Протимікробна терапія інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії. Роль лікаря-інфекціоніста

Скорочений виклад

S. Esposito, S. Leone
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;29:494–500

1. Вступ

Нозокоміальні інфекції (НІ) — найчастіше ускладнення серед госпіталізованих пацієнтів. Нині в 5–10% хворих, госпіталізованих у лікарні невідкладної допомоги, виникає одна або більше інфекцій; останніми десятиліттями такий ризик невпинно зростає [1, 2]. У США щорічно НІ трапляються у більш як 2 мільйонів осіб, включаючи 5–35% пацієнтів, госпіталізованих у ВІТ [3].

Більш як 60% усіх нозокоміальних інфекцій становлять три види захворювань: пневмонія (як правило, пов’язана з штучною вентиляцією легенів), інфекції сечових шляхів (ІСШ) (як правило, пов’язані з наявністю катетера) та первинна інфекція системи кровообігу (ІСК) (зазвичай пов’язана з наявністю внутрішньосудинного пристрою) [4]. Richards M. J. et al. повідомили, що у хворих з пневмонією найчастіше виявляли Staphylococcus aureus (17%), серед ідентифікованих збудників 59% становили грамнегативні бактерії; у пацієнтів з ІСШ найчастіше висівали Escherichia coli (19%); а у хворих з ІСК — коагулазо-негативні стафілококи (39%); S. aureus (12%) виявляли з такою ж частотою, як і ентерококи (11%) [4]. До 70% інфекцій були викликані мікроорганізмами, резистентними до одного або більше антибіотиків [3].

При порівнянні поширеності резистентних мікроорганізмів, виявлених у січні-грудні 2003 р. і в період між 1998–2002 рр., встановлено постійне зростання частоти випадків резистентності до антибіотиків [5]. Кількість штамів Pseudomonas aeruginosa, резистентних до цефалоспоринів третього покоління, іміпенему та хінолонів, зросла відповідно на 20, 15 і 9%. Відсоток штамів S. aureus, резистентних до метициліну (SAРМ), оксациліну або нафциліну, постійно зростав і досягнув 60%. Поширеність штамів E. coli і Klebsiella pneumoniae, резистентних до цефалоспоринів третього покоління та азтреонаму, становила відповідно 5,8 та 20,6%.

У цьому огляді висвітлено проблему клінічного значення резистентності до протимікробних препаратів та підходи до лікування НІ у ВІТ.

2. Стафілококи, резистентні до метициліну

S. aureus, резистентний до метициліну (SAРМ), уперше описано в 1961 р., а тепер ця інфекція становить проблему для системи охорони здоров’я в цілому світі [6]. Сьогодні SAРМ — найпоширеніший резистентний до антибіотиків патоген у лікарнях США, який має значний вплив на захворюваність та смертність хворих [7]. За допомогою мета-аналізу (Cosgrove S. E. et al.) 31 дослідження за участю 3963 хворих виявлено достовірне зростання рівня смертності, пов’язаної з бактеріємією, зумовленою SAРМ [8]. Нині препаратами вибору для лікування інфекцій, зумовлених SAРМ, залишаються глікопептиди, оскільки описано тільки кілька випадків розвитку резистентності стафілококів до цих антибіотиків [12, 13].

Незважаючи на високу активність in vitro глікопептидів проти стафілококів, D. Nathwani виявив, що ці антибіотики внаслідок їх фармакокінетичних та фармакодинамічних особливостей можуть бути менш ефективними для лікування інфекцій нижніх відділів дихальних шляхів (ІНВДШ) [14].

