МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 2007 ГОДА*

Сокращенное изложение

Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертензии (ESН) и Европейского кардиологического общества (ESC)

Journal of Hypertension 2007; 25:1005-1187.

3.6. Поиск субклинического поражения органов (Вставка 7)

В связи с важностью субклинического поражения органов, как промежуточной стадии в континууме сосудистого заболевания и определяющего элемента общего сердечно-сосудистого риска, признаки вовлечения различных органов необходимо активно выявлять. Следует отметить, что на сегодняшний день доступно множество доказательств, посвященных ключевой роли вышеупомянутых факторов в оценке сердечно-сосудистого риска у лиц как с повышенным артериальным давлением, так и без него.

1) Засвидетельствовано, что микроальбуминурия ассоциируется с повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний не только у диабетиков, но и при отсутствии упомянутой болезни. Кроме того, риск возрастает при более низких уровнях белка в моче, по сравнению с показателями, которые являются критериями микроальбуминурии.

2) Получено много доказательств отрицательной прогностической роли гипертрофии левого желудочка и толщины интимы-медии (ТИМ) сонных артерий, а также свидетельств того, что их частота у обычных гипертоников выше выявляемой при рутинном обследовании. Без ультразвукового подтверждения данных состояний до 50% больных с гипертензией ошибочно рассматриваются как лица с низким или средним дополнительным риском, тогда как наличие сердечной или сосудистой патологии переводит их в группу высокого риска.

3) Ретроспективный анализ проспективных исследований засвидетельствовал, что уменьшение степени протеинурии и гипертрофии левого желудочка на фоне лечения сопровождается снижением частоты сердечно-сосудистых катастроф. Это наталкивает на мысль о том, что оценка органного поражения желательна не только для расчета общего первичного сердечно-сосудистого риска, но и для мониторинга органопротекторного эффекта лечения.

В связи с приведенными причинами актуальные рекомендации, как и их предыдущая версия от 2003 года, включают отдельный раздел, посвященный факторам риска, связанным с поражением различных органов, и методам их выявления. В целом, скрининг на предмет наличия микроальбуминурии должен стать рутинной процедурой, которую необходимо проводить у всех гипертоников и пациентов с метаболическим синдромом даже при высоком нормальном артериальном давлении. Эхокардиография и УЗИ сосудов остаются рекомендованными обследованиями, особенно у больных, у которых рутинные исследования, например ЭКГ, не засвидетельствовали патологии, а также у пациентов пожилого возраста, у которых гипертрофия сердца и заболевание артерий встречаются довольно часто. Также полезная информация о поражении сосудов может быть получена с помощью измерения плотности сосудистой стенки по скорости пульсовых волн, хотя данная методика сейчас и недостаточно распространена.

Методы диагностики поражения органов представлены ниже.

3.6.1. Сердце

Электрокардиография должна быть неотъемлемым элементом рутинного обследования при высоком АД. Ее чувствительность в выявлении гипертрофии левого желудочка невысокая, хотя она и повышается, например, при использовании индекса Соколова-Лайонса (SV1 + RV5-6 > 38 мм) или Корнельского критерия (высота зубца R, умноженная на длительность комплекса QRS > 2240 мм × мс), являющихся независимыми предикторами сердечно-сосудистых катастроф; использование этих маркеров поражения сердца, а также выявление их регресса при лечении приобретают особое значение, в частности у больных старше 55 лет. Электрокардиография также помогает обнаружить признаки ситолической перегрузки левого желудочка, ишемию, нарушения проводимости и аритмии, особенно фибрилляцию предсердий, которая не является редкостью среди гипертоников пожилого возраста. Холтеровский ЭКГ-мониторинг показан для выявления эпизодов аритмии и ишемии на фоне гипертензии. Вместе с тем, негативное прогностическое значение упомянутых методов, хотя и засвидетельствовано при сердечной недостаточности и после инфаркта миокарда, остается недоказанным у больных с гипертензией.

Хотя эхокардиография тоже имеет некоторые технические ограничения (низкое качество изображения у больных с ожирением или обструктивными заболеваниями легких), этот метод более чувствителен, чем ЭКГ в диагностике гипертрофии левого желудочка и прогнозировании сердечно-сосудистого риска, помогая точнее оценить общий риск и определиться с методом лечения. Адекватная оценка включает измерение толщины межжелудочковой перегородки, задней стенки левого желудочка и конечно-диастолического размера с последующим расчетом массы миокарда левого желудочка по специальным формулам. Несмотря на то что взаимосвязь индекса массы левого желудочка и сердечно-сосудистого риска является постоянной, для консервативной оценки гипертрофии левого желудочка широко используются пороговые величины 125 г/м² у мужчин и 110 г/м² у женщин. Концентрическая гипертрофия (соотношение толщины стенки и диаметра левого желудочка ≥ 0,42 наряду с увеличением массы левого желудочка), эксцентрическая гипертрофия (повышение массы левого желудочка, но соотношение толщины стенки и диаметра левого желудочка < 0,42) и концентрическое ремоделирование (соотношение толщины стенки и диаметра левого желудочка ≥ 0,42 при нормальной массе левого желудочка) являются предвестниками повышенной частоты сердечно-сосудистых заболеваний, однако засвидетельствовано, что концентрическая гипертрофия является состоянием, сопряженным с максимальным повышением риска.

