КОНСУЛЬТАНТ

Антикоагулянтна терапія в амбулаторних умовах

Скорочений виклад

A. L. Du Breuil, E. M. Umland
Am Fam Physician 2007;75:1031-42

Для лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ), профілактики розвитку системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь або наявністю штучних клапанів серця, запобігання розвитку інсульту та повторного інфаркту міокарда в окремих групах пацієнтів застосовують варфарин, нефракціонований гепарин та низькомолекулярні гепарини (НМГ). НМГ змінили схему проведення антикоагулянтної терапії в амбулаторних умовах, оскільки тепер немає потреби перебувати в лікарні для початку оральної терапії з приводу гострої ВТЕ або призначення перехідної терапії, коли перед проведенням інвазивних процедур тимчасово відміняють варфарин.

У цій статті розглядаються показання для призначення варфарину та НМГ, цілі та тривалість лікування, подано поради, як розпочати терапію і як розв’язувати найчастіші проблеми під час лікування. Багато з поданих рекомендацій базуються на результатах VII конференції з антитромботичної та тромболітичної терапії Американської колегії торакальних лікарів (АКТЛ, 2004 р.).

Варфарин

Механізм дії

Варфарин діє на циклічне перетворення вітаміну К на епоксид вітаміну К з наступним карбоксилюванням термінальних ділянок протеїнів вітаміну К, внаслідок чого знижується рівень II, VII, IX і X факторів згортання (Ansell J. et al., 2004). Крім того, пригнічується карбоксилювання регуляторних антикоагулянтних білків C і S, це зумовлює прокоагулянтну дію в ранні терміни терапії варфарином.

Зниження рівня II, VII і X факторів згортання можна визначити за допомогою протромбінового часу. Враховуючи те, що різні лабораторії для визначення протромбінового часу застосовують тромбопластин різних виробників, для стандартизації результатів обчислюють міжнародний нормалізований індекс (МНІ).

Вплив їжі, інших медикаментів та захворювань

Активність варфарину може підвищуватися або знижуватися під впливом інших препаратів, їжі та різноманітних захворювань (таблиця 1). Деякі з цих взаємодій, наприклад з метронідазолом та триметопримом / сульфаметоксазолом (Бісептолом), трапляються внаслідок інгібування метаболізму варфарину. Аміодарон (Кордарон) потенціює дію варфарину і, враховуючи тривалий період напіввиведення (61 день) активного метаболіту, потребує ретельного моніторингу рівня МНІ незалежно від того, чи аміодарон додають до терапії варфарином, чи, навпаки, відміняють комбіновану терапію.

Таблиця 1. Взаємодія варфарину з іншими препаратами, лікарськими травами та харчовими продуктами (за Ansell J. et al., 2005)

При індукції метаболізму варфарину в печінці може виникнути взаємодія з іншими препаратами, такими як барбітурати, карбамазепім та рифампіцин, у результаті чого знижується рівень вільного, активного варфарину і виникає необхідність у збільшенні його дози. Навпаки, препарати для заміщення функції щитовидної залози, такі як левотироксин, можуть посилювати метаболізм факторів згортання крові, тому потрібно знижувати дозу варфарину. Взаємодія з саліцилатами та НСПЗП полягає в тому, що під впливом вищезгаданих медикаментів підвищується кровоточивість, пов’язана з варфарином, внаслідок інгібування активності тромбоцитів та сприяння розвитку ерозій шлунка.

Більшість харчових продуктів, які знижують антикоагулянтну дію варфарину, містять велику кількість вітаміну K. Важливо пояснити пацієнтам, що не слід уникати вживання таких продуктів, навпаки, треба споживати їх у помірній кількості, уникаючи різкої кількісної зміни їх прийому, яка призвела б до коливання рівня МНІ. На ефективність терапії варфарином також впливає чимало лікарських рослин (з них найчастіше застосовують гінкго), що може потребувати зниження дози варфарину (таблиця 1).