Останнім часом з’явилися нові препарати, активні проти SAРМ. Лінезолід* — перший представник структурно унікального класу антибіотиків оксазолідинонів. Цей антибіотик діє проти грампозитивних мікроорганізмів, резистентних до інших протимікробних препаратів, включаючи SAРМ [15]. Згідно з результатами багатонаціонального рандомізованого подвійно сліпого дослідження для порівняння клінічної ефективності лінезоліду і ванкоміцину для лікування госпітальної пневмонії, клінічна відповідь становила 53,4% у групі лінезоліду та 52,1% — у групі ванкоміцину. Мікробіологічний успіх також був подібний (67,9% у групі лінезоліду і 71,8% у групі ванкоміцину) [16]. Аналогічні результати отримані під час рандомізованого відкритого дослідження Stevens D. L. et al. для порівняння ефективності лінезоліду та ванкоміцину для лікування госпіталізованих хворих дорослого віку з відомою або запідозреною інфекцією, зумовленою SAРМ [17].

Квінупристин/дальфопристин (К/Д) in vitro високоактивний проти SAРМ. Доведено, що К/Д аналогічний ванкоміцину для лікування нозокоміальної пневмонії, зумовленої грампозитивними мікроорганізмами. Клінічний успіх серед мікробіологічно обстежених пацієнтів, інфікованих SAРМ, між двома групами лікування не відрізнявся [18].

На ринку з’явилися нові протимікробні препарати — тигециклін та даптоміцин, проте немає клінічних даних щодо лікування ними інфекцій ВІТ. Тигециклін на більшість патогенів діє бактеріостатично, проте характеризується широким спектром протимікробної активності і підвищеною пенетрацією в багато тканин.

Даптоміцин — антибіотик класу ліпопептидів, який характеризується швидкою бактерицидною дією проти S. aureus. Він ефективний для лікування інфекцій системи кровообігу, зумовлених S. aureus, але інактивується сурфактантом легенів, тому не ефективний для лікування пневмонії.

3. Ентерококи, резистентні до ванкоміцину

Ентерококи, резистентні до ванкоміцину (ЕРВ), сьогодні відіграють роль важливих збудників нозокоміальних інфекцій. ЕРВ вперше описано в 1987 р. в Європі, протягом 10 років ці мікроорганізми стали найгрізнішими патогенами в лікарнях США. Доведено, що більшість хворих з ЕРВ лікувалися у ВІТ [22].

Diaz Granados et al. провели систематичний огляд 9 досліджень з включенням 1612 випадків для вивчення впливу резистентності до ванкоміцину на смертність від бактеріємії, зумовленої ЕРВ. Встановлено, що хворі з бактеріємією, викликаною ЕРВ, мали більше шансів померти, ніж пацієнти з бактеріємією, зумовленою ентерококами, чутливими до ванкоміцину [25].

Ентерококи резистентні до багатьох протимікробних засобів, тому вибір препаратів для їх лікування обмежений: фосфоміцин, фурадонін, фторхінолони, доксициклін та левоміцетин. Тейкопланін in vitro активний проти ентерококів з генотипом VanB та VanC [26]. Для специфічного лікування інфекцій, зумовлених ЕРВ, схвалено два класи антибіотиків: стрептограміни та оксазолідинони. Доведено ефективність квінупристину/дальфопристину (К/Д) для лікування інфекцій ЕРВ, зумовлених Enterococcus faecium, тоді як Enterococcus faecalis резистентний до цього антибіотика. Клінічна відповідь на лікування К/Д серед хворих із бактеріємією досягала 60–70% [27]. Лінезолід характеризується практично незмінною активністю проти ентерококів. Згідно з результатами дослідження [28], МІК лінезоліду для 180 зразків різних ентерококів становила 1–4 мкг/мл незалежно від їх чутливості до ванкоміцину. Клінічними дослідженнями доведено, що ефективність лінезоліду як мінімум не нижча, ніж К/Д, тоді як кількість побічних проявів менша [29].

Для лікування інфекцій, зумовлених ЕРВ, розроблено нові антибіотики: даптоміцин та тигециклін. Згідно з результатами дослідження [30], даптоміцин активний проти всіх штамів ентерококів, резистентних до ванкоміцину, а тигециклін — проти всіх штамів ентерококів.

