КОНСУЛЬТАНТ

СИНДРОМ БЕСПОКОЙНЫХ НОГ

Сокращенный обзор*

Melody Ryan, John T. Slevin
Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63(17):1599-1612.

Для определения того, удалось ли пациентам, принимавшим леводопу-бенсеразид, достичь длительного облегчения симптоматики, von Scheele and Kempi провели обследование и пересмотр документации 30 пациентов, лечившихся данным препаратом на протяжении как минимум 2 лет. Двое из них сообщали об ослаблении эффекта через месяц после начала лечения, 9 — были вынуждены повысить дозу для поддержания эффекта, 22 — подтверждали продление времени сна (р < 0,001), а 17 — снижение количества пробуждений (р < 0,001), по сравнению с исходными показателями.

Распространенными побочными эффектами леводопы в указанных исследованиях являлись тошнота, головные боли и сухость во рту. При ее назначении в случае СБН не развивались дискинезии, как при болезни Паркинсона. Две терапевтические проблемы, возникающие при лечении данного заболевания, — феномены рикошета (rebounds) и усиления (augmentation). Рикошет — это рецидив симптоматики при отмене препарата, что прямо связано с его периодом полусуществования. Такой феномен наблюдается у 20–35% больных, принимающих леводопу. Период полусуществования последней — 0,75–1,5 часа, поэтому некоторым больным удается хорошо контролировать симптоматику на начальных фазах сна, однако она возобновляется через 5–6 часов. Данному вопросу было посвящено два исследования. Комбинация леводопы-бенсеразида периодического и длительного выведения изучалась в исследовании 30 больных с СБН, которые на фоне лечения отмечали ухудшение симптомов болезни во второй половине ночи. Пациенты принимали препарат периодического выведения на протяжении двух недель в одной и той же дозе, с последующим перекрестным дополнением терапии леводопой-бенсеразидом пролонгированного действия или плацебо на протяжении следующих 4 недель терапии. Терапевтический ответ оценивался с помощью актиграфии и опросников качества жизни. Пациенты, получавшие комбинированное лечение, отмечали снижение частоты ПДКС (р = 0,0001) и улучшение качества сна (р < 0,001). Среди двух групп не отмечалось какой-либо разности в качестве жизни. Во втором исследовании 20 больным с СБН назначалась карбидопа в дозе 25 мг периодического или длительного выведения с леводопой 100 мг на ночь, при этом наблюдалось симптоматическое улучшение. На протяжении среднего периода наблюдения 11 месяцев 7 пациентов отмечали появление симптомов в период с 8 до 11 часов утра. Когда 4 больным прекратили давать препарат длительного выведения, утренние симптомы болезни уменьшились, а при их повторном назначении на ночь через 15 циклов сна симптомы появились вновь. Переход на препараты длительного действия дважды в день у упомянутых 4 больных сопровождался облегчением как утренних, так и ночных симптомов на протяжении среднего периода наблюдения 4,5 месяца.

Под феноменом усиления подразумевается изменение типологии симптомов СБН после начала терапии. Это, в частности, включает раннее развитие проявлений болезни днем, в состоянии покоя, усиление их тяжести, сокращение бессимптомного периода. Некоторые авторы предполагают, что данный феномен имеет место у 50–85% пациентов, принимавших леводопу, особенно в суточной дозе, превышающей 200 мг. Одно серийное исследование 51 больного с СБН, лечившегося комбинацией леводопы-карбидопы, засвидетельствовало повышенный риск феномена усиления, связанный с высокими дозами препарата, женским полом и тяжестью заболевания; чаще всего подобное осложнение развивалось на протяжении 2 месяцев после начала лечения. Его можно в определенной степени нивелировать путем перехода на другой препарат или утренний прием того же средства.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Данные лекарства широко применяются при СБН. Самые мощные доказательства на сегодняшний день получены в пользу перголида, прамипексола и ропинирола. Перечисленные препараты реагируют как с D2-, так и с D3-рецепторами, причем прамипексолу свойственна большая аффинность ко вторым, а также возможность связывания с D4-рецепторами. Перголид, в отличие от других средств, в определенной степени влияет на адренергические и серотонинергические рецепторы. При этом заболевании также изучались каберголин и ротиготин.

