РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Роль эндоназальных кортикостероидов в лечении детей с секреторным отитом и/или гипертрофией аденоидной миндалины

Сокращенное изложение

Cengel S., Akyol M.U.
International Journal Pediatric Otorhinolaryngology, 2006, 70, 639-645

Гипертрофия аденоидной миндалины (ГАМ) и секреторный отит (СО) являются наиболее частыми показаниями для хирургического вмешательства у детей. Современные методы лечения СО включают устранение факторов риска, наблюдение без лечения, применение антибиотиков и/или деконгестантов, механические методы открытия слуховой трубы (такие как продувка по Политцеру), профилактическое применение антибиотиков и в случае безуспешного медикаментозного лечения — установление тимпаностомных трубок с аденоидэктомией или без нее. В случае гипертрофии аденоидной миндалины нехирургическое лечение ограничено лечением сопутствующих инфекций верхних дыхательных путей.

Недавно началось активное обсуждение потенциальной роли кортикостероидов в лечении обоих заболеваний. Краткосрочное лечение системными кортикостероидами приносит временное улучшение, однако длительное применение данных препаратов не является подходящим лечением для детей вследствие тяжелых побочных эффектов. С другой стороны, можно применять эндоназальные местные кортикостероиды, не оказывающие системные побочные эффекты.

В данном контролированном рандомизированном проспективном исследовании детей с гипертрофией аденоидной миндалины и/или секреторным отитом и неэффективностью предшествующей антибиотикотерапии, которые ожидали хирургического вмешательства, проводилось контрольное изучение эффективности эндоназального Назонекса на протяжении 6 недель.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

Проспективное контролированное рандомизированное клиническое исследование про­води­лось в академическом центре университетской клиники Гаччепте, ото­ларинго­логичес­ком отделении в период с октября 2002 года по июнь 2003.

Поскольку исследование было спланировано при условии отсутствия связи с каким-либо производителем лекарственных средств или фармацевтической индустрией в целом, то не было возможности получить плацебо, а поэтому исследование не являлось двойным слепым. Процесс рандомизации предусматривал включение каждого второго последовательного пациента из листка ожидания хирургической операции. Однако данный метод не всегда срабатывал, поскольку некоторые семьи не желали, чтобы их дети были в определенной группе, поэтому такие пациенты переводились в другую. Однако считалось, что определенная предвзятость вследствие такого случайного влияния на процесс рандомизации не повлияла на значимость исследования в целом.

2.2. Пациенты

В группу испытуемых и контрольную группу в целом было включено 122 ребенка (от 3 до 15 лет) из листка ожидания хирургического лечения (аденоидэктомия и/или установка тимпаностомных трубок). Статистической разности между группами лечения по возрасту, полу, наличию атопии, данным семейного анамнеза или анамнеза болезни не прослеживалось. Также не было сезонных различий между группами во время исследования.

Исследуемая группа (67 пациентов с ГАМ, 34 из них с СО) получала эндоназальный Назонекс в дозе 100 мкг/день по одному спрею в каждую ноздрю один раз в день на протяжении 6 недель следующим образом: наклон головы вниз во время впрыскивания спрея из емкости, удерживаемой вертикально, для направления спрея в задние отделы полости носа. Контрольная группа (55 пациентов с ГАМ, 29 из них с СО) не получала какого-либо лечения. Во время исследования не разрешался прием каких-либо других медикаментов.

Для включения в исследование диагноз СО должен быть основан на следующих критериях: 1) задокументированный персистентный (хронический) выпот в среднем ухе при отоскопии как минимум на протяжении 3 месяцев до включения в исследование, 2) давление в среднем ухе ниже –150 мм H₂O и снижение слуха по звукопроводящему типу при аудиометрии и 3) как минимум 2 попытки лечения адекватными антибиотиками до включения в исследование. Каждое ухо в исследовании оценивалось по отдельности. Критерием гипертрофии аденоидной миндалины являлась хроническая заложенность носа, которую нельзя было объяснить другой причиной.