Кроме того, эхокардиография является методом оценки систолической функции левого желудочка; фракция выброса, эндокардиальное и среднестеночное фракционное сокращение, возможно, являются дополнительными предикторами сердечно-сосудистых катастроф. Также можно оценивать диастолическое наполнение левого желудочка (показатель так называемой “диастолической функции”), используя импульсный допплер и определяя соотношение скоростей волн Е и А трансмитрального потока, а также время раннего диастолического расслабления и кровоток с легочных вен в левое предсердие. Полезную информацию также можно получить при визуализации с помощью тканевого допплера латерального отдела кольца митрального клапана. Все вышеупомянутые параметры в настоящее время вызывают повышенный интерес, поскольку уже признано, что значительное количество (до 50%) случаев сердечной недостаточности можно объяснить “диастолической дисфункцией” при наличии минимальных расстройств систолической функции или вообще их отсутствии, а также то, что так называемая “диастолическая сердечная недостаточность” является достаточно угрожающим состоянием. Нарушения диастолической функции часто наблюдаются среди гипертоников, а в популяции пожилых лиц с повышенным артериальным давлением диастолическую дисфункцию выявляют по крайней мере у каждого четвертого. Такие изменения могут возникать при отсутствии нарушений систолической функции и даже у лиц без гипертрофии левого желудочка. Имеются доказательства, что диастолическая дисфункция повышает риск фибрилляции предсердий. Более того, в двух исследованиях сообщается, что она является предвестником последующей сердечной недостаточности и ассоциируется с повышенной частотой смертности от всех причин. Наконец, эхокардиография обеспечивает информацию о наличии и степени увеличения левого предсердия, что связано с риском фибрилляции предсердий, сердечно-сосудистых катастроф и смерти. Также можно получить определенные данные относительно нарушений сегментарной сократимости левого желудочка вследствие ишемии или перенесенного инфаркта.

Другие диагностические методы (МРТ, радиоизотопная сцинтиграфия, пробы с физической нагрузкой и коронарная ангиография) используются по специфическим показаниям. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки может быть полезной при наличии удушья как ведущей жалобы или когда ищут увеличение больших внутригрудных артерий или патологию легочного сосудистого русла, однако этот метод устарел при оценке больного с гипертензивным сердцем.

В последние годы возрос интерес к возможности оценки степени миокардиального фиброза с прогностической целью. Наиболее точной методикой остается МРТ, но его стоимость не позволяет применять подобный подход достаточно широко. В настоящее время изучаются также циркулирующие маркеры тканевого коллагена, хотя они лишь частично происходят из сердца.

3.6.2. Кровеносные сосуды

На сегодняшний день доступны несколько неинвазивных скрининговых методик, позволяющих обнаружить структурные и функциональные аномалии крупных сосудов при гипертензии. Засвидетельствовано, что выявление патологического показателя толщины интимы-медии (ТИМ) сонной артерии или атеросклеротических бляшек позволяет прогнозировать частоту как инсульта, так и инфаркта миокарда. Существует непрерывная связь между ТИМ сонной артерии и сердечно-сосудистыми событиями, а ТИМ общих сонных артерий > 0,9 мм может считаться консервативной величиной, свидетельствующей о определенных нарушениях. УЗИ-сканирование, которое ограничено лишь общими сонными артериями (нечастыми зонами атеросклеротического поражения), дает возможность реально оценить только гипертрофию сосудов, тогда как оценка атеросклероза также требует визуализации зоны бифуркации и/или внутренних сонных артерий, где бляшки формируются намного чаще. Наличие бляшки констатируют при выявлении ТИМ >1,3 или 1,5 мм или при фокальном увеличении ТИМ на 0,5 мм или 50%, по сравнению с ТИМ соседних участков артерии. Имеются доказательства, что у нелечившихся гипертоников без поражения органов-мишеней при рутинном обследовании изменения в сонных артериях встречаются довольно часто, а, следовательно, УЗИ этих сосудов у них позволяет выявлять патологические изменения и способствовать более точной стратификации риска. Также о поражении артерий говорит выявление индекса давления лодыжка-плечо < 0,9; чтобы определить этот индекс, необходимо иметь портативное непрерывно-волновое допплеровское устройство с и обычный аппарат для измерения АД. Снижение индекса указывает на заболевание периферических артерий и запущенный атеросклероз, тогда как измерение ТИМ сонных артерий позволяет выявлять изменения на более ранних стадиях. Вместе с тем, снижение индекса давления лодыжка-плечо может свидетельствовать о риске развития стенокардии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, инсульта, необходимости АКШ и ангиохирургических вмешательств, а у пациентов с поражением нескольких коронарных артерий являться дополнительным фактором риска.

На протяжении последних 10 лет было собрано много данных об уплотнении крупных артерий и феномене отражения волн, являющихся важнейшими патофизиологическими детерминантами изолированной систолической гипертензии и повышения пульсового давления. Оценка жесткости артерий через изменение диаметра сосудов, как функции колебаний артериального давления является очень комплексной и непригодной для стандартного клинического применения. С другой стороны, оценка жесткости с помощью определения скорости пульсовых волн на сонных и бедренных артериях обеспечивает всестороннюю неинвазивную оценку и является простой и точной диагностической процедурой. Согласно сообщениям указанный параметр имеет независимую прогностическую ценность для смертности от всех причин и сердечно-сосудистой заболеваемости, коронарных катастроф и инсультов у пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией. Несмотря на постоянство связи между жесткостью аорты и сосудистыми нарушениями, превышение порога 12 м/с было предложено в качестве консервативного показателя достоверных изменений функций аорты у гипертоников среднего возраста. Хотя более широкое клиническое использование определения скорости пульсовых волн и индекса усиления позволяет точнее оценить степень поражения артерий, доступность данных методик в значительной мере ограничена научно-исследовательскими центрами.

