Блокаторы рецепторов ангиотензина
и нейропротекция при инсульте
Сокращенное изложение
Введение
Инсульт является одной из тягот западной цивилизации и третьей по частоте причиной смерти в странах данного ареала. Однако если принять во внимание только судьбу отдельного пациента и экономические последствия для общества, становится заметным, что смертность — это только одна сторона медали, другая сторона — инвалидизация и страдания, продолжающиеся месяцы и годы. Согласно оценкам у около 40% выживших после инсульта больных имеется умеренная или выраженная остаточная инвалидность, обусловливающая необходимость в домашнем уходе или госпитализации в специализированные учреждения.
Борьба против острых цереброваскулярных заболеваний ведется на разных уровнях. Несомненно, важнейшей остается профилактика. Во многих случаях катастроф можно избежать путем модификации относительных факторов риска. Помимо возраста, наиболее важным из упомянутых факторов является гипертензия; так, при повышении диастолического артериального давления на 10 мм рт. ст. риск инсульта возрастает более чем на 50%. Во многочисленных клинических исследованиях гипертензии было засвидетельствовано, что контроль АД, в частности лечение систолической гипертензии, действительно эффективно снижает частоту цереброваскулярных катастроф. Так, относительно незначительное снижение артериального давления на 6 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска инсульта более чем на 33%.
В случае безуспешных попыток профилактики и развития состояния, рассматривающегося в данной статье, первой и неотложной целью является ограничение до минимума зоны ишемии и необратимой клеточной смерти. Это достигается путем восстановления и поддержки адекватной перфузии ишемизированной ткани. Наиболее эффективным методом устранения тромба является тромболизис — назначение тканевого активатора плазминогена (тАП). Однако, согласно современным директивам, применение упомянутого препарата целесообразно только в пределах очень короткого периода (3 часа) после формирования неврологического дефицита. Несмотря на создание во многих странах инсультных отделений и многочисленные кампании типа “Время — это мозг” среди врачей и граждан, лишь незначительное число пациентов получает лечение тАП. Это объясняется запоздалой госпитализацией и риском осложнений, сопряженных с такого рода терапией, в частности внутричерепного кровоизлияния. Следовательно, первостепенная задача оптимизации лечения острых цереброваскулярных катастроф — это сокращение временного периода от их начала до оказания медицинской помощи, совершенствование навыков врачей в использовании тромболитической терапии и поиск новых путей лечения, вспомогательных или заместительных относительно тАП.
Самым очевидным терапевтическим подходом, адъювантным реперфузии, остается нейропротекция — минимизация нейронального повреждения на фоне ишемии.
В последних масштабных клинических исследованиях было установлено, что медикаментозное угнетение системы “ренин — ангиотензин” ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокаторами рецепторов 1 типа (AT1) ангиотензина II (Анг II) (БРА) является эффективным методом профилактики инсульта благодаря снижению артериального давления. Как клинические, так и экспериментальные исследования свидетельствуют, что БРА обладают дополнительными нейропротекторными свойствами.
В данной статье на основе имеющихся доказательств выдвигается гипотеза, что рецепторы 2 типа (AT2) Анг II, на которые БРА влияния не оказывают, играют ключевую роль в нейропротекции благодаря стимуляции регенерации нейрональной ткани и благоприятному влиянию, противодействующему нежелательным эффектам Анг II, опосредованным через AT1.
Патофизиология инсульта
Инсульт является следствием двух различных патофизиологических процессов: окклюзии кровеносного сосуда кровяным сгустком (острая мозговая ишемия) или разрыва сосуда, что приводит к нарушениям кровотока (внутримозговое кровоизлияние). Клетки центральной нервной системы (ЦНС), лишенные кислорода и глюкозы (при уменьшении кровотока на 10–25%), погибают через несколько минут-часов, что обусловливает симптоматику неврологического дефицита (например, нарушения речи и памяти, параличи), что является следствием поражения определенных зон головного мозга.
При гибели нервных клеток высвобождаются соединения, запускающие цепной процесс, известный под названием “ишемический каскад”. Он опасен для мозговой ткани, окружающей очаг поражения, в которой кровоток ограничен, но все же имеется. Эксайтотоксические и воспалительные механизмы приводят к отсроченной клеточной смерти, что свидетельствует о биохимических признаках апоптоза. Без быстрой инициации терапии большая перифокальная зона мозга, называющаяся “ишемической полутенью”, также погибает. Именно она является тем ареалом, относительно которого медикаментозное воздействие вероятнее всего будет эффективным. Принимая во внимание скорость ишемического каскада, “терапевтическое окно” при этом составляет около 6 часов. За его пределами восстановление кровотока и назначение нейропротекторных средств не только не принесет эффекта, но и может усугубить дальнейшее повреждение.