Пациенты не включались в исследование при наличии как минимум одного из следующих критериев: 1) предыдущее применение системных или эндоназальных кортикостероидов, 2) хирургическое вмешательство по поводу данной патологии в анамнезе, 3) активная инфекция верхних дыхательных путей на протяжении последних 2 недель, 4) анамнез иммунодефицита, гиперчувствительности к Назонексу или любые системные или местные противопоказания для лечения кортикостероидами и 5) аномалии развития лицевого черепа.

2.3. Обследование и лечение пациентов

Все пациенты подлежали обследованию в начале лечения (неделя 0) и на 6-й неделе. Обследование каждого пациента включало сбор анамнеза, жалоб, проведение кожного прик-теста, тимпанограмму, тональную аудиограмму, и по возможности отоскопию и эндоскопию. Обследование пациентов во всех случаях выполнялось авторами статьи, поэтому не являлось слепым. Уши обследовались по отдельности при помощи отоскопии (вид барабанной перепонки) и пневматической отоскопии (подвижность барабанной перепонки). Давление в среднем ухе ниже –150 мм H₂O и тимпанограмма типа В по Джергеру подтверждали диагноз СО. Снижение слуха по звукопроводящему типу также считалось признаком наличия выпота в среднем ухе. Тимпанометрия и аудиометрия выполнялась сертифицированным аудиологом при помощи стандартизированного аудиометра и тимпанометра. Степень гипертрофии аденоидной миндалины и состояние верхних дыхательных путей с помощью гибкого эндоскопа оценивались одним из авторов с целью исключения другой патологии, которая могла бы стать причиной симптомов обструкции. Все пациенты переносили эндоскопию хорошо. Гипертрофия аденоидной ткани классифицировалась по степени прикрытия хоан. Соотношение аденоиды/хоаны (А/Х) регистрировалось для каждого пациента. Опросник оценки симптомов заполнялся в начале исследования и через 6 недель. Он включал оценку родителями боли в ухе ребенка, треска в ушах, снижения слуха, заложенности в носу (обструкции носа), выделений из носа, храпа, ротового дыхания и апноэ. Обструктивные симптомы могли соответствовать 0 (отсутствие), 1 (периодические) или 2 (постоянные). Также баллы для каждого пациента суммировались, а общий балл использовался для сравнения в конце исследования. Каждый симптом по отдельности также сравнивался между двумя группами. Кроме того, выполнялись кожные аллергологические прик-тесты. Наличие атопии констатировалось при сочетании положительной кожной пробы с отягощенным аллергологическим анамнезом.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблице 1 приведена суммарная информация о возрасте, поле пациентов, улучшении течения СО, коэффициентах А/Х и обструктивных симптомах по группам в начале и в конце исследования. В исследовании участвовало 63 пациента с СО. Снижение слуха (по словам родителей) имело место у 39 пациентов (61,9%), а боль в ухе — у 16 пациентов (25,4%). У всех пациентов с СО тимпанограмма соответствовала типу В, а средний костно-воздушный разрыв на аудиограмме (500–4000 Гц) составлял 21 дБ в начале исследования. СО страдало 34 пациента исследуемой группы (50,7%) и 29 пациентов контрольной группы (52,7%). Тридцать пациентов из исследуемой группы и 26 пациентов из контрольной группы страдало двусторонним СО, а у 4 пациентов исследуемой группы и 3 пациентов контрольной группы был односторонний СО (64 случая в исследуемой группе и 55 случаев в контрольной группе).

Таблица 1. Распределение пациентов и частота улучшения в группах

*Статистика в пределах данной группы.
**Статистика в исследуемой и контрольной группах.

Частота излечения СО в исследуемой группе (42,2%) была существенно выше, нежели в контрольной группе (14,5%) (р < 0,001).

Симптоматика пациентов, лечившихся эндоназальным кортикостероидом, также существенно регрессировала в конце исследования (p < 0,001). Существенного улучшения в контрольной группе не наблюдалось (р = 0,134). Улучшение в исследуемой группе оказалось значительнее, нежели в контрольной (р < 0,001).