Как показано в таблице 4, ряд других подходов к выявлению поражения органов-мишеней невозможно использовать в клинике по многим причинам. Увеличение соотношения толщины стенки мелких артерий к их просвету можно определять в подкожных тканях, полученных путем биопсии. Такие показатели позволяют выявить ранние изменения при диабете и гипертензии, при этом они обладают прогностической ценностью с точки зрения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, однако инвазивный характер данных методов препятствует их общему применению. Увеличение количества кальция в коронарных артериях, определенное с помощью компьютерной томографии с высоким разрешением, проспективно обоснованно как предвестник сердечно-сосудистых заболеваний, однако ограниченная доступность и высокая стоимость необходимого оборудования остаются серьезными проблемами. Эндотелиальная дисфункция является прогностическим фактором при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, хотя данные относительно гипертензии пока ограничены. Более того, доступные методы оценки эндотелиальной реактивности в ответ на различные раздражители являются инвазивными, трудоемкими и отнимают много времени. И, наконец, отсутствуют методы, способные подтвердить, соответствует ли эндотелиальная функция, определенная в сосудах одного органа, показателям в других сосудистых системах, поэтому ее оценка при гипертензии не имеет смысла в настоящее время. Тем не менее, сейчас исследуются циркулирующие маркеры эндотелиальной активности, а также предшественники эндотелиоцитов, а в будущем могут стать доступными более простые методы и скрининговые тесты для определения эндотелиальной дисфункции.

3.6.3. Почки

Диагноз гипертензивной нефропатии основан на выявлении снижения функции почек и/или повышении потерь альбумина с мочой. Почечная недостаточность в настоящее время классифицируется в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по упрощенной формуле MDRD, в которой учитываются возраст, пол, раса и уровень сывороточного креатинина. Скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин./1,73 м² указывает на 3 стадию хронического заболевания почек, тогда как показатели ниже, соответственно 30 и 15 мл/мин./1,73 м², свидетельствуют о 4 и 5 стадии. С помощью другой формулы (Cockroft-Gault) определяется клиренс креатинина с учетом возраста, пола, массы тела и уровня сывороточного креатинина. Она является информативной в диапазоне свыше 60 мл/мин., однако дает ложно-повышенные результаты при 3–5 стадии хронического поражения почек. Обе формулы помогают выявить незначительное нарушение функции почек при нормальных уровнях сывороточного креатинина. О снижении скорости клубочковой фильтрации и повышении сердечно-сосудистого риска можно также сделать вывод на основании повышения уровня цистатина С в сыворотке.

Незначительное повышение уровня креатинина сыворотки (до 20%) иногда наблюдается при назначении или усилении гипотензивной терапии, поэтому это не следует трактовать как признак прогрессирующего поражения почек. Гиперурикемия часто обнаруживается у нелечившихся гипертоников (в частности при преэклампсии) и коррелирует со снижением почечного кровотока и наличием нефросклероза.

Если повышенная концентрация сывороточного креатинина или низкая оцененная скорость клубочковой фильтрации (или клиренс креатинина) отражают функцию клубочков, то повышенные потери альбумина или белка с мочой свидетельствует о разрушении клубочкового фильтрационного барьера. Засвидетельствовано, что микроальбуминурия (см. таблицу 2) свидетельствует о развитии явной диабетической нефропатии при диабете 1 и 2 типа, тогда как наличие выраженной протеинурии в целом позволяет установить диагноз паренхиматозного поражения почек. У гипертоников с диабетом и без такового микроальбуминурия даже ниже пороговых величин является предиктором сердечно-сосудистых катастроф, а непрерывная взаимосвязь между сердечно-сосудистой и несердечной смертностью и соотношением белок/креатинин мочи 3,9 мг/г и выше у мужчин и 7,5 мг/г и выше у женщин доказана в нескольких исследованиях. Сам термин “микроальбуминурия” является не вполне подходящим и его целесообразно заменить на “альбуминурия низкой степени”. Классические тестовые полоски дают возможность определить альбуминурию при показателях выше 300 мг/г креатинина мочи, а “микроальбуминурические” тестовые полоски — при показателях свыше 30 мг/г креатинина мочи.

В качестве вывода можно сказать, что нарушения функции почек при гипертензии, подразумевающие вышеописанные расстройства, встречаются достаточно часто, оставаясь значимым предвестником будущих сердечно-сосудистых катастроф и смерти даже у лечившихся больных. Поэтому у всех гипертоников необходимо определять скорость клубочковой фильтрации и наличие белка в моче. При отрицательных результатах следует попытаться выявить альбуминурию низкой степени как минимум дважды. Сама альбуминурия должна рассматриваться с учетом уровня креатинина в моче при применении специфических критериев, касающихся пола.

3.6.4. Офтальмоскопия

В отличие от 30-х годов 20-го века, когда было определено 4 стадии гипертонических изменений сетчатки, теперь большинство гипертоников обращаются к врачу на ранних стадиях болезни, поэтому кровоизлияния и экссудаты (3 стадия), не говоря об отеке диска зрительного нерва, являются редкостью. Первая (фокальное или генерализованное сужение артериол) и вторая (сдавление вен артериолами) стадии изменений сетчатки выявляются намного чаще, чем маркеры поражения конечных органов с задокументированной клинической значимостью (гипертрофия левого желудочка, бляшки в сонных артериях, микроальбуминурия), однако целесообразность учета ретинопатии легких степеней, выявленных при помощи офтальмоскопии, для прогноза остается предметом споров. Это объясняется тем, что описанные изменения, как правило, неспецифичны, за исключением молодых пациентов, у которых резкие изменения нормальной картины сетчатки должны настораживать. Что касается 3 и 4 стадии, то они ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых катастроф. Большинство избирательных методов объективной оценки поражения глаз при гипертензии уже исследовано и разработано. Например, цифровые фотографии сетчатки можно анализировать с помощью полуавтоматизированных программ для расчета геометрических и топологических свойств артериолярного и венулярного дерева. Данный метод засвидетельствовал, что сужение артериол и венул сетчатки может предшествовать развитию гипертензии, однако он все еще исследуется учеными.

