пов’язаних із ГУС, належать геморагічна діарея, гарячка, лейкоцитоз та підвищений рівень С-реактивного білка. Застосування на ранніх стадіях діареї протимікробних, протипроносних препаратів та засобів, які знижують перистальтику кишківника, підвищує ризик розвитку ГУС, оскільки внаслідок сповільнення перистальтики кишківника на нього діє більша кількість токсинів протягом тривалішого часу.

Клініка

Класична тріада гемолітично-уремічного синдрому включає мікроангіопатичну гемолітичну анемію, тромбоцитопенію та гостру ниркову недостатність. Діти, інфіковані E. coli серотипу O157:H7, мають чітко виражену симптоматику, тоді як у дорослих перебіг може бути безсимптомним. Інкубаційний період для E. coli серотипу O157:H7 звичайно триває 3–4 днів, проте може коливатися від тільки одного до 8 днів. У типових випадках ГУС розвивається після діареї (90% випадків), рідше — інфекції верхніх дихальних шляхів (10%) у продромальному періоді. Клінічні симптоми, за допомогою яких можна виявити хворих з групи високого ризику щодо розвитку ГУС, нечіткі й можуть нагадувати звичайний гастроентерит, включаючи геморагічну діарею (виникає в період від 3 днів до більш як 2 тижнів до діагностики ГУС). У дітей випорожнення зі значною домішкою крові характерні для інфекції, зумовленої E. coli. Також трапляється негеморагічна діарея, кольки в животі, нудота та блювання. Гарячка буває невисокою або навіть відсутня. У 10% випадків виявляють випадіння прямої кишки, пов’язане з колітом.

Обов’язковим критерієм для встановлення діагнозу ГУС є наявність гемолітичної анемії. У загальному аналізі крові знаходять деструкцію та фрагментацію еритроцитів, внаслідок чого приблизно протягом одного дня з моменту зараження розвивається мікроангіопатична гемолітична анемія. Ця анемія може зумовлювати дихальну або серцево-судинну недостатність. Часто вміст гемоглобіну знижується до 60 г/л, потребуючи переливання еритроцитарної маси. У 92% пацієнтів з ГУС внаслідок депонування тромбоцитів в органах виникає тромбоцитопенія. Час згортання крові перебуває в межах норми, тому при ГУС петехії та пурпура спостерігаються нечасто. Переливання тромбоцитів не рекомендується, оскільки це може посилити тромботичний процес; проте при наявності показань для трансфузії тромбоцитів (наприклад, активна кровотеча, інвазивні маніпуляції на судинах) слід зважити баланс ризику та переваг від такої процедури.

Гостра ниркова недостатність (ГНН) розвивається внаслідок відкладання мікротромбів у паренхімі нирок і на початкових стадіях проявляється артеріальною гіпертензією з олігурією чи анурією.

Також можливе ураження ЦНС. 33% хворих з ГУС мають такі неврологічні скарги, як подразливість, судоми та порушення розумової діяльності.

Диференціальна діагностика

Спектр захворювань для диференціальної діагностики ГУС включає вірусний та бактеріальний гастроентерит, септицемію з ДВЗ-синдромом та тромботичну тромбоцитопенію (таблиця 3). Діарею чи кольки в животі при відсутності гарячки можна помилково сприйняти за запальне захворювання кишківника, ішемічний коліт або інвагінацію. Окрім цього, біль у животі та болючість при пальпації можуть нагадувати апендицит чи гострий живіт іншої етіології.

Лабораторне обстеження

Діагноз ГУС можна підтвердити за допомогою лабораторного обстеження (таблиця 4). Для встановлення діагнозу ГУС необхідно виявити гемоліз та тромбоцитопенію в загальному аналізі крові. На час появи клініки ГУС багато хворих уже не виділяють з калом E. coli, яка синтезує токсин Шига, проте посів калу важливий, оскільки верифікація цієї інфекції має важливе санітарно-епідеміологічне значення. Про випадки ГУС слід повідомляти у СЕС.

Таблиця 4. Найхарактерніші лабораторні зміни при ГУС

• Анемія: рівень гемоглобіну становить 50–90 г/л
• Азотемія
• Зниження рівня гаптоглобуліну
• Підвищений рівень С-реактивного білка
• Загальний аналіз сечі: гематурія, протеїнурія
• Ознаки гемолізу в загальному аналізі крові: еритроцити у формі ехіноцитів, шистоцитів
• Підвищений рівень L-лактатдегідрогенази
• Лейкоцитоз (рідко більш як 20 × 10⁹/л)
• Негативний тест Кумбса
• Помірне підвищення кількості ретикулоцитів
• У посіві калу — Escherichia coli серотипу O157:H7, яка виділяє токсин Шига
• Тромбоцитопенія: кількість тромбоцитів менш як 150 000 × 10⁹/л