4. Грамнегативні мікроорганізми, які синтезують β-лактамазу розширеного спектра дії

Уперше β-лактамазу розширеного спектра дії (βЛРСД) у грамнегативних бактерій виявили в Європі і невдовзі в США, тепер цей вид резистентності до протимікробних препаратів ідентифікований у всьому світі. Наявність ентеробактерій, які синтезують βЛРСД, ускладнює проведення лікування, оскільки ці мікроорганізми часто полірезистентні до антибіотиків.

Нині для лікування інфекцій, зумовлених βЛРСД-синтезуючими мікроорганізмами, у США схвалені такі антибіотики: карбапенеми, цефепім, аміноглікозиди та фторхінолони. Незважаючи на активність in vitro, у США комбінації β-лактамів з інгібіторами β-лактамази не схвалені для лікування таких інфекцій. Найбільш надійними антибіотиками вважають карбапенеми. Paterson D. L. et al. встановили, що лікування карбапенемами (в основному іміпенемом) було пов’язане із значно нижчим рівнем 14-денної смертності, ніж при застосуванні інших антибіотиків, які in vitro були активні проти бактерій, синтезуючих βЛРСД (4,8% на противагу 27,6%) [37]. Kang C. I. et al. на основі аналізу 133 випадків бактеріємії, зумовленої синтезуючими βЛРСД штамами E. coli і K. pneumoniae, встановили, що 30-денна смертність досягала 25,6%. Смертність була нижчою у групах пацієнтів, яких лікували карбапенемом і ципрофлоксацином, хоч отримані результати не були статистично достовірними [38].

5. Грамнегативні мікроорганізми, які синтезують метало-β-лактамазу

З 1991 р., коли в Японії вперше було виявлено штам P. aeruginosa, який синтезував метало-β-лактамазу (МβЛ), такі мікроорганізми було ідентифіковано в усьому світі [39, 40]. Вибір антибіотиків для лікування таких інфекцій значно обмежений і включає залежно від результатів антибіотикограми фторхінолони, тетрацикліни, аміноглікозиди, азтреонам і колістин. Сьогодні для емпіричної терапії МβЛ-синтезуючих патогенів віддають перевагу колістину. Останнім часом з’явилося чимало повідомлень про ефективність лікування колістином інфекцій, зумовлених МβЛ-мікроорганізмами. Karabinis A. et al. описали клінічний випадок септичного шоку, викликаного K. pneumoniae, резистентною до всіх існуючих антибіотиків, включаючи карбапенеми, при якому лікування колістином виявилося успішним [41]. Garnacho-Montero J. et al. повідомили, що колістин був безпечною та ефективною (вилікування в 57% випадків) альтернативою іміпенему при лікуванні пневмонії, пов’язаної із штучною вентиляцією легенів, зумовленої резистентними до карбапенемів штамами Acinetobacter baumannii [42]. Під час дослідження in vitro [43] встановлено, що тигециклін активний проти грамнегативних патогенів, які синтезують МβЛ.

6. Адекватна та неадекватна протимікробна терапія

Ризик смерті значно зростає, якщо початкова емпірична терапія виявилася неадекватною і виникла потреба в зміні лікувальної тактики. F. Alvarez-Lerma виявив, що серед 490 випадків пневмонії, яка виникла у ВІТ, у 214 (43,7%) випадках була потреба в зміні вже призначеного антибіотика внаслідок виявлення резистентності (62,1%) або відсутності клінічної реакції на лікування (36,0%). Смертність від пневмонії, пов’язаної з штучною вентиляцією легенів, була значно нижчою в пацієнтів, які з самого початку отримували адекватну протибактеріальну терапію, ніж у хворих, у яких довелося замінити антибіотик (16,2% на противагу 24,7%) [44]. Leibovici L. et al. довели, що смертність, пов’язана з сепсисом, була значно вищою в пацієнтів, які отримували неадекватну терапію, порівняно з хворими, яких лікували адекватними антибіотиками (20% на противагу 34%) [45]. Luna C. M. et al. встановили достовірну різницю в рівні смертності серед пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, які отримували адекватну або неадекватну терапію (37,5% на противагу 91,2%) [46].