3.6.5. Головной мозг

У больных, перенесших инсульт, методики нейровизуализации значительно улучшили диагностику. Компьютерная томография (КТ) головного мозга стала стандартной процедурой, но, за исключением ранней диагностики внутричерепного кровоизлияния, ее все чаще заменяет магнитно-резонансная томография (МРТ). Диффузно-взвешенное МРТ-изображение позволяет выявить ишемический очаг через несколько минут после окклюзии артерии. МРТ в режиме FLAIR намного лучше от КТ с точки зрения визуализации немых инфарктов мозга, большинство из которых — лакунарные. Несколько исследований засвидетельствовало, что выявленные с помощью МРТ мелкие немые инфаркты, точечные кровоизлияния и очаги поражения белого вещества довольно часто встречаются в общей популяции и что их частота повышается с возрастом и при наличии гипертензии, будучи сопряженной с повышенным риском инсульта, когнитивного дефицита и деменции. Низкая доступность и высокая стоимость не способствуют массовому применению МРТ для диагностического обследования гипертоников пожилого возраста, но у каждого из них (в частности, при неврологических нарушениях и потере памяти) необходимо искать немые инфаркты мозга. Поскольку когнитивные нарушения у лиц пожилого возраста хотя бы частично связаны с гипертензией, у этого контингента больных следует использовать адекватную психологическую оценку.

4. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ПО ТЕРАПИИ ГИПЕРТЕНЗИИ

4.1. Введение

Рекомендациям по лечению гипертензии предшествуют некоторые замечания относительно силы доступных доказательств эффективности гипотензивной терапии, а также сравнения преимуществ различных классов препаратов. Принято считать, что большие рандомизированные исследования, в которых оценивались летальные и нелетальные события, представляют собой самые мощные доказательства.

Известно, что достаточное внимание уделяется также информации, полученной из мета-анализов, хотя последние и не относятся к сильнейшим доказательствам и их следует рассматривать довольно критично.

4.2. Исследования, в которых изуали влияние на клинические события и сравнивалось активное лечение с плацебо

Рандомизированных, плацебо-контролированных исследований эффективности гипотензивной терапии, обеспечивших четкие результаты, достаточно много. Они были включены в несколько мета-анализов, основанных на больших популяциях пациентов, которые можно подытожить следующим образом: 1) гипотензивная терапия вызывает достоверное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, в то же время ее влияние на смертность от всех причин не прослеживается так четко; 2) данные преимущества имеют место также и в пожилом возрасте, включая пациентов с изолированной систолической гипертензией; 3) пропорциональное снижение сердечно-сосудистого риска не зависит от пола и расы; 4) гипотензивная терапия обеспечивает максимальное снижение частоты летального и нелетального инсульта (около 30–40%) и в определенной степени коронарных катастроф (20%). Наконец, лечение сопровождается значительным снижением частоты сердечной недостаточности.

Мета-анализы плацебо-контролированных исследований также отдельно касались терапевтического эффекта, вызванного различными лекарствами, хотя сравнение в данном случае провести достаточно сложно по причине выраженного различия показателей АД. Однако общие результаты демонстрируют благоприятное влияние на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также частоту сосудистых катастроф при использовании бета-адреноблокаторов или тиазидных диуретиков в качестве препаратов первой линии. Положительные эффекты также наблюдались при лечении блокатором кальциевых каналов или ингибитором АПФ.

По этическим причинам в последних клинических испытаниях исследованные препараты сравнивались с плацебо в группах больных, уже принимавших гипотензивные средства. Это обеспечило дополнительные доказательства, что положительное влияние различных средств может быть существенным даже при незначительном снижении артериального давления и исходных его величинах, ниже традиционных для постановки диагноза гипертензии. В исследовании НОРЕ включали больных с высоким сердечно-сосудистым риском (преимущественно вследствие инфаркта миокарда в анамнезе) и полипрагмазией, а назначение им рамиприла вызывало умеренное снижение систолического АД (приблизительно на 3 мм рт. ст.) и выраженное (–22%) уменьшение частоты сердечно-сосудистых катастроф, по сравнению с плацебо-группой. В исследовании FEVER антагонист кальция фелодипин сравнивался с плацебо у гипертоников группы среднего риска, у которых при фоновом лечении показатели АД достигали 160/90 мм рт. ст. и ниже. В основной группе, где артериальное давление снижалось несколько заметнее, чем в группе плацебо (–3,5/–1,5 мм рт. ст.), частота всех конечных сердечно-сосудистых точек достоверно уменьшилась (приблизительно на 28%). В исследовании EUROPA у больных с ишемической болезнью сердца (и фоновой полипрагмазией) снижение АД (–5/–2 мм рт. ст.) при помощи ингибитора АПФ (периндоприла с возможным дополнением индапамида) в противовес плацебо сопровождалось благоприятными сердечно-сосудистыми эффектами, независимо от исходных показателей артериального давления. В исследовании ACTION, в которое включали больных со стенокардией, умеренное снижение АД с помощью нифедипина замедленного высвобождения в дополнение к другим препаратам, сопровождалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых катастроф, по сравнению с плацебо, однако только в подгруппе больных с исходной гипертензией. Снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф также было зафиксировано в исследовании CAMELOT, в котором участвовали больные с коронарной патологией. У них дополнение стандартных схем лечения амлодипином обеспечивало снижение АД на несколько мм рт. ст. в противовес плацебо. Интересно, что другое исследование пациентов с коронарными нарушениями с подобными различиями в показателях артериального давления, в котором сравнивался ингибитор АПФ с плацебо, не засвидетельствовало каких-либо преимуществ.

Аналогичный подход использовался для исследования новых препаратов, например антагонистов рецепторов ангиотензина. В исследовании SCOPE у гипертоников пожилого возраста (старше 70 лет), принимавших кандесартан, к которому часто прилагали диуретик, отмечалось умеренное снижение АД с достоверным снижением частоты нелетального инсульта, по сравнению с плацебо-группой, в которой плацебо нередко прилагалась к диуретику. В исследованиях RENAAL и IDTN у гипертоников с диабетом 2 типа и нефропатией дополнение схемы лечения антагонистами рецепторов ангиотензина лосартаном и ирбесартаном замедляло прогрессирование поражения почек (первичная конечная точка), в то же время не оказывая какого-либо действия на большинство вторичных сердечно-сосудистых точек. После мета-анализа двух упомянутых исследований было зарегистрировано достоверное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости в основной группе. Таким образом, можно сказать, что антагонисты рецепторов ангиотензина эффективно снижают АД.

