РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнение вориконазола с амфотерицином B в первичной терапии инвазивного аспергиллеза

Сокращенное изложение

R. Herbrecht, D. W. Denning, T. F. Patterson, J. E. Bennett et al.
N Engl J Med 2002;347:408-15

Инвазивный аспергиллез (ИА) — серьезное инфекционное осложнение у пациентов с длительной нейтропенией и у больных после трансплантации органов. Частота ИА у пациентов группы высокого риска колеблется в пределах от 5% до 20% и более¹. Уже десятки лет стандартной терапией ИА считается амфотерицина В деоксихолат, несмотря на то что ответ на такое лечение у пациентов с тяжелой иммуносупрссией не является оптимальным (< 40%)^1-3. Амфотерицин В вызывает целый ряд побочных эффектов, которые несколько сглаживаются при применении липидных форм препарата^4-6.

Вориконазол — новый триазольный антибиотик широкого спектра действия, активный in vitro против многих грибков, включая виды Аspergillus⁷. Во время несравнительного исследования было обнаружено, что ответ на лечение у пациентов с острым инвазивным аспергиллезом достигал 48%⁸. Было проведено открытое рандомизированное исследование с целью сравнения эффективности, безопасности и переносимости вориконазола и амфотерицина В для первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза у пациентов с иммуносупрссией; при токсических проявлениях или недостаточном ответе на лечение оба антибиотика заменялись другими лицензированными противогрибковыми средствами.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Отбор пациентов

В исследование включались пациенты старше 12 лет с явным или вероятным инвазивным аспергиллезом и иммуносупрессией в результате аллогенной или аутологической трансплантации гематопоэтических клеток, злокачественного заболевания системы крови, апластической анемии, миелодиспластического синдрома или других заболеваний, сопровождающихся подавлением иммунитета, включая СПИД, терапию кортикостероидами или состояние после трансплантации солидных органов.

Диагноз явного инвазивного аспергиллеза устанавливался на основании соответствующей клинической картины в сочетании с одним или несколькими признаками: высеиванием Aspergillus spp. из анатомической области, которая в норме должна быть стерильной; выявлением в биоптате или аспирате гифов, характерных для Aspergillus spp., и высеиванием грибка из того же органа; рентгенологической картиной поражения легких, которая не могла быть обусловлена другими факторами, и высеиванием Aspergillus spp. из промывной жидкости бронхоальвеолярного дерева у пациента, перенесшего аллогенную трансплантацию гематопоэтических клеток, или у больного с гематологическим заболеванием, сопровождавшимся нейтропенией; поражением трахеобронхиального дерева, подтвержденного бронхоскопией, с высеиванием Aspergillus spp. Критерием диагностики нейтропении являлось количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³ на протяжении 2 предшествующих недель.

Диагноз вероятного инвазивного аспергиллеза устанавливался на основании соответствующей клинической картины в сочетании с одним или несколькими признаками: наличие в биоптате или аспирате гифов, характерных для Aspergillus spp., но при отсутствии культурального подтверждения; наличие симптома ореола или полумесяца (серповидной полоски воздуха) на КТ легких⁹ у пациента, перенесшего аллогенную трансплантацию гематопоэтических клеток, или у больного с нейтропенией вследствие гематологического заболевания; рентгенологическое подтверждение новых очагов поражения легких, не связанных с другими факторами, у пациента, перенесшего аллогенную трансплантацию гематопоэтических клеток, или у больного с нейтропенией вследствие гематологического заболевания, с наличием гифов, характерных для Aspergillus spp., в промывной жидкости после лаважа бронхоальвеолярного дерева или в мокроте либо наличие Aspergillus spp. в посеве мокроты; клиническая картина синусита, затемнение синуса по результатам КТ или МРТ, положительный результат патогистологического исследования или посева на наличие Aspergillus spp. из очага поражения в носу или параназальных пазухах больного, перенесшего аллогенную трансплантацию гематопоэтических клеток, или у пациента с нейтропенией вследствие гематологического заболевания; рентгенологическое подтверждение новых очагов поражения легких, не связанных с другими факторами, и положительный результат анализа жидкости после лаважа бронхоальвеолярного дерева на наличие Aspergillus spp. культуральным или микроскопическим методом у пациента с другим иммуносупрессивным заболеванием (за исключением трансплантации легких); поражение трахеобронхиального дерева, подтвержденное бронхоскопией, с положительным результатом патогистологического или микроскопического исследования биоптата или жидкости после лаважа бронхоальвеолярного дерева.