Система “ренин — ангиотензин”
Основные периферические эффекты системы “ренин — ангиотензин” осуществляются главным эффекторным пептидом, Анг II. Последний реализует большинство собственных физиологических и патофизиологических эффектов в сердечно-сосудистой системе через рецепторный подтип AT1. Последний, кроме поддержания водно-электролитного баланса, вовлечен в физиологическую регуляцию артериального давления, хотя также способствует и гипертензии, клеточной пролиферации, фиброзу, гипертрофии левого желудочка, нефросклерозу, гипертрофии сосудистой стенки, воспалению, формированию свободных радикалов, дисфункции эндотелия, образованию неоинтимы и другим процессам, приводящим к атеротромбозу. Такого рода нежелательным эффектам Анг II через AT1 в некоторых случаях противодействует стимуляция AT2. Однако в большинстве тканей организма взрослого человека экспрессия первых происходит при намного большей их плотности по сравнению со вторыми, и эффекты AT1, несомненно, доминируют. Ситуация изменяется в тканях, способных к репарации, например, при инфаркте миокарда, хронических заболеваниях почек, заживлении кожных ран или ишемии головного мозга. При этом усиливается экспрессия AT2, потенцирующего соответствующие эффекты, в частности, антипролиферативные, противовоспалительные, антифибротические или антинейродегенеративные. Можно утверждать, что вышеописанный процесс представляет собой один из механизмов самозащиты организма.
Блокаторы рецепторов 1 типа ангиотензина II, часто назначаемые гипотензивные средства, воздействуют путем блокады потенциально опасных эффектов Анг II, опосредованных через AT1. Однако накапливается все больше доказательств, что, кроме такого вполне очевидного механизма действия, БРА также имитируют вышеописанный “природный” механизм тканевой протекции, т. е. они, с одной стороны, стимулируют синтез Анг II, а с другой — не влияют на AT2, таким образом, нарушая баланс между последними и AT1 в сторону AT2. Подобным эффектом можно объяснить, к примеру, положительное влияние БРА при диабетической нефропатии, именно он, вероятно, играет определенную роль при инсульте.
Система “ренин — ангиотензин” в нейрональной ткани
Головной мозг включает все компоненты системы “ренин — ангиотензин”, в том числе и рецепторные подтипы AT1 и AT2. Соотношение AT1 : AT2 колеблется в различных участках и ядрах ЦНС, тем не менее в целом преобладают первые. Классическим эффектом Анг II в мозговой ткани является кратко- та долгосрочная осморегуляция и контроль артериального давления — например, высвобождение вазопрессина и АКТГ, модуляция симпатической нервной системы и натрийурез. При патологических состояниях типа инсульта, нейропатии седалищного нерва, болезни Альцгеймера и Гантингтона в нервной ткани наблюдается усиленная экспрессия AT2, что свидетельствует о возможном вовлечении вышеупомянутых рецепторов в невральные функции. Суть таких протективных влияний будет описана далее.
Определяющим фактором клинической значимости эффектов, рассматриваемых в нашей статье, является способность БРА проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на центральные структуры. Экспериментально уже засвидетельствовано, что кандесартан*, телмисартан и в определенной степени ирбесартан и лосартан, введенные внутривенно, внутримышечно или перорально крысам, подавляли типичные центральные эффекты Анг II, например, прессорные реакции и высвобождение аргининового вазопрессина in vivo. В подобных экспериментах центральные эффекты Анг II ослабляются не только при внутрижелудочковом его введении, что вовлекает зоны, лишенные гематоэнцефалического барьера, но и при непосредственном введении в паравентрикулярные ядра.
Эксперименты на животных
Эксперименты на животных обеспечивают доказательства того и другого аспекта нейропротекции с помощью БРА при инсульте: профилактика последнего, благодаря прицельному воздействию на сосуды, и собственно нейропротекции, что подтверждается более благоприятным неврологическим прогнозом и меньшим размером инфаркта у животных, которым вводились упомянутые лекарства, а также указывают направления для более тщательного сосредоточения внимания на нейрональных подходах в исследованиях.