Статистической разности по коэффициентам А/Х у пациентов с СО или без в начале исследования не прослеживалось ни в одной из групп (р = 0,116). Также не было зафиксировано существенной разности с точки зрения благоприятности соотношения А/Х между пациентами с регрессией СО и пациентами с сохранением симптоматики в пределах исследуемой группы.

Корреляция между баллами обструктивных симптомов и коэффициентом А/Х, измеренным эндоскопически, была статистически существенной в обеих группах при первом и последующих обследованиях (r = 0,838 p < 0,001, r = 0,879 p < 0,001 в исследуемой группе и r = 0,838 p < 0,001, r = 0,879 p < 0,001 в контрольной группе).

Соотношение А/Х могло быть следующей степени: І (0–25%), ІІ (26–50%), ІІІ (51–75%) и IV (76–100%) для повышения объективности измерения. Данные о степенях коэффициентов А/Х представлены в таблицах 2 и 3 соответственно группам. Также было зафиксировано статистически существенное улучшение соотношения А/Х в исследуемой группе (р < 0,001). Несмотря на то что у 39 пациентов (58,2%) степень А/Х соответствовала IV, у 12 пациентов (17,9%) сохранилась та же степень после лечения эндоназальным кортикостероидом. У 28 пациентов (40%) было засвидетельствовано полное улучшение и по соотношению А/Х, и по симптоматике. Общий коэффициент А/Х 45 пациентов (67,2%) уменьшился. Такое улучшение коэффициентов А/Х в исследуемой группе было статистически существенным по сравнению с контрольной группой (р < 0,001). Пациенты без улучшения после лечения кортикостероидами в дальнейшем оперировались в плановом порядке.

Таблица 2. Соотношение аденоиды/хоаны в исследуемой группе (p<0,001)

Таблица 3. Соотношение аденоиды/хоаны в контрольной группе (p = 0,118)

Если коэффициенты А/Х у пациентов исследуемой группы улучшались на фоне лечения, то и симптомы обструкции соответственно уменьшались. В контрольной группе не улучшалось соотношение А/Х и не регрессировали симптомы обструкции (р < 0,001).

Частота атопии, диагностированная по анамнезу и кожным прик-тестам, составила 8,9% (6/67) в исследованной группе и 9% (5/55) в контрольной группе. Какой-либо разности в частоте излечения СО между пациентами с атопией и без не прослеживалось ни в одной из групп (р = 0,607 в исследованной группе и р = 0,377 в контрольной группе). У атопических пациентов исследуемой группы наблюдалось заметное улучшение соотношения А/Х (р < 0,05), тогда как у атопических пациентов контрольной группы благоприятных изменений не отмечалось (р = 0,221).

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Гипертрофия аденоидной миндалины, вызывающая обструкцию дыхательных путей у детей, может являться причиной серьезных нарушений и приводить к осложнениям, таким как энурез, задержка умственного и физического развития, а также сердечно-легочной патологии. Секреторный отит, следствием которого является снижение слуха, нарушает развитие речи и ухудшает произношение. Кроме того, он может вызывать хронические заболевания среднего уха, такие как ретракция барабанной перепонки, приводящая к образованию холестеатомы и постоянным проблемам со слухом.

Аденоидэктомия является лечением выбора в случаях гипертрофии аденоидной миндалины и связанных с этим симптомов. Нехирургическое лечение (не аденоидэктомия) ограничивается медикаментозным лечением сопутствующих инфекций верхних дыхательных путей. С другой стороны, лечение СО все еще не четко регламентировано вследствие многофакторного патогенеза, который, как правило, включает дисфункцию слуховой трубы, инфекции верхних дыхательных путей, хроническое воспаление и аллергию. Кроме того, развитию СО способствуют факторы окружающей среды, такие как посещение детских воспитательных заведений, пассивное курение и особенности питания. Как правило, рекомендуется избегать вредных факторов окружающей среды и применять антибиотики с профилактической целью, поскольку в выпоте среднего уха выявлена бактериальная колонизация с бета-лактамазной активностью. Эффективность лечения деконгестантами и антигистаминными препаратами при отсутствии аллергии не доказана. Доказано, что установление тимпаностомных трубок с аденоидэктомией или без вмешательства является эффективным методом лечения/контроля хронического выпота в среднем ухе.