Під час дослідження MacArthur R. D. et al. в популяції з 2634 пацієнтів з підозрою на сепсис виявлено достовірну різницю в рівні смертності між пацієнтами, які отримували адекватне або неадекватне лікування (P < 0,001) [49]; про подібні результати щодо смертності від сепсису (16% на противагу 28%, P < 0,001) повідомили також Behrendt G. et al. [50]. Згідно з результатами дослідження [51], смертність при інфекціях, викликаних SAРМ, досягала 21%, а при S. aureus, чутливим до метициліну (SAЧМ), — 8%. Ibrahim E. H. et al. [52] встановили потенційні фактори ризику неадекватного лікування сепсису: кандидозні інфекції, попереднє застосування антибіотиків під час перебування в лікарні, наявність катетера в центральній вені і низька концентрація альбуміну при госпіталізації у ВІТ. Автори виявили, що при інфекціях, зумовлених резистентними до антибіотиків бактеріями, лікування частіше виявлялося неадекватним. У таких випадках запропоновано декілька сценаріїв для поліпшення успішності лікування та мінімізації розвитку резистентності, включаючи консультацію лікаря-інфекціоніста.

7. Роль лікаря-інфекціоніста

Під час дослідження, проведеного нами в Італії методом інтерв’ю з 200 лікарів, які працювали у відділеннях гематології, хірургії, ВІТ, внутрішніх хвороб та інфекційних хвороб (40 інтерв’ю в кожному відділенні), щодо лікування хворих з важкими бактеріальними інфекціями, виявилося, що у 29,2% випадків завдяки консультації інфекціоніста вдалося знизити кількість випадків неадекватної антибіотикотерапії. Вплив лікаря-інфекціоніста чітко продемонструвало дослідження Byl B. et al. на підставі аналізу 428 випадків бактеріємії. Емпірична терапія виявилася ефективною в 63% випадків, але якщо їх розділити на випадки, які лікували або не лікували інфекціоністи, то ефективність була значно вищою в пацієнтів, яких лікували інфекціоністи (78% на противагу 54%). Після отримання результату посіву крові відсоток випадків адекватної терапії підвищився до 94%, зокрема 97% у пацієнтів лікарів-інфекціоністів і 89% — в інших хворих. Інфекціоністи частіше переводили хворих з парентерального на оральне введення антибіотика і рідше застосовували антибіотики широкого спектра дії. Адекватність емпіричного лікування була пов’язана зі зниженням смертності, пов’язаної з інфекцією, якщо хворі на початку лікування не мали шоку [53]. Подібні результати отримали Fowler V. G. et al., які вивчали вплив консультації лікаря-інфекціоніста на лікування 122 випадків сепсису, викликаного S. aureus. Пацієнти, при лікуванні яких дотримувалися рекомендацій інфекціоніста, на відміну від хворих, при лікуванні таких рекомендацій не дотримувалися, мали більше шансів бути вилікуваними від стафілококової інфекції і менше шансів на рецидив інфекції, незважаючи на значно більшу кількість інфекцій з метастатичними вогнищами на момент початку лікування [54].

8. Висновки

Стратегія застосування протимікробних препаратів у ВІТ повинна базуватися на таких принципах:

1. На початку лікування слід призначати потужніші (і не обов’язково широкого спектра дії) протимікробні препарати.
2. Адекватність дозування, інтервалів між введеннями та тривалості антибіотикотерапії.
3. Тісніша співпраця між медичним персоналом ВІТ та інфекціоністами, які можуть пристосувати наявні рекомендації до індивідуальних потреб пацієнта, поліпшуючи таким чином процес прийняття клінічних рішень.