Профилактика
В нескольких исследованиях было засвидетельствовано, что у генетически сверхчувствительных крыс (склонных к развитию спонтанного кровоизлияния) длительное лечение БРА (лосартаном, кандесартаном, телмисартаном) снижало частоту инсульта. Приведенные результаты общепризнанны. В некоторых клинических исследованиях получены доказательства аналогичных благоприятных эффектов у человека.
Нейропротекция
Остается открытым вопрос о том, проявляют ли БРА благоприятные эффекты при инсульте вне снижения артериального давления и посредством каких механизмов это происходит.
Первая попытка ответить на него приобрела форму эксперимента на крысах с нормальным давлением. В исследовании Dai et al. в желудочки животных вводился БРА (ирбесартан) на протяжении 5 дней в дозе, блокирующей центральные (перивентрикулярные) AT1, но не влияющей на периферические (сосудистые) AT1. На 6 день с целью индукции церебральной ишемии перевязывалась правая средне-мозговая артерия на 90 минут. У животных, которым вводился ирбесартан, неврологический прогноз был намного лучше, нежели у получавших плацебо. Кроме того, у первых уменьшалась экспрессия факторов транскрипции c-fos и c-jun, ассоциированных с программируемой клеточной смертью и нейродегенерацией, в коре теменной доли ишемизированного полушария, при этом экспрессия c-fos в гиппокампе прекращалась вообще. В аналогичном исследовании Lou et al. в желудочки крыс-самцов вводился ирбесартан на протяжении 5 дней до инсульта и 3 или 7 дней после него. Опять же, терапия БРА обеспечивала ограничение зоны инфаркта и улучшала неврологический прогноз; кроме того, уменьшалось количество клеток с апоптозом и тормозилось проникновение активированных клеток микроглии и макрофагов, что свидетельствует об антиапоптозных и противовоспалительных эффектах, вероятно, вследствие применения данного класса препаратов при инсульте.
В серии исследований, проведенных нами и другими авторами, использовались подобные протоколы (нормотензивные крысы; окклюзия средне-мозговой артерии), однако БРА вводился различными путями. Lu et al. кормили крыс кандесартаном на протяжении 4 недель до вышеупомянутой перевязки артерии, благодаря чему у лечившихся животных зона ишемии занимала меньшую площадь, а неврологический статус был лучше. Groth et al. назначали субтерапевтическую дозу (0,2 мг/кг/сут.) кандесартана подкожно на протяжении 5 дней до перевязки средне-мозговой артерии, что обеспечивало уменьшение размеров инфаркта и перифокального отека и улучшало неврологический прогноз. Hosomi et al. применяли инфузию олмесартана внутрибрюшинно на протяжении 7 дней, в невысоких дозах (0,01 мкмоль/кг/ч), не снижающую артериальное давление. При этом наблюдалось улучшение по шкале инсульта, ограничение площади инфаркта и перифокального отека, несмотря на отсутствие гемодинамических изменений. Кроме того, авторы сообщали о подавлении усиленной регуляции экспрессии матриксных металлопротеиназ в зоне инфаркта.
Результаты данных исследований четко поддерживают гипотезу, что БРА оказывают нейропротекторный эффект при инсульте, не зависящий от изменений артериального давления. Вместе с тем они не объясняют основополагающий механизм, в частности, не отвечают на вопрос, является ли нейропротекция следствием только блокады AT1 или также стимуляции AT2 головного мозга.
Что касается влияния Анг II через AT2 на клетки нейронального происхождения, то следует отметить, что ранние эксперименты in vitro, проведенные нами и другими авторами на клетках PC12W (происходящие из феохромоцитомы) и NG108-15 (гибридная линия, происходящая из нейробластомы) — оба типа осуществляют экспрессию AT2, но не AT1, засвидетельствовали, что Анг II стимулировал разрастание нейритов и экспрессию ряда белков-маркеров нейрональной дифференциации. Полученные данные подтверждают роль AT2 в нейрорегенерации. Для оценки значимости таких наблюдений in vivo экспрессия и функциональное значение AT2 изучались на модели пересеченных периферических или центральных нервов. Пересечение седалищного нерва у взрослых крыс приводило к длительному усилению регуляции упомянутых рецепторов собственно в нерве, начиная от зоны поражения до самых отдаленных участков нерва. Усиление экспрессии AT2 также наблюдалось в нейронах соответствующих спинномозговых ганглиев.