Системные кортикостероиды дают быстрое, временное уменьшение величины аденоидов и обеспечивают исчезновение выпота из среднего уха, однако выраженные побочные эффекты обусловливают невозможность длительного использования их у детей. В отличие от системных гормонов, местные эндоназальные кортикостероиды не обладают системной активностью и, следовательно, проявляют свою противовоспалительную активность локально: в носу, носоглотке и слуховой трубе. В отличие от широко изученных системных кортикостероидов, эндоназальные кортикостероиды в качестве монотерапии при СО и гипертрофии аденоидной миндалины изучены недостаточно.

Пероральные кортикостероиды защищают фосфолипидную мембрану от повреждения и предотвращают синтез воспалительных медиаторов. Они также способствуют уменьшению разрастаний перитубулярной лимфоидной ткани, повышают секрецию сурфактанта в слуховой трубе и уменьшают вязкость жидкости среднего уха. Взаимодействие перечисленных механизмов способствует ликвидации выпота в среднем ухе. Уменьшение размера аденоидной миндалины может быть следствием прямого лимфолитического влияния и общего противовоспалительного воздействия на дыхательные пути. Уменьшение обструкции носа достигается путем ограничения воспалительных явлений и уменьшения величины аденоидной миндалины. Дополнительным механизмом при этом может быть уменьшение значения аденоидной ткани как резервуара инфекции. В отличие от пероральных форм, эндоназальные кортикостероиды проявляют свое действие только местно, поэтому не вызывают системных побочных эффектов.

В нескольких сообщениях анализировалось значение пероральных кортикостероидов или комбинации пероральных кортикостероидов с антибиотиками в лечении СО. Частота выздоровления составляла 15% (по данным Макнина) и 40% (по данным Гебинка) после монотерапии пероральными кортикостероидами. В других исследованиях применение преднизолона и антибиотиков обеспечивало частоту выздоровления 40–77%. Помимо исследования пероральных кортикостероидов, есть несколько исследований эндоназальных кортикостероидов при лечении персистентного выпота в среднем ухе. В 1980 году Шварц сообщил о частоте выздоровления 48% в неконтролированном исследовании 25 детей после 5-недельного курса лечения беклометазоном без сопутствующей антибиотикотерапии. Линдгольд и Кортгольм в 1982 году не обнаружили разности между группой активного лечения и группой плацебо в двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании беклометазона, назначенного на срок 1 месяц 70 детям. В обоих исследованиях период наблюдения перед включением был недостаточно продолжительным, поэтому нельзя сделать адекватные выводы о наличии персистентного (хронического) выпота в среднем ухе. Шапиро в 1982 году сравнил спрей дексаметазона с плацебо в слепом исследовании с минимальной продолжительностью до 4 недель у 45 детей. Через первые 3 недели дексаметазон засвидетельствовал более высокую эффективность, нежели плацебо, однако в дальнейшем разности между ними не прослеживалось. В отличие от данных исследований Трейси в 1998 году провел двойное слепое, плацебо-контролированное рандомизированное исследование эндоназального беклометазона. Пациентов рандомизировали в три группы: 1) группа антибиотикопрофилактики, 2) группа антибиотикопрофилактики в сочетании с эндоназальным беклометазоном и 3) группа антибиотикопрофилактики в сочетании с эндоназальным плацебо. В группе антибиотикопрофилактики в сочетании с эндоназальным беклометазоном улучшение наступило быстрее всего по сравнению с другими группами.