Агонисты дофаминовых рецепторов имеют преимущество перед леводопой с точки зрения более длительного периода полувыведения, что предотвращает ограничение действия во время сна. Хотя частота феномена усиления при назначении указанных препаратов ниже по сравнению с леводопой, такое осложнение все же иногда возникает. В целом, применяемые дозы агонистов дофаминовых рецепторов при СБН намного ниже, чем при болезни Паркинсона.

Ропинирол. Это первый препарат, получивший одобрение FDA для лечения СБН. До этого было проведено 4 многоцентровых, плацебо-контролированных исследования подобного дизайна. Также получены дополнительные данные в 3 менее обширных плацебо-контролированных, 1 открытом и нескольких серийных исследованиях, подтверждающих эффективность упомянутого препарата при СБН.

В многоцентровых исследованиях больные получали ропинирол перорально или плацебо. Из них также исключались пациенты с феноменами усиления и рикошета вследствие применения других лекарств в прошлом. Стартовая доза препарата (хлористоводородной соли) составляла 0,25 мг на ночь. У лиц с персистирующими симптомами доза повышалась еженедельно до максимальной (4 мг), период лечения продолжался 12 недель. Эффективность оценивалась с помощью Международной шкалы СБН (IRLS), Шкалы общего впечатления от клинического улучшения (CGI-I) и на основе сообщений больных. В исследование, проведенное Walters et al., было включено 267 лиц, у которых средняя доза ропинирола в конце концов достигла 1,5 мг/сут. Среднее изменение баллов IRLS было заметнее в основной группе (–11,2) по сравнению с плацебо (–8,7) (р = 0,0197). Те, кто получал исследуемый препарат, также отмечали улучшение по шкале CGI-I по сравнению с контролем (59,5% в противовес 39,6%, р = 0,001). Среднее время наступления терапевтической реакции по CGI-I составляло 14 дней, также отмечалось улучшение сна и качества жизни. Побочные эффекты чаще наблюдались в группе ропинирола, однако по причине последних из исследования выбыло всего 10% пациентов. К побочным явлениям относились тошнота (39,7%), головные боли (22,1%), общая слабость (15,3%), головокружение (15,3%), инфекции верхних дыхательных путей (13,7%) и рвота (12,2%); о феноменах усиления не сообщалось.

Второе исследование включало 284 больных с подтвержденным СБН, у которых конечная средняя доза препарата достигла 1,9 мг/сут. Опять-таки, среднее изменение баллов IRLS было выше в группе ропинирола (–11,04), нежели в группе плацебо (–8,03; р = 0,0036). По шкале CGI-I большинство больных основной группы (53,4%) в противовес контрольной (40,9%; р = 0,0416) оценивали свое состояние как улучшение. Ответ на лечение становился заметным через неделю после его инициации; стабилизировался сон, выявлялось достоверное улучшение качества жизни согласно Опроснику качества жизни при СБН (RLSQoL); о феноменах усиления при этом не сообщалось. Наблюдавшиеся побочные эффекты были подобными таковым в предыдущем исследовании — тошнота (37,7%), головные боли (19,9%) и сонливость (12,3%).

В третьем исследовании изучалась эффективность терапии с помощью полисомнографии и Прогностической шкалы сна (MOS) у 59 пациентов с СБН. Конечная средняя доза ропинирола составляла 1,8 мг/сут. Количество ПДКС за час достоверно уменьшалось в основной группе (с 48,5 до 11,8) по сравнению с плацебо (с 35,7 до 34,2; р < 0,0001). В целом не прослеживалось достоверной межгрупповой разности по шкалам MOS и IRLS, за исключением адекватности сна, которая оказалась лучше при приеме исследуемого препарата (р = 0,0315). Иногда наблюдались головные боли (34,4%), тошнота (31,3%), головокружение (18,8%) и сонливость (15,6%). Феномен усиления обнаруживался у 12,5% больных основной группы.