В исследование не включались пациенты с хроническим аспергиллезом, аспергиллемой, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом; больные, на протяжении предшествующих 14 дней получавшие системную терапию продолжительностью более 96 часов амфотерицином В в дозе свыше 0,5 мг/кг/день (включая липидные формы) или итраконазолом в дозе свыше 200 мг/день; лица, принимавшие препараты, взаимодействующие с исследуемыми антибиотиками (например рифампицин), пациенты с повышенной чувствительностью к азолам или амфотерицину В; больные с уровнем аминотрансфераз, билирубина или щелочной фосфатазы, в 5 раз превышающим верхнюю границу нормы, или с концентрацией креатинина в сыворотке крови более 0,221 ммоль/л; пациенты, находящиеся на искусственной вентиляции легких или с ожидаемой продолжительностью жизни менее 72 часов; беременные и кормящие женщины.

Дизайн исследования

Под эгидой международного руководящего комитета, включавшего специалистов Группы инвазивных грибковых инфекций Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), было проведено два идентичных протокола (протокол 150–307 в Европе, Израиле и Австралии и протокол 150–602 в США, Канаде, Мексике, Бразилии и Индии). Пациенты получали первичное лечение вориконазолом (первый день — 6 мг/кг в/в дважды в день, на протяжении как минимум следующие 7 дней — по 4 мг/кг в/в дважды в день, после указанного курса терапии больные могли перейти на оральный прием вориконазола по 200 мг дважды в день) или внутривенное введение амфотерицина В деоксихолата (1,0–1,5 мг/кг один раз в день). Пациенты с непереносимостью препарата или отсутствием клинического ответа на первичную терапию могли перейти на лечение другими лицензированными противогрибковыми препаратами, их данные включались в анализ исследования. Запланированная продолжительность лечения составляла 12 недель. Лечение исследованными препаратами прекращалось в случае тяжелых побочных явлений, повышения уровня креатинина сыворотки крови вдвое выше от исходного уровня или выше 0,265 ммоль/л, при начальном его уровне, не превышавшем 0,133 ммоль/л; или повышение уровня аминотрансфераз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы или в 10 раз выше верхней границы нормы, при исходном уровне, вдвое превышавшем верхнюю границу нормы.

Критерием полного ответа на лечение было исчезновение всей клинической симптоматики и более 90% видимых на рентгенограммах поражений, обусловленных инвазивным аспергиллезом; частичного ответа — клиническое улучшение и уменьшение более чем на 50% видимых на рентгенограммах очагов; стабильного ответа — отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем или улучшение менее чем на 50%. Ухудшение течения болезни относилось к случаям безуспешного лечения. Полный и частичный ответ на лечение считался успешным результатом лечения, а стабильный и сомнительный ответ, неудача лечения — безуспешным результатом.

Статистический анализ

Популяция пациентов, подходящих для лечения (ПППЛ), состояла из всех рандомизированных больных, а модифицированная популяция пациентов, подходящих для лечения (МПППЛ), — из больных, получивших, как минимум, одну дозу препарата, на прием которого они были рандомизированы, у которых в начале исследования был установлен диагноз явного или вероятного инвазивного аспергиллеза. Анализ безопасности лечения проводился на основе популяции всех пациентов, получивших исследуемый препарат.

Первичная цель исследования: доказать на основе популяции МПППЛ, что результаты 12-недельного лечения вориконазолом не хуже, чем амфотерицином B. Предполагалось, что процент успешного результата 12-недельного лечения амфотерицином В достигнет 50%. Вориконазол не уступает амфотерицину В, если нижняя граница двустороннего 95% доверительного интервала для разности в ответе на лечение вориконазолом минус разность в ответе на лечение амфотерицином В превысит –20%.

