ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
СТАТИНЫ: ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ
К ПРИМЕНЕНИЮ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ
Сокращенное изложение
1. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ
Помимо холестерин-снижающих свойств статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А [ГМГ-КоА] редуктазы) обладают рядом холестерин-независимых, плейотропных эффектов, включая противовоспалительные. Плейотропным эффектом препарата считается его действие, отличное от того, ради которого разрабатывалось конкретное вещество. Уместен ли специфический эффект с точки зрения клиники, в значительной степени зависит от патофизиологии соответствующей болезни и особенностей пациента. Сосудистые эффекты статинов включают влияние на метаболизм липопротеинов, а также противовоспалительные и антитромботические свойства. Упомянутый класс лекарственных средств улучшает эндотелий-зависимую вазорелаксацию и повышает количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественниц, кроме снижения уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРП) вместе с другими маркерами воспаления. Такие эффекты достаточно подобны (рис. 1).
Большинство плейотропных эффектов статинов опосредуется через угнетение ГМГ-КоА редуктазы и синтез мевалоната. Таким образом, данные лекарственные средства тормозят синтез не только холестерина, но также и многих изопреноидных промежуточных метаболитов, которые сами по себе обладают различным биологическим действием. Изопреноиды типа фарнезилпирофосфата или геранилгеранилпирофосфата как липидные соединения играют важную роль для посттрансляционной модификации различных белков, в частности, гетеромерных G-протеинов. Белки семейства Ras (например, Rho и Rac) активируются путем геранилгеранилирования и после фиксации на мембранах приобретают ГТФазную активность. Усиление регуляции эндотелиальной NO синтазы (путем угнетения Rho ГТФазы) и снижение НАДФН оксидазы (путем угнетения Rac ГТФазы) — два примера плейотропных механизмов, опосредованных через подавление мевалонатного пути (рис. 2).
2. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Перекрестный анализ Западно-шотландского исследования профилактики коронарных событий (WОSCOPS), где сравнивались эффекты 40 мг правастатина и плацебо у мужчин с гиперхолестеринемией в первичной профилактике, засвидетельствовал, что у больных с подобными уровнями Х-ЛПНП на фоне терапии (150–170 мг/дл) исследуемый препарат обеспечивал дополнительную кардиоваскулярную протекцию по сравнению с контрольной группой.
Биомаркеры могут обеспечить дополнительные методы прогнозирования сосудистого риска вследствие воспаления. Например, в проспективных исследованиях было засвидетельствовано, что вчСРП коррелирует с риском коронарных и цереброваскулярных катастроф в будущем. Как продемонстрировало исследование PRINCE (Оценка влияния правастатина на воспаление и СРП), статины снижают уровень данного белка приблизительно на 15%, что является очень важным свойством. Однако все еще не ясно, является ли вчСРП маркером воспаления (“невинным свидетелем”) или он непосредственно вовлечен в патогенез атеросклероза; если же его значение очевидно, то существуют ли другие, возможно, более информативные маркеры воспаления для прогнозирования сосудистого риска?
2.1. Является ли повышение уровня СРП предиктивным для положительных эффектов статинов?
На вопрос, является ли воспаление предвестником более выраженных преимуществ терапии статинами, пытались ответить в ретроспективном анализе исследований CARE (Изучение холестерина и рецидивирующих эпизодов) и AFCAPS/TexCAPS (Техасское исследование профилактики коронарного атеросклероза в воздушных войсках). Данный анализ позволяет предполагать, что терапевтические эффекты данного класса средств усиливаются у лиц с повышенным уровнем вчСРП. Было засвидетельствовано, что подобный результат отражен и в других популяционных когортах, например, среди пациентов, подвергшихся коронарному стентированию.
2.2. Исследование JUPITER
В актуальном исследовании первичной профилактики JUPITER проверяется гипотеза, способны ли статины снижать сосудистые конечные точки у лиц с высоким риском сосудистых событий вследствие ярко выраженной воспалительной реакции, но с нормальными уровнями холестерина. Первичной целью является определение того, уменьшит ли длительное лечение розувастатином (20 мг/день перорально) частоту серьезных сердечно-сосудистых событий, отмеченных как комбинированная конечная точка сердечно-сосудистых событий, инсульта, инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или для процедуры артериальной реваскуляризации у лиц с уровнем Х-ЛПНП ниже 130 мг/дл (3,36 ммоль/л) и повышенным уровнем вчСРП. При положительных результатах данное масштабное исследование оправдает широкое профилактическое применение статинов при первичной профилактике. Включение пациентов началось в 2003 году и продолжается до сих пор.