Підготував Богдан Борис

Література

• [1] Weinstein RA. Nosocomial infection update. Emerg Infect Dis 1998;4:416–20.
• [2] Jarvis WR. Infection control and changing health-care delivery systems. Emerg Infect Dis 2001; 7:170–3.
• [3] Eggimann P, Pittet D. Infection control in the ICU. Chest 2001; 120:2059–93.
• [4] Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:510–5.
• [5] National nosocomial infections surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992–June 2004. Am J Infect Control 2004;32:470–85.
• [6] Jevons MP. “Celbenin-resistant” staphylococci. BMJ 1961;1:124–5.
• [7] Diekema DJ, BootsMiller BJ, Vaughn TE, et al. Antimicrobial resistance trends and outbreak frequency in United States Hospitals. Clin Infect Dis 2004;38:78–85.
• [8] Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, Karchmer AW, Carmeli Y. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003;36: 53–9.
• [9] Whitby M, McLaws ML, Berry G. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia: a meta-analysis. Med J Aust 2001;175:264–7.
• [10] Melzer M, Eykyn Sj, Gransden WR, Chinn S. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more virulent than methicillin-susceptible S. aureus? A comparative cohort study of British patients with nosocomial infection and bacteremia. Clin Infect Dis 2003;37:1453–60.
• [11] Zahar JR, Clech C, Tafflet M, et al. Is methicillin resistance associated with a worse prognosis in Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia? Clin Infect Dis 2005;41:1224–31.
• [12] Cepeda J, Hayman S, Whitehouse T, et al. Teicoplanin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2003;52:533–4.
• [13] Goldstein FW, Kitzis MD. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: no apocalypse now. Clin Microbiol Infect 2003;9:761–5.
• [14] Nathwani D, Tillotson GS. Vancomycin for Staphylococcus aureus therapy of respiratory tract infections: the end of an era? Int J Antimicrob Agent 2003;21:521–4.
• [15] Noskin GA, Siddiqui F, Stosor V, Hacek D, Peterson LR. in vitro activities of linezolid against important gram-positive bacterial pathogens including vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2059–62.
• [16] Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32:402–12.
• [17] Stevens DL, Herr D, Lampiris H, Hunt JL, Batts DH, Hafkin B. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002;34: 1481–90.
• [18] Fagon JY, Patrick H, Haas DW, et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia, prospective randomized comparison of quin-upristin/dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753–62.
• [19] Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG, Dowzicky MJ, Jones RN. Antimicrobial activity of tigecycline tested against organisms causing community-acquired respiratory tract infection and nosocomial pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:185–93.
• [20] Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2004;38:994–1000.
• [21] Johnson AP, Mushtaq S, Warner M, Livermore DM. Activity of daptomycin against multi-resistant Gram-positive bacteria including enterococci and Staphylococcus aureus resistant to linezolid. Int J Antimicrob Agent 2003;24:315–9.
• [22] Clark NC, Cooksey RC, Hill BC, Swenson JM, Tenover FC. Characterization of glycopeptide-resistant enterococci from US hospitals. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:2311–7.
• [23] Bhavnani SM, Drake JA, Forrest A, et al. A nationwide, multicenter, case-control study comparing risk factors, treatment, and outcome for vancomycin-resistant and -susceptible enterococcal bacteremia. Diagn Microbiol Infect Dis 2000;36:145–58.
• [24] Garbutt JM, Ventrapragada M, Littenberg B, Mundy LM. Association between resistance to vancomycin and death in cases of Enterococcus faecium bacteremia. Clin Infect Dis 2000;30:466–72.
• [25] DiazGranados CA, Zimmer SM, Klein M, Jernigan JA. Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005;41:327–33.
• [26] Kauffman CA. Therapeutic and preventative options for the management of vancomycin-resistant enterococcal infections. J Antimicrob Chemother 2003;51:23–30.
• [27] Linden PK, Moellering Jr RC, Wood CA, et al. Treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium with quinupristin/ dalfopristin. Clin Infect Dis 2001;33:1816–23.
• [28] Eliopoulos GM, Wennersten CB, Gold HS, Moellering RC. in vitro activities in new oxazolidinone antimicrobial agents against enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1745–7.
• [29] Chien JW, Kucia ML, Salata RA. Use of linezolid, an oxazolidinone, in the treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections. Clin Infect Dis 2000;30:146–51.