В четвертом исследовании, проведенном Bogan et al., участвовало 380 лиц с СБН. У них использовались средние конечные дозы препарата 2,1 мг/сут. Средний балл шкалы IRLS уменьшался больше в группе ропинирола (–13,6) по сравнению с плацебо (–9,7; р < 0,001). Большинство больных, принимавших исследуемый препарат, отмечали более выраженное улучшение по шкале CGI-I (73,3%), тогда как в группе контроля этого не наблюдалось (56,5%; р < 0,001); среднее время наступления ощутимого улучшения составляло 7 дней. Также авторы отмечали улучшение по сравнению с плацебо показателей опросника RLSQoL среди тех, кому назначался исследуемый препарат (р = 0,003), в той же группе имела место повышенная частота тошноты, сонливости, головокружения и рвоты.

Перголид. Перголид для перорального использования успешно назначался для терапии СБН. Четыре плацебо-контролированных и одно сравнительное (с леводопой) исследование подтверждают его положительный эффект. Только в двух из них участвовало более 20 больных. В исследовании Trenkwalder et al. 100 пациентов получали препарат или плацебо на протяжении 6 недель. Оценка испытуемых осуществлялась с помощью полисомнографии, шкал IRLS и CGI-I. 66% лиц основной группы отреагировало на лечение. Конечная средняя доза препарата (в виде мезилата) составляла 0,40 мг/сут. Индекс возбуждения ПДКС снижался при назначении перголида (в среднем 15,2 в начале исследования и 2,6 через 6 недель после начала лечения; р = 0,004 по сравнению с исходными показателями, р < 0,001 в противовес плацебо), также в данной популяции больных наблюдалось повышение индекса IRLS (р < 0,001) и улучшение баллов шкалы CGI-I (р < 0,001). Тошнота и рвота чаще отмечались у пациентов, принимавших лекарственный препарат. Всем участникам исследования предлагалась возможность участия в открытом 1-летнем исследовании терапии перголидом. Его положительные эффекты сохранялись на протяжении 1 года при средней дозе 0,52 мг/сут. при отсутствии феноменов усиления.

В перекрестном исследовании указанного препарата и плацебо участвовало 28 больных с СБН. Оценка результатов проводилась с помощью полисомнографии, Стандартизированного опросника сна (SF-A), опросника качества жизни и дневников сна. Следует отметить, что пациенты также принимали домперидон перорально в дозе 20 мг три раза в день на протяжении 12-недельного периода исследования и еще 1 года открытого наблюдения для предотвращения тошноты. Конечная средняя доза перголида составляла 0,51 мг/сут. Прием данного препарата ассоциировался со статистическим улучшением показателей ПДКС (р < 0,0001), общего времени сна (р = 0,0001), качества сна (р = 0,0001) и удовлетворенности жизнью (р < 0,0001). По окончании двойной слепой фазы за испытуемыми лицами на протяжении года проводилось открытое наблюдение, они находились на средней дозе препарата 0,37 мг/сут., из них 6 выбыло из исследования. У 6 больных наблюдался феномен усиления, однако никто из них не нуждался в повышении дозы.

Побочные эффекты перголида включают тошноту, головные боли и ринит. Феномен усиления наблюдался у 15–27% пациентов, употреблявших данное средство. Использование препарата значительно сократилось после сообщений в литературе о риске развития заболеваний сердечных клапанов на фоне терапии перголидом болезни Паркинсона. Также существуют единичные сообщения о случаях фиброза плевры и легких при лечении СБН данным препаратом.