4.3. Исследования, в которых изучали влияние на клинические события с более и менее активным снижением артериального давления

Большинство доступной информации базируется на результатах крупнейшего исследования такого типа — НОТ, но стали доступными также новые данные небольших исследований (у больных-диабетиков). Результаты мета-анализа, проведенного группой BPLTT (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists), в который задействовали 22 000 пациентов из 5 исследований, засвидетельствовали достоверные преимущества более интенсивного снижения АД с целью снижения риска инсульта и сердечно-сосудистых катастроф, особенно у диабетиков. Больше информации можно получить из последних плацебо-контролированных исследований (см. выше), где плацебо-группам назначали менее интенсивную гипотензивную терапию. Наконец, некоторые косвенные доказательства можно получить из таких исследований, как HDFP, где сравнивались режимы активного лечения различной интенсивности и не удалось достичь одинаковой степени снижения артериального давления в группах терапии. Без сомнения, низкое АД сопровождается по крайней мере тенденцией к уменьшению частоты инсультов (см. раздел 4.4).

4.4. Исследования, в которых изучали влияние на клинические события и сравнивали различные методы активного лечения

После публикации Рекомендаций ESH/ESC 2003 года были опубликованы результаты большого сравнительного мета-анализа активных препаратов, проведенного группой BPLTT. Они были взяты в основу для последующей дискуссии, вместе с тем принимая во внимание результаты самых последних исследований.

4.4.1. Антагонисты кальция в противовес тиазидным диуретикам и бета-адреноблокаторам

Последний мета-анализ 9 исследований, в которых сравнивались антагонисты кальция со старыми препаратами, включал 68 000 больных. По эффективности снижения артериального давления они были практически идентичными или несколько отличались по соотношению вероятностей, что выражалось в возможных статистически недостоверных преимуществах антагонистов кальция с точки зрения влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту всех сердечно-сосудистых нарушений и инфаркта миокарда. Данный класс лекарств лучше защищал от инсульта, однако меньше влиял на частоту сердечной недостаточности, по сравнению со старыми средствами. Результаты у больных с диабетом и без него оказались подобными. В исследовании ASCOT недавно были получены дополнительные данные, касающиеся сравнительной эффективности первичного лечения антагонистом кальция в противовес старым препаратам. Исследование INVEST, не включенное в мета-анализ, также засвидетельствовало одинаковую частоту сердечно-сосудистых катастроф у больных ишемической болезнью сердца, у которых лечение начиналось с антагониста кальция (верапамила, как правило, в комбинации с ингибитором АПФ) или бета-адреноблокатора (атенолола, как правило, в комбинации с диуретиком). Лечение амлодипином гораздо заметнее снижало артериальное давление, что сопровождалось достоверным снижением частоты инсульта, смертности от сердечно-сосудистых и всех причин. Как и в большинстве других испытаний, в исследовании ASCOT большинство пациентов получало комбинированную терапию (антагонист кальция и ингибитор АПФ в противовес бета-адреноблокатору и тиазидному диуретику).

4.4.2. Ингибиторы АПФ в противовес тиазидным диуретикам и бета-адреноблокаторам

Группой BPLTT был проведен анализ 6 сравнительных исследований ингибиторов АПФ с диуретиками и бета-адреноблокаторами, включавших 47 000 рандомизированных пациентов. Групповое соотношение вероятностей, выраженное в возможных преимуществах первых в противовес терапии старыми средствами, было статистически недостоверным с точки зрения общей смертности, частоты всех сердечно-сосудистых катастроф, сердечно-сосудистой смертности и частоты возникновения ишемической болезни сердца. Однако наблюдались недостоверные тенденции к менее эффективному протекторному влиянию указанного класса препаратов при инсульте и застойной сердечной недостаточности. Недостоверные различия прослеживалась относительно общих и сердечно-сосудистых событий, когда в мета-анализе отдельно рассматривались пациенты с диабетом и без него.

Следует помнить, что исследования, в которых сравнивались ингибиторы АПФ с диуретиками, не всегда давали одинаковые результаты. Во втором австралийском исследовании артериального давления у гипертоников, рандомизированных на прием ингибитора АПФ, частота сердечно-сосудистых катастроф оказалась ниже, чем у принимавших тиазидные диуретики. Однако данное различие было незначительным, прослеживалось только среди мужчин и становилось достоверным только при учете рецидивов. В исследовании ALLHAT, наоборот, среди гипертоников, которые получали диуретик хлорталидон, засвидетельствована аналогичная частота ишемической болезни сердца (первичная конечная точка), по сравнению с рандомизированными на прием лизиноприла, однако частота сердечной недостаточности и инсульта была достоверно ниже в группе диуретиков (где также наблюдалось и более значительное снижение артериального давления).

4.4.3. Ингибиторы АПФ в противовес антагонистам кальция

Сравнение двух классов препаратов было проведено в мета-анализе группы BPLTT, включавшем 26 000 пациентов из 6 исследований. Результаты засвидетельствовали, что соотношение вероятностей, выражавшееся в относительных преимуществах двух режимов лечения, было недостоверным относительно общей частоты коронарных катастроф, сердечно-сосудистой и общей смертности, а также частоты возникновения ишемической болезни сердца. Защита от инсульта, с другой стороны, оказалась сильнее при использовании антагонистов кальция, а от сердечной недостаточности — при приеме ингибиторов АПФ.