3. СТАТИНЫ И ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
У пациентов с ишемической болезнью сердца терапия статинами снижает активность миокардиальной Rac1 ГТФазы. Более того, засвидетельствовано, что в ослабленном миокарде усиленная регуляция НАД(Ф)Н-оксидазы, связанная с повышенной активностью Rac1, подавляется статинами. Данный механизм, вероятно, отвечает за холестерин-независимые благоприятные эффекты указанных препаратов на симптомы сердечной недостаточности и позволяет применять их при хронической сердечной недостаточности. В еще не завершенном исследовании CORONA (Контролируемое международное изучение розувастатина при сердечной недостаточности) оценивается, улучшит ли терапия статинами показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также общую выживаемость среди лиц с симптоматической систолической хронической сердечной недостаточностью. Другими масштабными прогностическими исследованиями больных с сердечной недостаточностью являются GISSI-HF (Изучение профилактики инфаркта миокарда и сердечной недостаточности в итальянской популяции) и UNIVERSE (Влияние розувастатина на липиды и цитокины желудочкового ремоделирования).
4. СТАТИНЫ И ИНСУЛЬТ
Ишемический инсульт является интересным заболеванием с точки зрения оценки холестерин-независимых плейотропных действий статинов. Если высокий уровень холестерина является важным фактором риска ишемической болезни сердца, подобная взаимосвязь с инсультом не настолько четкая. Большие мета-анализы не засвидетельствовали корреляции между высоким уровнем упомянутого показателя и частотой острых цереброваскулярных катастроф. Небольшие исследования позволяют предполагать, что высокое содержание холестерина может повышать риск атеротромботического инсульта, а низкое — связано с геморрагическим инсультом. Вместе с тем на основе доступных данных Американская сердечная ассоциация (АСА) не включила данный показатель в список факторов риска острой мозговой ишемии. Поэтому выводы, что статины снижают риск не только инфаркта миокарда, но и инсульта, несколько неожиданны. Действительно, все больше доказательств свидетельствуют о том, что протекторные эффекты перечисленных лекарств касаются не только снижения уровней холестерина, но и непосредственного влияния на функцию эндотелия, антитромботических и противовоспалительных эффектов. Стоит упомянуть исследование MIRACL (Уменьшение ишемии миокарда с помощью агрессивного снижения холестерина), в котором выяснилось, что назначение аторвастатина (80 мг/сут.) больным с острыми коронарными синдромами снижало частоту инсультов на 50% через 16 недель. Возможным объяснением данного факта является способность статинов улучшать эндотелиальную функцию и снижать концентрацию воспалительных маркеров, например, СРП и связанной с липопротеинами фосфолипазы А2 (ЛпФЛА2), ассоциирующихся с повышенным риском инсульта.
Действующие рекомендации Совета по инсульту АСА свидетельствуют, что большинство больных с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе могут получить пользу от применения статинов, которая, очевидно, не зависит от уровня холестерина, а также что их назначение уже во время госпитализации по поводу первого ишемического инсульта атеросклеротического генеза, вероятно, оправдано. Ожидается, что выводы еще не завершенного исследования SPARCL (Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина) (см. предыдущий номер “Медицини світу”. — Прим. перев.) предоставят нам дополнительную информацию о роли упомянутых препаратов у определенной части больных с инсультом, но без других сосудистых заболеваний в анамнезе.
Исследования на животных засвидетельствовали, что статины ограничивают площадь очага и улучшают прогноз при церебральной ишемии/реперфузии. Их защитный механизм связан с усиленной регуляцией эндотелиальной NO синтазы и активацией кровотока в мозговых сосудах. Последние ретроспективные исследования подтвердили, что прогноз инсульта улучшается у пациентов, принимавших данные препараты, по сравнению с не принимавшими. В современных проспективных исследованиях, например, FASTER (Быстрая оценка инсульта и транзиторной ишемической атаки для предотвращения раннего рецидива), предпринимаются попытки проверить гипотезу, что статины не только снижают риск инсульта, но и уменьшают поражение мозга при развитии острого ишемического эпизода.
5. ОТМЕНА СТАТИНОВ
Отмена лечения статинами может оказать отрицательное влияние на сосудистую систему. В культурах эндотелиальных клеток усиленная регуляция образования NO под воздействием данных препаратов уменьшается ниже исходных показателей через несколько часов после прекращения лечения, что свидетельствует о синдроме отмены. Аналогично при подобном состоянии нарушаются эндотелий-зависимые вазомоторные функции, а протективный эффект относительно инсульта полностью исчезает через несколько дней перерыва в лечении. Фактически ретроспективные анализы клинических исследований (например, PRISM [Тромбоцитарные рецепторы при лечении ишемических синдромов] или NRMI-4 [Национальный регистр инфаркта миокарда — 4]) продемонстрировали, что ранняя отмена статинов у больных с острыми коронарными синдромами способствует внутрибольничной заболеваемости и смертности.
6. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ
Fransois Mach et al. были среди первых, кто описал иммуномодулирующие эффекты статинов. Они засвидетельствовали, что последние подавляют индуцируемую γ-интерфероном экспрессию главного комплекса гистосовместимости класса 2 (ГКГ) так называемых “неспециализированных” антиген-презентирующих клеток, например, макрофагов или эндотелиоцитов. Предложенный механизм действия заключается в том, что данные препараты, в частности, снижают экспрессию гена трансактиватора 2 класса (К2ТА), который, в свою очередь, регулирует экспрессию ГКГ. В других работах пересматривается подобная схема и выражается мнение, что статины вместо взаимодействия с экспрессией К2ТА вмешиваются в “сборку” рецепторного комплекса Т-клеток путем разрушения липидных “мостиков”. Они также реализуют и ряд других иммуномодулирующих эффектов, в частности, снижают регуляцию функционального лейкоцитарного антигена (ФЛА), подавляют адгезию лейкоцитов к эндотелию и экстравазацию первых, активность клеток-киллеров, стимуляцию транспорта Т-хелперов 1 типа (Тх1) в направлении Тх2 или торможение освобождения провоспалительных цитокинов типа ФНП-α, ИЛ-1β или ИЛ-6.
6.1. Потенциальные показания к назначению статинов при иммунологических нарушениях
Существует много Тх1-опосредованных аутоиммунных заболеваний, при которых статины могут оказывать потенциальное терапевтическое влияние, например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз или диабет 1 типа. Кроме того, многие экспериментальные исследования позволяют предполагать, что они улучшают прогноз при экспериментальном аутоиммунном энцефалите и на животных моделях хронического нейронального воспаления и рассеянного склероза (рис. 3).
Когда антиген центральной нервной системы (ЦНС), например, основной белок миелина (ОБМ) или протеолипидный белок (ПЛБ), презентируется в периферической нервной системе, клетки Тх1 активируются и клонируются. Активированные Т-клетки могут проникать через гематоэнцефалический барьер (этому способствуют механизмы, опосредованные через ФЛА-1) и снова проникать в ЦНС к своим относительным антигенам. Это, в свою очередь, запускает как клеточную, так и гуморальную иммунную атаку, что в конечном итоге приводит к демиелинизации и аксональному разрушению. Уже было проведено два предварительных исследования больных рассеянным склерозом. Открытое исследование семи пациентов засвидетельствовало, что лечение 40 мг ловастатина на протяжении 12 месяцев характеризовалось хорошей переносимостью, и на протяжении данного периода ни у одного испытуемого не наблюдалось обострение. В другом открытом 6-месячном исследовании под воздействием лечения 80 мг симвастатина сокращалось количество очагов усиленного контрастирования при магнитно-резонансной томографии у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим типом течения данного заболевания. В настоящее время проводятся рандомизированные контролированные исследования по оценке эффективности 80 мг аторвастатина у больных рассеянным склерозом и у лиц с его первым эпизодом (“клинически изолированным синдромом”). Аналогично в процессе реализации находится исследование TARA (Изучение аторвастатина при ревматоидном артрите).
7. ВЫВОДЫ
Статины реализуют холестерин-независимые, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты. Их плейотропное влияние, как правило, опосредуется через подавление ГМГ-КоА редуктазы, является дозозависимым и быстро проявляется после начала лечения. Клиническое значение подобных эффектов может в значительной степени зависеть от того, какую относительную роль играют холестерин-зависимые механизмы в противовес холестерин-независимым в патогенезе конкретного заболевания у каждого отдельного пациента. При ишемической болезни сердца (где в патогенезе роль холестерина весьма значительная) необходим тщательный отбор популяции больных (с низким уровнем Х-ЛПНП и высоким — СРП) для демонстрации противовоспалительных эффектов, кроме одного только снижения данного показателя. Ситуация отличается при нарушениях несосудистого генеза, где холестерин не выступает ведущим фактором патогенеза. Перечисленные препараты реализуют также плейотропные иммуномодулирующие эффекты и могут приносить определенный эффект при рассеянном склерозе и многих других Тх1-опосредованных аутоиммунных заболеваниях.