Прамипексол. Данный препарат при СБН изучался намного меньше, чем другие представители данного класса. Только одно исследование являлось двойным слепым, плацебо-контролированным, с перекрестным дизайном и вовлечением только 10 пациентов. Он ассоциируется с 98% снижением ПДКС (р = 0,01); вместе с тем, 90% больных сообщало о побочных эффектах со стороны ЖКТ (тошноте, рвоте или потере аппетита). За 7 из этих пациентов проводилось наблюдение на протяжении в среднем 7,8 месяца, феноменов усиления обнаружено не было. 6 лиц принимали препарат в дозе 1,5 мг/сут., 4 — 0,75 мг/сут. 60 пациентам с СБН был назначен прамипексол с последующим ретроспективным обследованием — 67% из них считают препарат абсолютно эффективным, 27% — частично эффективным и 7% — не отмечали какого-либо облегчения. О побочных эффектах сообщали 40% больных, к ним, как правило, относились: бессонница (13%), тошнота или диспепсия (12%). 18% включенных лиц перестали принимать исследуемый препарат через 4 месяца после начала терапии или раньше, за остальными (49 пациентов), принимавшими в среднем 0,63 мг/сут., проводилось наблюдение в среднем на протяжении 27,2 месяца. Феномен усиления развился у трети больных, принимавших прамипексол на протяжении 2 лет.

Пролонгированная терапия. Доступна информация о пациентах, принимавших различные агонисты дофаминовых рецепторов на протяжении длительного периода времени. Ретроспективный анализ засвидетельствовал, что прамипексол (n = 52), ропинирол (n = 19) или перголид (n = 12) сохраняли свою эффективность как минимум 6 месяцев. Однако легкие феномены усиления, требовавшие ранней коррекции, наблюдались у 48,2% больных, выраженные — у 21,7%. Долгосрочные эффекты агонистов дофаминовых рецепторов также анализировались ретроспективно на материале 83 лиц, принимавших их на протяжении как минимум 6 месяцев. Побочные эффекты наблюдались у 56,7% пациентов, к ним, в частности, относились: сонливость днем (26%), тошнота (13%), периферические отеки (13%), головокружение (5%), гастроэнтерологические расстройства (4%), включая запоры (3%), головные боли (3%), зуд (2%) и кожная сыпь (2%). Назначение дополнительных лекарственных средств потребовалось 19,3% больным, а феномены усиления наблюдались у 71% участников.

Другие агонисты дофаминовых рецепторов. Эффективность каберголина оценивалась по шкале RLS-6 (Restless Legs Syndrome — 6) в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролированного, многоцентрового исследования подбора доз с участием 98 пациентов с СБН. Улучшение отмечалось во всех диапазонах доз (0,5 мг, 1 мг и 2 мг перорально) по сравнению с плацебо, причем наилучший эффект был зафиксирован в группе принимавших 2 мг/сут. (р = 0,0026). Самым распространенным побочным эффектом в основных группах оставалась тошнота. У 6 (9,1%) больных развился феномен усиления на протяжении 47 недель.

Ротиготин — это агонист дофаминовых рецепторов, применяющийся в виде трансдермальной формы, недавно одобренный FDA. В пилотном исследовании продолжительностью всего 1 неделю три дозы препарата (1,125 мг/сут., 2,25 мг/сут. и 4,5 мг/сут.) сравнивались с плацебо у 63 лиц с умеренно тяжелым СБН. Его эффективность оценивалась с помощью шкал IRLS, RLS-6 и CGI-I. Отмечалось снижение по шкале IRLS на 15,7 балла в группе принимавших 4,5 мг/сут., в противовес 8 баллам в группе плацебо (р = 0,0095). По шкале CGI-I 89,5% участников, принимавших препарат в дозе 4,5 мг, констатировали в определенной степени четкое улучшение своего состояния в противовес 42,9% лиц в группе плацебо (р = 0,0119). Побочными эффектами препарата являлись местные кожные реакции (26,5%), головные боли (22,4%), зуд (22,4%) и тошнота (6,2%).