4.4.4. Антагонисты рецепторов ангиотензина в противовес другим препаратам

Антагонисты рецепторов ангиотензина с другими гипотензивными средствами сравнивались в пяти исследованиях. Их мета-анализ остается достаточно сложным. В исследовании LIFE более чем у 9000 больных-гипертоников с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка среднее артериальное давление снижалось в одинаковой степени в группах, начавших лечение с лосартана и бета-адреноблокатора атенолола. На протяжении 5-летнего наблюдения в группе лосартана было выявлено 13% снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф (первичная конечная точка) при отсутствии различий в частоте инфаркта миокарда, но с 25% разностью относительно частоты инсульта. Достоверное уменьшение частоты нелетального инсульта (хотя последний и не являлся первичной конечной точкой) также наблюдалось у пациентов пожилого возраста в исследовании SCOPE, где кандесартан снижал АД несколько больше, чем традиционное лечение. В исследовании MOSES среди приблизительно 1500 гипертоников с цереброваскулярными нарушениями в анамнезе было проведено сравнение первичного лечения эпросартаном или антагонистом кальция нитрендипином. На протяжении среднего периода наблюдения 2,5 года и при аналогичном снижении АД частота сердечно-сосудистых катастроф была достоверно ниже в группе эпросартана, тогда как частота инсультов снижалась только после учета рецидивов у одного и того же больного. В японском исследовании JIKEY HEART более чем у 3000 пациентов-гипертоников группы высокого риска, который был следствием сопутствующей ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, диабета или множественных факторов риска, дополнение лечения вальсартаном снижало артериальное давление с 139/81 мм рт. ст. до 132/78 мм рт. ст. На протяжении 3-летнего периода лечения это сопровождалось выраженным снижением частоты инсульта (на 40%), по сравнению с группой, в которой дополнительное снижение АД (132/78 мм рт. ст.) достигалось при добавлении препаратов, отличных от антагонистов рецепторов ангиотензина. Наконец, в исследовании VALUE более 15 000 гипертоников высокого риска были рандомизированы на лечение вальсартаном или антагонистом кальция амлодипином. На протяжении 5-летнего наблюдения в группе амлодипина регистрировались более низкие показатели АД, нежели в группе вальсартана. Частота сердечных катастроф и смерти (первичные конечные точки) достоверно не отличалась между двумя группами, однако отмечалось достоверное снижение частоты инфаркта миокарда и недостоверная тенденция к снижению вероятности инсульта в группе амлодипина; с другой стороны, риск сердечной недостаточности был ниже в группе вальсартана. Совокупные данные засвидетельствовали, что преимущества антагонистов рецепторов ангиотензина в профилактике сердечной недостаточности значительнее у больных-диабетиков, хотя количество подобных наблюдений небольшое.

Недавно было сделано предположение, что антагонисты рецепторов ангиотензина хуже защищают от инфаркта миокарда, нежели другие классы гипотензивных средств. Однако это не было подтверждено всесторонними, недавно опубликованными мета-анализами, свидетельствующими, что частота данного состояния при использовании различных препаратов одинакова. Данные непосредственных сравнений между общими и антигипертензивными эффектами антагонистов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ (то есть классами препаратов, устраняющих сердечно-сосудистые влияния системы “ренин-ангиотензин”) при гипертензии недоступны, однако именно поэтому результаты еще незавершенного исследования пациентов высокого риска с высоким и нормальным АД, рандомизированных на прием рамиприла или телмисартана (ONTARGET), являются очень важными. Сравнительные рандомизированные исследования сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией левого желудочка, засвидетельствовали отсутствие достоверной разности между группами терапии относительно частоты инсульта, коронарных катастроф и сердечной недостаточности у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина. Последний мета-регрессионный анализ, проведенный группой BPLTT, свидетельствует, что антагонисты рецепторов ангиотензина оказывают такое же опосредованное через АД влияние на риск коронарных катастроф, как и ингибиторы АПФ, хотя ингибиторы АПФ реализуют и небольшие плейотропные эффекты.

4.4.5. Исследование с бета-адреноблокаторами

Сравнение бета-адреноблокаторов с другими гипотензивными средствами недавно оценивалось в контексте результатов двух больших рандомизированных исследований — LIFE и ASCOT, причем в обоих было засвидетельствовано преимущество антагонистов рецепторов ангиотензина и, соответственно, антагонистов кальция перед первичной терапией бета-адреноблокаторами, если речь шла о частоте инсульта (LIFE), или инсульта и смертности (ASCOT). Результаты этих двух исследований серьезно повлияли на последней мета-анализ, в результате которого был сделан вывод, что первичная терапия бета-адреноблокаторами уступает другим методам лечения в профилактике инсульта, но не инфаркта миокарда или снижении смертности. На основе аналогичного мета-анализа Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) Великобритании было рекомендовано использование данного класса лекарств в качестве гипотензивных средств четвертой линии. Такие выводы следует рассматривать внимательно и критично. Дизайн исследований LIFE и ASCOT был направлен на раннее применение комбинированной фармакотерапии, поэтому значительное число больных, рандомизированных на прием бета-адреноблокаторов, фактически получали их в комбинации с тиазидными диуретиками. Аналогичное сочетание часто использовалось в хлорталидоновой ветви исследования ALLHAT, которое не засвидетельствовало неэффективности данной комбинации даже относительно профилактики инсульта. Также в исследовании INVEST терапевтическая стратегия, основанная на первичном назначении бета-адреноблокатора с дополнением тиазидным диуретиком (у большинства пациентов), сопровождалась частотой всех сердечно-сосудистых и причинно-специфических событий на уровне, подобном таковому при первичном лечении антагонистом кальция верапамилом в сочетании с ингибитором АПФ трандолаприлом. И, наконец, последний мета-анализ свидетельствует, что при сравнении с плацебо лечение бета-адреноблокаторами достоверно не снижает частоту инсульта. Это хотя бы частично доказывает, что меньшая эффективность комбинации бета-адреноблокатор + тиазидный диуретик (по данным исследования ASCOT) может быть следствием менее значительного снижения АД, особенно центрального артериального давления, наблюдавшегося в указанном исследовании при применении данного терапевтического режима.