В нашем исследовании эндоназальные кортикостероиды применялись для лечения СО в качестве монотерапии на протяжении 6 недель и 42,2% пациентов выздоровели полностью. Все пациенты до участия в нашем исследовании подлежали 3-месячному наблюдению по поводу СО, получив как минимум двукратный курс антибиотикотерапии за этот период. Поэтому частота выздоровления 42,2% без других дополнительных лекарств выглядит еще более весомой. В исследование включались пациенты, ожидавшие хирургического вмешательства, у которых антибиотики были неэффективны. Следовательно, другим важным моментом является то, что выздоровление наступило у пациентов с безуспешным медикаментозным лечением и запланированной операцией.

Роль эндоназальных кортикостероидов также оценивалась при лечении гипертрофии аденоидной миндалины. Димен и Гетц в 1995 году опубликовали результаты двойного слепого, плацебо-контролированного перекрестного исследования стандартной дозы водного эндоназального беклометазона для лечения 17 пациентов с гипертрофией аденоидной миндалины. Уменьшение на 82% среднего балла симптомов заложенности носа сопровождалось уменьшением коэффициента аденоиды/хоаны в среднем на 29%. По данным другого исследования, проведенного Крискуоли в 2003 году, частота выздоровления (улучшения носового дыхания) составила 45% после 2 недель лечения беклометазоном. Лечение низкими дозами продолжалось до 24 недель, при этом необходимость в аденотонзиллэктомии уменьшилась до 53% у таких пациентов в конце исследования. Брулет и др. в 2001 году изучали эндоназальный флутиказон при обструктивном синдроме сонных апноэ у детей и сообщили об уменьшении количества эпизодов обструктивного и смешанного апноэ и гипопноэ. Однако степень аденотонзиллярной гипертрофии существенно не уменьшилась. В нашем исследовании 28 пациентов (40%) засвидетельствовали полное улучшение и по коэффициенту А/Х, и по симптомам. В целом коэффициент А/Х у 45 пациентов (67,2%) уменьшился. При уменьшении коэффициента А/Х на протяжении лечения также регрессировали обструктивные симптомы.

Основными проблемами терапии эндоназальными кортикостероидами являются продолжительность лечения и доза, поскольку в литературе согласованного мнения нет. Доза в нашем исследовании СО и ГАМ соответствовала рекомендуемой для лечения аллергического ринита. Хорошо известна и описана в литературе безопасность длительного (в течение года) лечения местными кортикостероидами у детей с аллергическим ринитом. Поэтому мы считаем, что длительное лечение эндоназальными кортикостероидами может внедряться в рутинную практику для лечения гипертрофии аденоидной миндалины и секреторного отита.

В нашем исследовании период наблюдения за пациентами был коротким. Засвидетельствованная эффективность лечения эндоназальными кортикостероидами по поводу СО и обструкции носа в результате ГАМ во время исследования не позволяет нам делать какие-либо выводы о продолжительности данного эффекта. Поэтому необходимо изучить эффективность средней продолжительности (месяцы) и длительного (годы) лечения данными препаратами с целью контроля симптомов СО и ГАМ. С целью изучения долгосрочной эффективности препаратов за пациентами из исследуемой группы, выздоровевшими полностью, продолжается наблюдение на протяжении 1 года. При накоплении достаточного количества данных мы планируем сообщить о них дополнительно.

Эндоскопия является точным и воспроизводимым методом для повторной оценки величины аденоидной миндалины. Данный динамический тип обследования при обструкции верхних дыхательных путей вследствие гипертрофии аденоидной миндалины более информативен, нежели статические радиографические методы. Гибкая эндоскопия безопаснее и лучше переносится детьми. Во время исследования осложнений не наблюдалось. Коэффициент А/Х точно отражает величину аденоидной миндалины. Измеренный с помощью эндоскопии коэффициент А/Х и выраженность симптомов обструкции существенно коррелируют на каждом этапе нашего исследования.