Несмотря на то что агонисты дофаминовых рецепторов четко демонстрируют свою эффективность при СБН, есть необходимость разработки также и других лекарств. При использовании дофаминергических препаратов (как леводопы, так и агонистов) у многих пациентов возникает тошнота, кроме того, серьезной проблемой при их приеме являются феномены усиления.

Антиконвульсанты

Были попытки использовать некоторые антиконвульсанты в терапии СБН. Среди препаратов данного класса доказательства в плацебо-контролированных исследованиях были получены относительно габапентина, карбамазепина и вальпроевой кислоты. Все указанные средства потенцируют гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), что, в свою очередь, вероятно, блокирует передачу импульсов на спинальном уровне. Кроме того, ГАМК может играть определенную роль в высвобождении дофамина и серотонина, что влияет на СБН посредством пока еще не изученных механизмов.

С габапентином было проведено четыре небольших, рандомизированных, двойных слепых исследования. Из них мы рассмотрим только одно, в котором участвовало более 20 больных. В данное плацебо-контролированное, перекрестное 6-недельное исследование было включено 24 пациента с СБН, клиническое улучшение у которых оценивалось с помощью шкал IRLS, CGI-I и Питтсбургского индекса качества сна. Лица, принимавшие препарат, отмечали улучшение по шкалам IRLS (р < 0,0005) и CGI-I (р < 0,0001) в противовес плацебо, но не по индексу качества сна. Конечная средняя доза исследуемого препарата составляла 1855 мг/день. Побочные эффекты, наблюдавшиеся более чем у одного испытуемого, касались общей слабости и сонливости, феноменов усиления при этом не наблюдалось.

Эффективность карбамазепина при СБН оценивалась в 3 исследованиях. В наибольшем из них 174 пациента получали данный препарат (средняя конечная доза 236 мг/день) или плацебо. Визуально-аналоговые шкалы использовались для оценки тяжести симптоматики и терапевтического эффекта. Количество эпизодов болезни уменьшалось в основной группе, что было зафиксировано в дневниках участников (р = 0,03). Лечебный эффект был достоверным среди принимавших препарат (р < 0,01), среди них же уменьшалась тяжесть симптомов (р < 0,01) по сравнению с плацебо.

20 больных с СБН было включено в двойное слепое, перекрестное, плацебо-контролированное исследование вальпроевой кислоты длительного действия в дозе 600 мг перорально и бенсеразида пролонгированного действия в дозе 50 мг плюс леводопа в дозе 200 мг перорально. Испытуемые фиксировали частоту, длительность и тяжесть своих симптомов, а также эффект терапии. Вальпроевая кислота уменьшала интенсивность и длительность проявлений заболевания по сравнению с леводопой, причем подобного рода улучшение отмечалось, как правило, между 12 часом ночи и 8 часом утра. Эффект леводопы был зафиксирован между 12 и 4 часами ночи, однако пациенты констатировали недостоверное нарастание симптоматики между полднем и полночью.

Среди антиконвульсантов благодаря исследованию Telstad et al. самые мощные доказательства эффективности получены в отношении карбамазепина. Перспективен и габапентин, особенно с учетом того факта, что его применение при эпилепсии ассоциируется с гораздо более низким уровнем побочных эффектов и межмедикаментозных взаимодействий по сравнению с карбамазепином и вальпроатами. Данных относительно сравнения профиля побочных эффектов указанных средств при СБН недостаточно. Хотя габапентин и карбамазепин имеют короткий период полусуществования, при их назначении феноменов усиления зарегистрировано не было.

Опиаты

Данные средства часто используются при СБН, однако доказательств в пользу такого подхода недостаточно. В небольших контролированных исследованиях оценивались только пропоксифен и оксикодон. Оба препарата уменьшали степень ПДКС, связанных с возбуждением. В открытом исследовании также изучался трамадол, и больные оценили его лучше, чем предыдущие лекарства. Побочные эффекты и риск зависимости также ограничивают применение опиатов для лечения СБН.