Вместе с тем, применение комбинации бета-адреноблокатор + тиазидный диуретик, как правило, ассоциируется с метаболическими нарушениями и новыми случаями диабета (см. раздел 4.5.5) и может быть противопоказано лицам, склонным к последнему. В любом случае, результаты вышеупомянутых мета-анализов исследований первичного назначения бета-адреноблокаторов хорошо иллюстрируют проблемы, свойственные многим последним исследованиям, в которых комбинированная фармакотерапия препятствует установлению четкой взаимосвязи положительных или отрицательных эффектов с конкретным препаратом.

4.4.6. Выводы

Сравнительные рандомизированные исследования свидетельствуют, что при аналогичных снижениях АД разность в частоте сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности между различными классами препаратов небольшая. Таким образом, подтверждается вывод, что преимущества того или иного препарата в значительной степени зависят от снижения АД как такового. Поскольку несколько сравнительных исследований претерпело неудачу при применении двух типов активной терапии, был проведен мета-регрессионный анализ. Согласно выводам последнего, некоторые гипотензивные препараты могут оказывать определенные причинно-следственные эффекты, независимые от артериального давления (то есть прогноз не коррелирует с изменениями АД) — в частности это касается антагонистов кальция относительно частоты инсульта и ингибиторов АПФ относительно частоты коронарных нарушений. Данный эффект, тем не менее, не является значительным (5–10%), и доминирующее защитное влияние лекарств реализуется посредством снижения артериального давления. С другой стороны, результаты отдельных исследований и их мета-анализов в целом четко подтверждают более слабый протекторный эффект антагонистов кальция по сравнению с диуретиками/бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина в профилактике новых случаев сердечной недостаточности, независимого от возможных различий показателей АД между разными видами лечения. Часто отмечается, что диагноз “новой” сердечной недостаточности установить трудно, и при назначении антагонистов кальция процесс осложняется отеком в области лодыжек вследствие вазодилятации. Более того, некоторые препараты, например диуретики, не помогают избежать данного состояния, а всего лишь маскируют симптомы. Это привело к тому, что в последних исследованиях (например VALUE) только госпитализация по поводу сердечной недостаточности считается приемлемой конечной точкой, что обеспечивает более убедительные доказательства ограниченного защитного эффекта антагонистов кальция по сравнению с антагонистами рецепторов ангиотензина относительно возникновения сердечной недостаточности. Логично предполагать, что в профилактике сердечной недостаточности гуморальные эффекты, на которые различные гипотензивные средства влияют по-разному, могут играть непосредственную роль. Тем не менее, даже при таких обстоятельствах снижение артериального давления остается первостепенной задачей, поскольку у гипертоников с коронарными заболеваниями в исследовании ACTION снижение АД на 14,5/7,6 мм рт. ст. в группе рандомизированных на прием нифедипина замедленного освобождения было зафиксировано снижение (на 38%) частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо.

4.5. Рандомизированные исследования, основанные на промежуточных конечных точках

Возможность существования клинически значимых различий положительных эффектов различных классов гипотензивных средств невозможно изучить только путем исследований, в которых оценивали влияние на клинические события. Субклинические поражения органов возникают намного раньше, чем конкретные события в континууме сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут быть намного чувствительнее к специфическому, дифференцированному воздействию различных классов лекарственных средств. Поэтому мы рассматриваем рандомизированные исследования, в которых в качестве конечных точек были избраны субклинические изменения.

4.5.1. Сердце

В большинстве исследований продолжается оценка эффективности различных гипотензивных средств при гипертрофии левого желудочка, ассоциированной с гипертензией. Она осуществляется главным образом с помощью эхокардиографического измерения массы левого желудочка. При этом всего лишь несколько исследований соответствуют четким критериям и обеспечивают надежную информацию.

Поскольку исследования гипертоников с гипертрофией левого желудочка могут быть только активно-контролированными, то: 1) в них должно включаться большое число больных с целью выявления незначительных межмедикаментозных различий; 2) срок терапии должен составлять, как минимум, 9–12 месяцев, 3) АД должно одинаково снижаться в группах сравнения. По причине ограничений многих исследований мета-анализы не могут служить абсолютным доказательством преимуществ определенных классов лекарственных средств.

Более надежная информация обеспечивается крупными и адекватно спланированными исследованиями. В трех из них было засвидетельствовано одинаковое уменьшение массы левого желудочка при применении ингибиторов АПФ (соответственно лизиноприла, эналаприла и фосиноприла), в одном — равноценное снижение данного параметра при терапии антагонистом рецепторов ангиотензина (кандесартаном) и ингибитором АПФ (эналаприлом) и еще в одном — одинаковое снижение упомянутого показателя при лечении антагонистом кальция (лацидипином) и бета-адреноблокатором (атенололом). Несколько исследований засвидетельствовало более заметную нормализацию массы левого желудочка при использовании нескольких антагонистов рецепторов ангиотензина (вальсартан, ирбесартан, лосартан соответственно), нежели при лечении бета-адреноблокаторами (атенолол). Данный вывод подтвердился в крупном эхокардиографическом субисследовании исследования LIFE (960 пациентов), в котором было достоверно зафиксировано более выраженное уменьшение степени гипертрофии левого желудочка на фоне терапии лосартаном, по сравнению с атенололом. В двух других больших исследованиях сравнивалась фиксированная комбинация — ингибитор АПФ + диуретик (периндоприл + индапамид) с бета-адреноблокатором атенололом и, соответственно, ингибитором АПФ эналаприлом. Более выраженное уменьшение массы левого желудочка при комбинированной фармакотерапии в данном случае ассоциировалось с более значительным снижением артериального давления и достоверно коррелировало с выраженным уменьшением центрального АД. Дополнительную информацию обеспечили еще два исследования, в рамках которых для оценки массы левого желудочка использовалась МРТ. В довольно большом исследовании блокатор рецепторов альдостерона эплеренон и ингибитор АПФ эналаприл оказались одинаково эффективными, их комбинация превосходила по результатам монотерапию каждым средством в отдельности и приводила к более выраженному снижению АД. В небольшом исследовании сравнивался антагонист рецепторов ангиотензина телмисартан и бета-адреноблокатор с альфа-адреноблокирующими свойствами карведилол, при этом прослеживалось достоверно лучшее влияние телмисартана на 24-часовое снижение артериального давления.