Усиление рецепторной регуляции всегда позволяет предполагать функциональную значимость, хотя само по себе и не является доказательством. Поэтому в дополнительных экспериментах выяснялось, стимулирует ли Анг II нейрональную регенерацию, воздействуя через AT2. Действительно, при пересечении седалищных или зрительных нервов стимуляция AT2 служила пусковым механизмом или стимулятором аксональной регенерации. Анг II также индуцировал опосредованную через AT2 активацию фактора транскрипции, ядерного фактора-каппа клеток Шванна, что приводило к усилению ремиелинизации. Более того, данные рецепторы не только ускоряли процесс регенерации тканей, но и улучшали функциональное восстановление, которое оценивалось по показателям реиннервации, в частности, по реакции на местное электрическое раздражение. Блокатор AT2, PD 123319, назначенный в виде монотерапии или в комбинации с Анг II, полностью предотвращал восстановление, индуцированное последним, тогда как ингибитор AT1, лосартан, не оказывал подобного эффекта.
Последние исследования на крысах свидетельствуют об усилении регуляции нейрональных AT2 в ответ на церебральную ишемию некоторых отделов. Повышенная экспрессия указанных рецепторов ассоциируется с интенсивным ростом нейритов и удлинением продолжительности их жизни in vitro. Более того, при центральном введении антагонистов AT1 и AT2 наблюдалось, что интактные церебральные AT2 были необходимым условием для реализации нейропротекторных влияний центральной блокады AT1, в частности, ограничения размеров инфаркта и улучшения неврологического прогноза. Такие данные сопоставимы с наблюдениями Iwai et al., которые засвидетельствовали увеличение площади инфаркта и ухудшение неврологических функций вследствие постоянной окклюзии средне-мозговой артерии у мышей с дефицитом AT2 (линия Agtr2-) по сравнению с природными аналогами. К тому же ограничение размеров инфаркта при помощи БРА вальсартана, улучшение мозгового кровотока и прогноза в первой группе наблюдалось реже, а это однозначно поддерживает гипотезу о том, что наличие AT2 (и их стимуляция) является ведущим фактором реализации благоприятных эффектов данного класса препаратов при инсульте.
Клинические исследования
В нескольких клинических исследованиях (Оценка предотвращения сердечного прогноза [HOPE] и Применение лосартана для снижения конечных точек при гипертензии [LIFE]) было четко засвидетельствовано, что как ингибиторы АПФ, так и БРА эффективны в первичной и вторичной профилактике инсульта у больных с высоким сердечно-сосудистым риском или гипертензией в сочетании со специфическими факторами риска.
В исследовании LIFE при участии пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка на фоне лечения БРА лосартаном снижалась частота первичных комплексных конечных точек (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) на 13% по сравнению с бета-адреноблокатором атенололом и частота летального и нелетального инсульта на 25%, несмотря на подобные показатели снижения артериального давления. Среди больных с изолированной систолической гипертензией отмечалось снижение частоты инсульта на 40%.
В Исследовании познавательных функций и прогноза у лиц пожилого возраста (SCOPE) было зафиксировано снижение частоты нелетального инсульта на 28% (и недостоверное снижение частоты всех инсультов на 24%) после 4 лет лечения кандесартаном по сравнению с плацебо-группой. Вместе с тем интерпретация указанных данных сложна по причине того, что больные в группе кандесартана могли получить определенную пользу от более выраженного снижения артериального давления.
Что касается вторичной профилактики, то недавно опубликованы результаты исследования MOSES (Заболеваемость и смертность после инсульта — Сравнение эпросартана с нитрендипином при вторичной профилактике), в котором сравнивался БРА эпросартан с антагонистом кальция нитрендипином у гипертоников с высоким риском, перенесших церебральные катастрофы (подтвержденные с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии) на протяжении последних 24 месяцев. Большим преимуществом упомянутого исследования было то, что среднее артериальное давление сопоставимо снижалось в обеих группах больных, что исключало влияние отличий данного показателя на прогноз, а следовательно, облегчало интерпретацию данных. В группе эпросартана общая частота цереброваскулярных эпизодов уменьшилась на 24% по сравнению с больными, принимавшими нитрендипин.