Первая вторичная цель исследования: продемонстрировать преимущество ответа на лечение вориконазолом во время завершения периода первичной терапии в популяции МПППЛ, то есть двусторонний 95% доверительный интервал должен превышать ноль для разности между соотношением пациентов с полным или частичным ответом на лечение в группе вориконазола и аналогичным соотношением в группе амфотерицина B. Вторая вторичная цель исследования — сравнить безопасность двух препаратов и выживаемость в двух группах пациентов за период до 12-й недели лечения. Для оценки первичной конечной точки, как минимум, с 90% силой необходимо было набрать 276 пациентов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходные характеристики пациентов

В период между 1997–2000 гг. был рандомизирован 391 пациент: 252 больных в протокол 150–307 и 139 — в протокол 150–602.

В группу вориконазола было включено 197 больных, а в группу амфотерицина В — 194 пациента; указанные больные составляли популяцию пациентов, подходящих для лечения (ПППЛ). 12 больных (3 в группе вориконазола и 9 в группе амфотерицина В) не получили лечения, их данные не учитывались в анализе безопасности. Из модифицированной популяции пациентов, подходящих для лечения (МПППЛ), было исключено 102 пациента (50 в группе вориконазола и 52 в группе амфотерицина В), поскольку на момент начала лечения у них не был подтвержден диагноз инвазивного аспергиллеза.

Обе группы исследования были подобными по всем показателям (см. таблицу 1), между популяциями ПППЛ и МПППЛ достоверной разности в основных характеристиках не прослеживалось.

Таблица 1.
Характеристика модифицированной популяции пациентов, подходящих для лечения

* Дигноз нейтропении устанавливался в случае, если количество нейтрофилов составляло менее 500 клеток/мм³ в начале исследования или на протяжении 2 предшествующих недель.

Особенности инфекции до начала лечения

В таблице 2 представлены особенности локализации инфекции, степень достоверности установленного диагноза и наличие других симптомов, подтверждающих диагноз. Единственное достоверное отличие между обеими группами заключалось в том, что в группе вориконазола больных с явным инвазивным аспергиллезом было больше (P = 0,01). Из 110 случаев инфекции, при которых в начале лечения удалось идентифицировать возбудитель, Aspergillus fumigatus был выявлен у 85, А. niger — у 9, А. flavus — у 7, А. terreus — у 6, А. glaucus — у 1, А. nidulans — у 1, А. sydowii — у 1 пациента.

Таблица 2. Локализация инфекции, степень достоверности установленного диагноза и наличие других симптомов, подтверждающих диагноз, в модифицированной популяции пациентов, подходящих для лечения

* Включая пациентов с поражением других органов. ^† За исключением пациентов с поражением головного мозга. ^‡ В группе вориконазола случаев явного аспергиллеза оказалось достоверно больше (P = 0,01). ^§ У некоторых пациентов диагноз устанавливался на основании нескольких симптомов.

Терапия в модифицированной популяции пациентов, подходящих для лечения

Средний срок лечения вориконазолом составил 77 дней (в пределах 2–84 дней), из которых внутривенная терапия продолжалась в среднем 10 дней (в пределах 2–78 дней). Средняя суточная доза при внутривенном введении составляла 7,87 мг/кг (4,48–10,87 мг/кг), а в случае пероральной терапии — 416 мг (200–750 мг). Другие противогрибковые препараты в группе вориконазола получали 52 пациента. Первым дополнительным лицензированным противогрибковым средством стал амфотерицина В деоксихолат в 20 случаях, липидная форма амфотерицина В — в 14, итраконазол — в 17, комбинированная терапия — у 1 больного.

Средняя продолжительность лечения амфотерицином В составляла 10 дней (в пределах 1–84 дней), а средняя суточная доза — 0,97 мг/кг (в пределах 0,27–1,50 мг/кг). На протяжении первых 14 дней лечения введение амфотерицина В прерывалось более чем на 1 день у 13 больных. Другие противогрибковые препараты в группе амфотерицина В получали 107 пациентов. Первым дополнительным лицензированным противогрибковым средством стала липидная форма амфотерицина В у 47 пациентов, итраконазол — у 38, другой противогрибковый препарат или комбинация антибиотиков — у 22 больных.