В качестве вывода можно сказать, что результаты адекватных исследований свидетельствуют, что снижение артериального давления при помощи любого препарата или комбинации может сопровождаться обратимым развитием гипертрофии левого желудочка и что эффективность ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина, блокаторов кальциевых каналов и, вероятно, антагонистов рецепторов альдостерона является эквивалентной, однако не исключено, что антагонисты рецепторов ангиотензина превосходят бета-адреноблокаторы. Что касается диуретиков, то только одно адекватно спланированное исследование засвидетельствовало достоверную эффективность индапамида; в нем же были доказаны его преимущества перед ингибитором АПФ эналаприлом. Поскольку это было единственное исследование, в котором ингибитор АПФ не вызывал уменьшения массы левого желудочка, сложно делать выводы на основании сравнительной эффективности мочегонных средств в противовес ингибиторам АПФ в регрессе гипертрофии левого желудочка.

Последние исследования обеспечили дополнительную клиническую информацию: два из них были долгосрочными и засвидетельствовали, что регресс гипертрофии левого желудочка сохраняется некоторое время (но максимум до 2–3 лет). Крупномасштабное исследование подобное LIFE показало, что уменьшение массы левого желудочка под влиянием лечения достоверно и независимо взаимосвязано со снижением частоты сердечно-сосудистых катастроф, инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности, таким образом подтвердив результаты других долгосрочных обсервационных исследований.

Интерес к фибротическому компоненту гипертрофии левого желудочка возрос после внедрения в практику двух неинвазивных методов: два последних рандомизированных контролированных исследования регресса гипертрофии левого желудочка подверглись повторному анализу с помощью метода эхорефлективности. В результате было обнаружено, что антагонист рецепторов ангиотензина лосартан достоверно эффективнее бета-адреноблокатора атенолола с точки зрения уменьшения индекса эхорефлективности миокардиального фиброза, а другой препарат данного класса кандесартан эффективен в том же диапазоне, что и ингибитор АПФ эналаприл. Уровень биохимических маркеров фиброза, например, пропептида проколлагена 1 и 3 типа, снижается в направлении уменьшения у больных, получавших лосартан, но не атенолол. В двух сравнительных исследованиях уровень натрийуретических пептидов уменьшался на фоне терапии лосартаном и повышался при лечении атенололом, что свидетельствует об их антагонистическом влиянии на поддатливость левого желудочка.

Определенные доказательства гетерогенных эффектов различных гипотензивных средств на гипертрофию левого желудочка также доступны из электрокардиографических исследований. Исследование LIFE засвидетельствовало, что лосартан достоверно эффективнее атенолола в индукции регресса левожелудочковой гипертрофии (по данным ЭКГ), это подтвердилось также при эхокардиографии. Меньшая степень гипертрофии по данным ЭхоКГ во время лечения была достоверно связана с более низкими показателями сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В двух небольших исследованиях другой антагонист рецепторов ангиотензина ирбесартан оказался эффективнее атенолола, а ингибитор АПФ эналаприл — антагониста кальция нисолдипина по ЭКГ-признакам регресса левожелудочковой гипертрофии.

Информации по сравнительной эффективности различных гипотензивных средств при диастолической дисфункции, часто возникающей при гипертензии и нередко — параллельно с желудочковой гипертрофией, гораздо меньше. Два исследования засвидетельствовали более выраженное уменьшение массы левого желудочка при лечении антагонистами рецепторов ангиотензина (лосартан, ирбесартан), чем на фоне приема атенолола. При этом ни один из проектов не засвидетельствовал разности в эффективности соответствующих режимов терапии с точки зрения регресса допплеровских показателей диастолической функции; к тому же популяция участников несколько отличалась. Крупномасштабные исследования, в которых диастолическая дисфункция является первичной конечной точкой, пока не завершены.

Недавно особое внимание стало уделяться измерению левого предсердия методом эхокардиографии, т. к. данный показатель зачастую коррелирует с гипертрофией левого желудочка и является предвестником сердечно-сосудистых катастроф. К тому же появляется все больше доказательств, что различные гипотензивные препараты по-разному влияют на риск фибрилляции предсердий. Два больших исследования гипертензии засвидетельствовали, что блокаторы рецепторов ангиотензина лосартан и вальсартан ассоциируются с более низкой частотой новых случаев фибрилляции предсердий, по сравнению с бета-адреноблокатором атенололом и антагонистом кальция амлодипином соответственно. Данное нарушение ритма также реже наблюдалось в трех исследованиях сердечной недостаточности, в которых сравнивали ингибитор АПФ эналаприл, антагонисты рецепторов ангиотензина кандесартан и вальсартан с плацебо как вариант дополняющей терапии. В исследовании LIFE более низкая частота фибрилляции предсердий коррелировала с регрессом гипертрофии левого желудочка. В небольших исследованиях оценивалось влияние антагонистов рецепторов ангиотензина на рецидивы фибрилляции предсердий у больных с предшествующими эпизодами аритмии. Сообщалось о благоприятных эффектах ирбесартана в противовес плацебо и лосартана по сравнению с амлодипином при их сочетании с амиодароном. Таким образом, имеются серьезные доказательства относительно новых случаев фибрилляции предсердий и менее убедительные — относительно ее рецидивов в пользу блокаторов рецепторов ангиотензина, по сравнению с бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция или плацебо. Нет результатов относительно антагонистов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ. В данном аспекте больше информации должно поступить из еще незавершенных исследований.

Подготовил Юрий Матвиенко

(Продолжение в следующем номере)

* Продолжение. Начало в предыдущем номере журнала.