Многие исследования, описанные в литературе, свидетельствуют, что СО и ГАМ встречаются чаще у пациентов с аллергией. В нашем исследовании 9% пациентов страдали аллергией. Не прослеживалось разности в динамике СО на фоне лечения эндоназальными кортикостероидами между больными с аллергией и без нее. Однако в случае ГАМ была обнаружена статистически значимая разность в реакции на лечение между пациентами с аллергией и без нее в пользу аллергиков. В литературе описаны различные реакции на лечение таких пациентов. В результате небольшого количества аллергиков в нашем исследовании мы не можем сделать четкие выводы об эффективности эндоназальных кортикостероидов в данной подгруппе пациентов.

5. ВЫВОДЫ

Частота разрешения СО в исследуемой группе (42,2%) была значительно выше, чем в контрольной группе (14,5%) (р < 0,001). У 45 пациентов (67,2%) с гипертрофией аденоидной миндалины в исследуемой группе при эндоскопическом обследовании засвидетельствовано существенное уменьшение величины аденоидов по сравнению с контрольной группой (p < 0,001). В исследуемой группе было зафиксировано выраженное уменьшение симптомов обструкции (p < 0,001). Приведенные результаты доказывают, что лечение Назонексом обеспечивает существенное уменьшение аденоидных разрастаний и степени обструкции. Данный препарат можно считать достойной альтернативой хирургическому лечению секреторного отита.