Лікування

У типових випадках ГУС — самообмежене захворювання зі спонтанним одужанням, хоча важливо проводити ретельний моніторинг та лікування клінічної симптоматики. Оскільки клінічна картина ГУС різноманітна, для сприятливого перебігу захворювання важливо проводити симптоматичне лікування (наприклад, адекватне харчування, моніторинг водно-електролітного статусу). Згідно з дослідженням Thorpe C. M. (2004), для запобігання анурії і, відповідно, гемодіалізу важливу роль відіграє об’єм парентеральної гідратаційної терапії, особливо натрію, введеного хворому до розвитку ГУС.

Для раннього виявлення ниркової недостатності важливо проводити ретельний моніторинг балансу рідини. Якщо ГНН уже розвинулася, її слід лікувати агресивно за допомогою замісної терапії (перитонеального діалізу або гемодіалізу). Артеріальну гіпертензію традиційно лікують за допомогою гіпотензивних препаратів та дієти.

Під час діарейної стадії ГУС не слід призначати антибіотики (окрім окремих випадків інфекції, зумовленої Shigella dysenteriae) та препарати, які пригнічують моторику кишківника. Дослідження Bin Saeed A. A. et al. (1995) та Wong C. S. et al. (2000), присвячені антибіотикотерапії у дітей з інфекцією, зумовленою E. coli серотипу O157:H7, вказують на підвищений ризик розвитку ускладнень від ГУС. Під час дослідження Wong C. S. et al. (2000) виявилося, що застосування антибіотиків у дітей, інфікованих E. coli серотипу O157:H7, підвищує ризик розвитку ГУС. Крім того, у деяких дітей з підтвердженим інфікуванням Shigella dysenteriae І типу, лікованих ампіциліном, розвинувся ГУС.

Важливо проводити регулярний моніторинг гематокриту та кількості тромбоцитів. Нині переливання тромбоцитів вважається контроверсійним, оскільки це може погіршити тромботичний процес. Проте трансфузія еритромаси буває необхідною для агресивної корекції анемії, оскільки вона може погіршувати стан пацієнта, призводячи до дихальної та серцево-судинної недостатності.

Застосування плазмаферезу, протитромботичних препаратів, кортикостероїдів, засобів, які зв’язують токсин Шига, визнано неефективним.

Ускладнення

Ускладнення ГУС можуть уражати нирки, ШКК або нервову систему (таблиця 5). Найважче ускладнення з боку нирок — розвиток хронічної ниркової недостатності. Приблизно 12% хворих, які перенесли ГУС, страждають на термінальну стадію захворювання нирок або помирають. Крім згаданих ускладнень, можливий розвиток артеріальної гіпертензії, протеїнурії, з екстраренальних ускладнень — панкреатиту (який може призвести до діабету), ураження ЦНС, ШКК та кардіоміопатії.

Приблизно в 10% пацієнтів з ГУС виникає ураження ЦНС з комою, геміпарезом або інсультом. У мета-аналізі 49 досліджень ГУС (Gerber A. et al., 2002) встановлено, що з 3476 хворих з діарейним ГУС 313 (9%) пацієнтів померли, у 104 (3%) — розвинулася термінальна стадія захворювання нирок, а у 869 (25%) — ниркові ускладнення. Ураження нервової системи тісно корелює зі смертністю.

Таблиця 5. Найчастіші ускладнення гемолітично-уремічного синдрому

Ураження ШКК

• Стриктури/перфорації кишківника
• Інвагінація
• Панкреатит
• Важкий коліт

Ураження нервової системи

• Порушення розумових здібностей
• Локальна неврологічна симптоматика
• Судоми

Ураження нирок

• Хронічна ниркова недостатність
• Гематурія
• Артеріальна гіпертензія
• Протеїнурія

Прогноз

Прогноз ГУС, зумовленого інфекцією, та з діареєю у продромальному періоді сприятливий. Середня тривалість госпіталізації у дітей становить 11 днів (коливається в межах 1–388 днів). Прогноз у дорослих звичайно менш сприятливий, ніж у дітей. Прогноз генетичного, зумовленого ліками або ідіопатичного ГУС несприятливий, у більшості випадків настає неповне одужання. Нині смертність у всіх пацієнтів з ГУС нижча за 10%.

При підготовці статті також використано:

1. W. Shapiro. Hemolytic Uremic Syndrome. – http://www.emedicine.com/emerg/topic238.htm

2. T. Biega, R. Prauner. Hemolytic-Uremic Syndrome. – http://www.emedicine.com/ped/topic960.htm

Підготував Богдан Борис

• ¹ Білок, який регулює активність комплементу.