• [30] Sader HS, Streit JM, Fritsche TR, Jones RN. Antimicrobial activity of daptomycin against multidrug-resistant Gram positive strains collected worldwide. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50:201–4.
• [31] Nathwani D. Tigecycline: clinical evidence and formulary positioning. Int J Antimicrob Agent 2005;25:185–92.
• [32] Turner PJ. Extended-spectrum b-lactamases. Clin Infect Dis 2005;41:273–5.
• [33] Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extended-spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32:1162–71.
• [34] Arifn H, Navaratnam P, Mohamed M, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection in children with febrile neutropenia. Int J Infect Dis 2000;4:21–5.
• [35] Kim YK, Pai H, Lee HJ, et al. Bloodstream infections by extended spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in children: epidemiology and clinical outcome. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1481–91.
• [36] Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum b-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001;39: 2206–12.
• [37] Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A. Therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum b-lactamases. Clin Infect Dis 2003;39:31–7.
• [38] Kang CI, Kim SH, Park WB, et al. Bloodstream infections due to extended-spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for mortality and treatment outcome, with special emphasis on antimicrobial therapy. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4574–81.
• [39] Watanabe M, Iyobe S, Inoue M, Mitsuhashi S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:147–51.
• [40] Fritsche TR, Sader HS, Toleman MA, Walsh TR, Jones RN. Emerging metallo-b-lactamase-mediated resistances: a summary report from the Worldwide SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Clin Infect Dis 2005;41:276–8.
• [41] Karabinis A, Paramythiotou E, Mylona-Petropoulo D, et al. Colistin for Klebsiella pneumoniae-associated sepsis. Clin Infect Dis 2004;38: 7–9.
• [42] Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36: 1111–8.
• [43] Pachanez ME, Jimon-Ibenez-Mejas ME, Pichardo C, Llanos AC, Pachon J. Activity of tigecycline (GAR-936) against Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4479–81.
• [44] Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment antimicrobial treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–94.
• [45] Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998;244:379–86.
• [46] Luna CM, Vujacich P, Niedeman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111:676–85.
• [47] Kollef MH. The importance of appropriate initial antibiotic therapy for hospital-acquired infections. Am J Med 2003;115:1582–4.
• [48] Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200.
• [49] MacArthur RD, Miller M, Albertson T, et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2004;38:284–8.
• [50] Behrendt G, Schneider S, Brodt HR, Just-Nubling G, Shah PM. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. J Chemother 1999;11:179–86.
• [51] Rubin RJ, Harrington CA, Poon A, Dietrich K, Greene JA, Moiduddin A. The economic impact of Staphylococcus aureus infection in New York City hospitals. Emerg Infect Dis 1999;5:9–17.
• [52] Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118:146–55.
• [53] Byl B, Clevenbergh P, Jacobs F, et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteremia. Clin Infect Dis 1999;29:60–6.
• [54] Fowler VG, Sanders LL, Sexton DJ, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious disease specialist: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998;27:478–86.
• [55] Borer A, Gilad J, Meydan N. Impact of regular attendance by infectious disease specialists on the management of hospitalised adults with community-acquired febrile syndromes. Clin Microbiol Infect 2004;10:911–6.
• [56] Fluckiger U, Zimmmerli W, Sax H, et al. Clinical impact of an infectious disease service on the management of bloodstream infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:493–500.
• [57] Lemmen SW, Becker G, Frank U, Daschner FD. Influence of an infectious disease consulting service on quality and costs of antibiotic prescriptions in a university hospital. Scand J Infect Dis 2001;33:219–21.
• [58] Lemmen SW, Hafner H, Kotterik S, Lutticken R, Topper R. Influence of an infectious disease service on antibiotic prescription behaviour and selection of multiresistant pathogens. Infection 2000;28: 384–7.

• * Лінезолід зареєстровано в Україні компанією “Файзер” під назвою ЗИВОКС.