Литература

• 1. American Academy Family Physicians, American Academy Otolaryngology-Head and Neck Surgery, American Academy Pediatrics Subcommittee on Otitis Media with Effusion, Otitis media with effusion, Pediatrics 113 (5) (2004) 1412–1429.
• 2. Rosenfeld R.M., Bluestone C.D. Evidence-Based Otitis Media, BC Decker Inc., Hamilton Canada, 1999.
• 3. Rosenfeld R., Mandel E., Bluestone C. Systemic steroids for otitis media with effusion in children, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 117 (1991) 984–989.
• 4. Lambert P.R. Oral steroid therapy for chronic middle ear реrfusion; а double-blind crossover study, Otolaryngol. Head Neck Surg. 95 (1986) 193–199.
• 5. Laliberte F., Laliberte M.F., Lecart S., Bousquet J., Klassec J.M. Clinical and pathologic methods to assess long term safety nasal corticosteroids, Allergy 55 (2000) 718–722.
• 6. Brown O.E., Manning S.C., Ridenour B. Cor pulmonale secondory to tonsillar and adenoidal hypertrophy: management considerations, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 6 (1988) 131–139 (Review).
• 7. Tankel J.W., Chessman A.D. Symptom relief adenoidectomy and relationship to adenoid and post-nasal airway size, J. Laryngol. Otol. 100 (1986) 637–640.
• 8. Gravel J.S., Wallace I.F. Language, speech, and educational outcomes otitis media, J. Otolaryngol. 27 (Suppl. 2) (1998) 17–25.
• 9. Tos M., Stangerup S.E., Holm-Jensen S., Sorensen C.H. Spontaneous course secretory otitis and changes ear drum, Arch. Otolaryngol. 110 (5) (1984) 281–289.
• 10. Brodsky L. Modern assessment tonsils and adenoids, Pediatr. Clin. North Am. 36 (6) (1989) 1551–1569.
• 11. Teele D.W., Klein J.O., Rosner B.A. Greater Boston Otitis media study group, Epidemiology otitis media during first seven years life in children in Greater Boston: а prospective cohort study, J. Infect. Dis. 160 (1) (1980) 83–94.
• 12. Bluestone C.D., Hebda P.A., Alper C.M., Sando И., Buchman C.A., Stangerup S.E., Felding J.U., Swarts J.D., Ghadiali S.N., Takahashi H. Recent advances in otitis media. 2. Eustachian tube, middle ear, and mastoid anatomy; Physiology; Pathophysiology, and pathogenesis, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 194 (2005) 16–30.
• 13. Jero J., Karma P. Bacteriological findings and реrsistence middle ear effusion in otitis media with effusion, Acta Otolaryngol. Suppl. 529 (1997) 22–26.
• 14. Cantekin E.I., Mandel E.M., Bluestone C.D., Rockette H.E., Paradise J.L., Stool S.E., Fria T.J., Rogers K.D. Lack efficacy а decongestant-antihistamine combination for otitis media with effusion (‘‘secretory’’ otitis media) in children, N. Engl. J. Med. 308 (6) (1983) 297–301.
• 15. Szefler S.J. Pharmacokinetics intranasal corticosteroids, J. Allergy Clin. Immunol. 108 (1 Suppl.) (2001) 26–31.
• 16. Davies R.J., Nelson H.S. Once-daily mometasone furoate nasal spray: efficacy and safety а new intranasal glucocorticoid for allergic rhinitis, Clin. Ther. 19 (1) (1997) 27–38.
• 17. Demain J.G., Goetz D.W. Pediatric adenoidal hypertrophy and nasal airway obstruction; Reduction with Aqueous Nasal Beclomethasone, Pediatrics 95 (3) (1995) 355–364.
• 18. Tracy J.M., Demain J.G., Hoffman K.M., Goetz D.W. Intranasal beclomethasone as an adjunct to treatment chronic middle ear effusion, Ann. Allergy Asthma Immunol. 80 (1998) 198–206.
• 19. Scadding G.K. Other anti-inflammatory uses intranasal corticosteroids in upper respiratory inflammatory diseases, Allergy 62 (2000) 19–23.
• 20. Berman S., Grose K., Nuss R. Management chronic middle ear effusion with prednisone combined with trimetoprimsulfamethoxazole, Pediatr. Infect. Dis. J. 9 (1990) 455–458.
• 21. Macknin M.K., Jones P.K. Oral dexamethasone for treatment реrsistent middle ear effusion, Pediatrics 75 (1985) 329–335.
• 22. Giebink G.S., Batalden P.B., C.T. Le. А controlled trial comparing three treatments for chronic otitis media with effusion, Pediatr. Infect. Dis. J. 9 (1990) 33—40.
• 23. Schwartz R.H., Schwartz D.M., Grundfast K.M., Intranasal beclomethasone in treatment middle ear effusion: а pilot study, Ann. Allergy 45 (1980) 284—287.
• 24. Lindholdt T., Kortholm B. Beclomethasone nasal spray in treatment middle ear effusion — а double blind study, Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 4 (1982) 133–137.
• 25. Shapiro G.G., Bierman C.W., Furukowa C.T., Pierson W.E., Berman R., Donaldson J., Rees T. Treatment реrsistent eusthachian tube dysfunction in children with aerosolized dexamethasone phosphate versus placebo, Ann. Allergy 49 (2) (1982) 81–85.
• 26. Criscuoli G., D’Amora S., Ripa G., Cinquegroma G., Mansi N., Impagliazzo N., Pisacane А. Frequency surgery among children with nasal beclamethasone, Pediatrics 111 (2003) e236–e238.
• 27. Brouillette R.T., Manoukian J.J., Ducharme F.M., Oudjhane K., Eark L.G., S Laden, Morielli А. Efticacy fluticasone nasal spray for реdiatric obstructive sleep арnea, J. Pediatr. 138 (6) (2001) 834–844.
• 28. Britton P.D. Effect respiration on nasopharyngeal radiographs when assessing adenoidal enlargement, J. Laryngol. Otol. 103 (1989) 71–73.
• 29. Wormald P.J., Prescott C.A. Adenoids: comparison radiological assestment methods with clinical and endoscopic findings, J. Laryngol. Otol. 106 (4) (1992) 342–344.
• 30. Lack G. Pediatric allergic rhinitis and comorbid disorders, J. Allergy Clin. Immunol. 108 (Suppl. 1) (2001) 9–15.
• 31. Huang S.W., Giannoni C. Risk adenoid hypertrophy in children with allergic rhinitis, Ann. Allergy Asthma Immunol. 87 (4) (2001) 350–355.

Сокращенное изложение Федора Юрочко