Ответ на лечение

Как представлено в таблице 3, результат лечения через 12 недель в популяции МПППЛ был достоверно лучше в группе вориконазола: успешный результат терапии отмечался у 76 (52,8%) из 144 пациентов, для сравнения аналогичного показателя в группе амфотерицина В удалось достичь только у 42 (31,6%) из 133 больных. Абсолютная разность составляла 21,2%, а 95% доверительный интервал для разности между группами находился в пределах 10,4–32,9%. Поскольку нижняя граница 95% доверительного интервала для разности между группами вориконазола и амфотерицина В должна была превышать ноль, в нашем исследовании доказано, что вориконазол не только не уступает амфотерицину В, а даже эффективнее него.

Таблица 3. Ответ на терапию через 12 недель в модифицированной популяции пациентов, подходящих для лечения

* 95% доверительный интервал относительно разности в успешном результате лечения составлял 10,4–32,9%.

Ретроспективная стратификация по степени достоверности установленного диагноза аспергиллеза, локализации инфекции, первичного заболевания или наличия нейтропении не повлияла на общие выводы. Ответ на лечение у пациентов, получавших вориконазол, через 12 недель был лучше во всех подгруппах (рис. 1).

В популяции ПППЛ через 12 недель лечение оказалось успешным у 49,7% пациентов из группы вориконазола и у 27,8% — из группы амфотерицина B (абсолютная разность — 21,9%, 95% ДИ 12,4–31,2).

К концу начального периода рандомизированной терапии в популяции МПППЛ удовлетворительный ответ на лечение наблюдался у 53,5% больных из группы вориконазола и только у 21,8% больных — из группы амфотерицина B (абсолютная разность — 31,7%, 95% ДИ 21,1–42,6). Подобные результаты были зафиксированы в популяции ПППЛ.

Выживаемость

После 12 недель лечения выживаемость в популяции МПППЛ составляла 70,8% в группе вориконазола и 57,9% — в группе амфотерицина B (рис. 2). Подобных результатов удалось достичь в популяции ПППЛ.

Безопасность препаратов

На фоне терапии вориконазолом, в отличие от амфотерицина В, было задокументировано значительно меньше побочных явлений, которые исследователи считали потенциально связанными с лечением (соответственно 343 и 421 случаев, P = 0,02), несмотря на то что средняя продолжительность терапии в группе вориконазола была значительно длиннее. Нарушения зрения (нечеткость картины зрения, нарушения зрительного восприятия и распознавания цветов и фотофобия) чаще встречались у пациентов, получавших вориконазол [87 (44,8%) больных], чем в группе амфотерицина В [8 (4,3%) больных, P < 0,001]. Все случаи нарушения зрения являлись транзиторными и разрешались самопроизвольно, без медицинского вмешательства. Галлюцинации или спутанность сознания, потенциально связанные с приемом исследуемого препарата, наблюдались у 13 больных из группы вориконазола и у 5 пациентов из группы амфотерицина В (P = 0,09). Не было обнаружено взаимосвязи между эпизодами галлюцинаций и нарушением зрения (P = 0,20). Озноб, лихорадка или оба явления, потенциально связанные с исследуемым препаратом, наблюдались у 6 (3,1%) пациентов из группы вориконазола в противовес 46 (24,9%) пациентам группы амфотерицина В (P < 0,001). Поражения кожи (сыпь, зуд или повышенная чувствительность к свету) имели место в 16 (8,2%) случаях среди больных группы вориконазола и в 6 (3,2%) — группы амфотерицина В (P = 0,05).

В группе вориконазола возникло меньше тяжелых побочных явлений, потенциально связанных с лечением исследуемым препаратом, — у 26 пациентов [13,4%], чем в группе амфотерицина B (45 пациентов [24,3%], P = 0,008) (таблица 4). В группе амфотерицина В чаще всего развивались нарушения функции почек (19 больных), а в группе вориконазола — нарушения функции печени (7 больных).

Таблица 4. Тяжелые побочные эффекты, потенциально связанные с первичным рандомизированным лечением*

* Из анализа исключено 12 пациентов (3 в группе вориконазола и 9 — в группе амфотерицина В), не получивших какого-либо лечения. ^† Величина P представлена для событий, частота которых позволяла провести сравнительный анализ между двумя группами исследования.

Обсуждение

Мы провели большое рандомизированное сравнительное исследование эффективности двух различных препаратов для первичного лечения инвазивного аспергиллеза. Во время предыдущих исследований сравнивались две дозы липосомного амфотерицина В, или же вместо контрольной группы использовались исторические данные^11,12.