Бензодиазепины

Среди бензодиазепинов при СБН чаще всего изучался клоназепам. Он сравнивался с плацебо в трех небольших исследованиях и с темазепамом — в одном. В крупнейшем из них участвовало 10 пациентов с СБН и 16 — с ПДКС, оно являлось простым слепым, плацебо-контролированным, перекрестным исследованием однократных доз клоназепама (1 мг перорально). Результаты оценивались с помощью полисомнографии и Шкалы оценки сна и качества пробуждения. Субъективное ощущение сна улучшалось в основной группе по сравнению с контролем (р < 0,025), то же касалось и снижения частоты эпизодов пробуждения.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ВЫБОР И ДИРЕКТИВЫ

В таблице 3 представлены стартовые и конечные дозы наиболее распространенных препаратов, использующихся при СБН. Для лечения последнего было разработано несколько директив. Американская академия сомнологии дважды издавала рекомендации относительно дофаминергической терапии СБН и ПДКС. Последние были опубликованы в 2004 году перед оглашением результатов исследований ропинирола и его одобрением FDA. Данный документ рекомендует назначение леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы или перголида в качестве подходов, лучше всего подкрепленных доказательствами. Прамипексол рассматривается как препарат второй линии, а ропинирол и другие агонисты дофаминовых рецепторов считаются обоснованным терапевтическим выбором впоследствии. В указанных рекомендациях сказано о феномене усиления на фоне терапии СБН леводопой, но ничего не упоминается о таких явлениях, как фиброз, осложняющих лечение перголидом.

Таблица 3.
Дозы препаратов, использующихся в лечении СБН

Алгоритм, опубликованный медико-консультационным советом Фундации по изучению СБН, советует врачам применять различные подходы к лечению перемежающегося и постоянного вариантов синдрома. Некоторые из этих рекомендаций не основаны на клинических данных, а только на аналогичных препаратах, доказавших свою эффективность при указанном заболевании.

Поскольку риск феномена усиления при лечении перемежающегося СБН ниже, в таком случае авторы рекомендуют карбидопу-леводопу и немедикаментозные подходы. При данном варианте болезни также рекомендуются кодеин, пропоксифен, темазепам, трамадол, триазолам, залептон и золпидем, не исключаются и агонисты дофаминовых рецепторов, но, принимая во внимание постепенное наступление их терапевтического эффекта, перечисленные средства оптимальными не считаются.

При постоянном СБН также рекомендуется начинать терапию с немедикаментозных методов. Если их недостаточно, то препаратами первого выбора остаются агонисты дофаминовых рецепторов, в частности прамипексол и ропинирол. Это объясняется благоприятной терапевтической реакцией, более низким риском усиления, удобством приема (один раз в день). Альтернативами остаются кодеин, габапентин, пропоксифен и трамадол, особенно если СБН сопровождается нейропатией или другими болевыми симптомами.

Помимо симптоматического контроля, лечение следует корригировать с учетом возраста, одновременного приема других лекарственных средств, коморбидных состояний и наличия феноменов усиления или рикошетов в анамнезе. Базисный алгоритм представлен на рисунке 1. Препараты следует принимать за 1–3 час до отхода ко сну. Если у больного отмечаются феномены рикошета, рекомендуется переход на карбидопу-леводопу пролонгированного действия или дополнение терапевтической схемы другими средствами. При феноменах усиления следует либо перейти на другой медикамент, либо дополнить лечение другими лекарствами на протяжении дня.

ВЫВОД

СБН является распространенной патологией, связанной с нарушениями метаболизма железа и функции дофаминергических систем. Таким больным показаны немедикаментозные подходы, но при их неэффективности потребуется фармакотерапия, поэтому следует помнить, что самые мощные доказательства эффективности собраны в отношении леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов.

Подготовил Юрий Матвиенко

• * Окончание. Начало см. в предыдущем номере журнала.