Исследование ACCESS (Изучение агрессивной терапии кандесартана цилексетилом у лиц, выживших после инсульта) было разработано с целью оценки безопасности умеренного снижения артериального давления на фоне кандесартана в раннем лечении инсульта — при средней продолжительности неврологических симптомов около 30 часов до начала исследования. После включения 342 пациентов в группу испытуемых исследование было досрочно остановлено по причине диспропорции конечных точек в пользу исследуемого препарата: у больных, получавших БРА с 1 дня после инсульта, наблюдалось достоверное снижение обобщенной 12-месячной смертности и частоты сосудистых катастроф. Несмотря на то что прослеживалась также тенденция к снижению частоты цереброваскулярных событий (13 случаев в группе кандесартана и 19 — в плацебо-группе), данный эффект не являлся достоверным. Следует отметить, что у большинства пациентов плацебо-группы (164 из 166) прием препарата для лечения гипертензии начинался на 7 день после инсульта, следовательно, на протяжении первой недели после начала инсульта терапия между группами отличалась. Вместе с тем положительные эффекты в группе кандесартана сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (12 месяцев).
Действующее исследование SCAST (Изучение кандесартана при остром инсульте в Скандинавии) имело структуру, подобную ACCESS: больные получали кандесартан или плацебо (4 мг в первый день, 8 мг — на второй, 16 мг — на третий-седьмой) на протяжении первой недели после развития инсульта. Центры-участники начали набор пациентов (планируемое количество — 2500 лиц) в июне 2005 года, а собственно исследование будет продолжаться около 2 лет.
В настоящее время проводится еще несколько клинических испытаний для подтверждения положительных эффектов БРА, о которых сообщалось в более ранних исследованиях; будет сравниваться их эффективность с другими фармакологическими агентами.
В исследованиях ONTARGET (Актуальное изучение общих конечных точек на фоне монотерапии телмисартаном и в комбинации с рамиприлом) и TRANSCEND (Рандомизированная оценка телмисартана у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и непереносимостью ингибиторов АПФ) сравнивается эффективность БРА телмисартана, ингибитора АПФ рамиприла и их комбинации в снижении риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф. Популяция первого из них включала больных с ишемической болезнью сердца, инсультом, заболеваниями периферических сосудов или диабетом с поражением органов-мишеней. Первичными конечными точками в обоих исследованиях были избраны совокупный показатель смертности от сердечно-сосудистых причин, нелетального инфаркта миокарда или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Исследование TRANSCEND имеет такие же конечные точки, однако в нем сравнивается телмисартан с плацебо у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ. Набор больных начался в 2003 (ONTARGET) и 2004 (TRANSCEND) годах, результаты ожидаются в 2007 году.
В планируемом исследовании PRoFESS (Режим эффективной профилактики и предотвращения рецидива инсульта) будут сравниваться эффективность и безопасность агренокса (25 мг аспирина плюс 200 мг дипиридамола длительного высвобождения/сутки) с клопидогрелем (75 мг/сут.) и телмисартаном (80 мг/сут.) в противовес плацебо в предотвращении рецидива инсульта. В него будут включаться неврологически и клинически стабильные пациенты старше 55 лет с нормальным или высоким артериальным давлением, перенесшие ишемический инсульт в пределах 90 дней до начала исследования, при этом собственно давление будет жестко контролироваться гипотензивными средствами. Первичным показателем является время до развития второго инсульта плюс частота преимущественно сердечно-сосудистых вторичных показателей. Результаты ориентировочно станут доступными в 2007 году.
Выводы
Доказательства клинических исследований в пользу причастности AT2 к благоприятным эффектам БРА при инсульте остаются весьма ограниченными. Тот факт, что профилактика острых цереброваскулярных катастроф с помощью упомянутого класса лекарств как минимум не полностью зависит от снижения артериального давления, указывает на вовлечение AT2. Последний механизм изучался in vitro и в экспериментах на животных и, вероятно, включает противодействие неблагоприятным опосредованным через AT1 эффектам Анг II через противовоспалительные, антифибротические, антипролиферативные механизмы и стимуляцию нейрорегенерации. Вероятно, в ближайшем будущем не представится возможности подтвердить их у человека; вместе с тем дальнейшие клинические исследования помогут выяснить, обладают ли БРА, помимо гипотензивного, еще и нейропротекторным эффектом и следует ли рассматривать их как препараты первой линии для первичной и вторичной профилактики, а также лечения инсульта как в остром, так и в отдаленном периоде.
- * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Ранбакси” под названием кандесар.