С помощью данного открытого исследования было проведено сравнение двух подходов к лечению инвазивного аспергиллеза, один из которых отражает общепринятую клиническую практику традиционного назначения амфотерицина В с заменой антибиотика при появлении признаков токсичности или отсутствии клинического ответа на лечение. Результаты лечения таких пациентов были хуже с точки зрения эффективности, переносимости и выживаемости, чем у больных, сразу начинавших лечение вориконазолом.

Согласно результатам нашего исследования, преимущество вориконазола не связано с частым прерыванием лечения или назначением низких доз амфотерицина В. Продолжительность лечения вряд ли была единственным фактором, обусловившим лучшие результаты терапии вориконазолом. Острый инвазивный аспергиллез — быстро прогрессирующая инфекция, прогноз в отношении которой закладывается уже на ранних стадиях терапии. У больных с выраженной иммуносупрессией, принимавших участие в нашем исследовании, начальная терапия вориконазолом оказалась более эффективной, чем традиционное лечение амфотерицином B. Более высокая частота явного аспергиллеза у пациентов из группы вориконазола не повлияла на достоверность полученных результатов, поскольку преимущества вориконазола были одинаковыми в случае явного и вероятного аспергиллеза.

Эффективность вориконазола для лечения инвазивного аспергиллеза, выявленная во время нашего исследования, соответствует недавно опубликованным результатам сравнения вориконазола с липосомным амфотерицином B при эмпирической противогрибковой терапии у больных с нейтропенией и персистирующим фебрилитетом¹³. Во время упомянутого исследования вторичный анализ продемонстрировал, что среди 415 пациентов, получавших вориконазол, прогрессирующий микоз развился только у 8 (1,9%) пациентов в противовес 21 (5,0%) из 422 больных, получавших липосомный амфотерицин B.

Больные переносили вориконазол лучше, чем амфотерицин B, было зафиксировано меньше побочных явлений, в т. ч. тяжелых, и случаев отмены лечения по причине нежелательных эффектов. Побочные явления, связанные с инфузией, и нефротоксические эффекты часто развивались у пациентов, получавших амфотерицин В, при этом у больных из группы вориконазола они отсутствовали.

Хотя случаи нарушения зрения чаще встречались у пациентов группы вориконазола, они были транзиторными, легкой или средней степени тяжести и редко приводили к необходимости отмены лечения. Галлюцинации и эпизоды спутанности сознания чаще наблюдались при лечении вориконазолом, чем амфотерицином В, хотя неизвестно, были ли обусловлены подобные явления у тяжелобольных пациентов противогрибковым антибиотиком. Данное исследование продемонстрировало преимущества вориконазола перед амфотерицином В для первичной терапии инвазивного аспергиллеза с точки зрения ответа на лечение, выживаемости и безопасности терапии.

Подготовил Богдан Борис

Литература

• 1. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26:781-803.
• 2. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused Aspergillus. Clin Infect Dis 2000;30:696-709.
• 3. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60.
• 4. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999;29:1402-7.
• 5. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs асute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001;32:686-93.
• 6. Tiphine M, Letscher-Bru V, Herbrecht R. Amphotericin B and its new formulations: pharmacologic characteristics, clinical efficacy, and tolerability. Transpl Infect Dis 1999;1:273-83.
• 7. Espinel-Ingroff А. In vitro fungicidal асtivities voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against opportunistic moniliaceous and dematiaceous fungi. J Clin Microbiol 2001;39:954-8.
• 8. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety voriconazole in treatment асute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563-71.
• 9. Kuhlman JE, Fishman EK, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in асute leukemia: characteristic findings on CT, CT halo sign, and role CT in early diagnosis. Radiology 1985;157:611-4.
• 10. Freedman LS, White SJ. On use Pocock and Simon’s method for balancing treatment numbers over prognostic factors in controlled clinical trial. Biometrics 1976;32:691-4.
• 11. Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international multicenter randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages liposomal amphotericin B for treatment invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;27:1406-12.
• 12. White MH, Anaissie EJ, Kusne S, et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1997;24:635-42.
• 13. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and реrsistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34.