На очікувані результати терапії варфарином може впливати рак певного гістологічного типу, гіпер- та гіпотироз, захворювання печінки. Метаболізм варфарину може знижуватися при застійній печінці, у результаті чого у крові буде циркулювати вищий рівень вільного, активного варфарину. Гіпертироз підвищує метаболізм факторів згортання крові, посилюючи дію варфарину.

Показання, цілі та тривалість лікування

У таблиці 2 подано показання, цілі та тривалість терапії варфарином згідно з рекомендаціями Американської колегії торакальних лікарів (2004 р.).

Таблиця 2. Терапія варфарином: показання, мета і тривалість курсу лікування

• ¹ Аномальний V фактор згортання крові, який успадковується за аутосомно-домінантним типом, він викликає гіперкоагуляцію, оскільки не інактивується активованим протеїном С. (Прим. перекл.)
• ² Мутація гена, який кодує протромбін, призводить до підвищення рівня протромбіну у плазмі крові і відповідно до підвищеного ризику розвитку венозної тромбоемболії. (Прим. перекл.)
• ³ Вроджене порушення метаболізму метіоніну, яке призводить до накопичення гомоцистеїну та його метаболітів у крові та сечі, супроводжується підвищеним ризиком розвитку тромбозу артерій та венозної тромбоемболії, можливо, внаслідок ушкодження ендотеліоцитів. (Прим. перекл.)

Дозування

У пацієнтів старшого віку з фібриляцією передсердь терапію варфарином ліпше розпочинати з дози 5 мг/день, тоді як у хворих молодшого віку, які отримували НМГ з приводу ВТЕ, рекомендована початкова доза варфарину становить 10 мг/день.

Моніторинг рівня МНІ варто розпочинати не раніше як після прийому перших 2–3 доз варфарину (Ansell J. et al., 2005). Хоча в рекомендаціях АКТЛ не згадується про частоту проведення моніторингу, загалом для пацієнтів найзручніша така схема: тестування рівня МНІ спочатку двічі на тиждень, потім раз на тиждень, один раз на 2–3 тижні і зрештою щомісяця. Якщо дозування варфарину та рівень МНІ залишаються стабільними і в межах заданого діапазону, графік подальших візитів хворого можна планувати не щотижня, а кожні 2 тижні. Навіть якщо рівень МНІ залишається стабільним тривалий час, слід проводити моніторинг цього показника хоча б один раз на місяць (Ansell J. et al., 2005).

Якщо рівень МНІ не перебуває в заданому діапазоні, необхідно встановити причину. Корекція дози зазвичай становить 5–20% від загальної тижневої дози (див. таблиці 3 і 4, рис. 1). Якщо МНІ не досягає терапевтичного рівня, варфарин можна тимчасово відмінити, іноді виникає потреба у призначенні вітаміну K.

Таблиця 3. Алгоритм початку терапії варфарином з дози 5 мг* (за Kovacs M. J. et al., 2003)

Таблиця 4. Обчислення остаточної підтримуючої дози варфарину* (за Pengo V. et al., 2001)

Гепарин

Фармакологія та дозування нефракціонованого гепарину

Нефракціонований гепарин складається з гетерогенної суміші глікозаміногліканів, молекулярна маса яких коливається в межах 3000–30 000 Дальтон (середня молекулярна маса — 15 000 Дальтон). Гепарин зв’язується з антитромбіном III плазми крові і таким чином каталізує інактивацію тромбіну та інших факторів згортання крові (Hirsh J. et al., 2004).

Враховуючи непередбачуваний вплив нефракціонованого гепарину на коагуляцію, при його застосуванні слід проводити ретельний моніторинг показників коагулограми. Максимальна активність гепарину у плазмі крові досягається через 2–3 год. після парентерального введення, рекомендують повторювати коагулограму кожні 6 год. для підтримання активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ) в 1,5–2,5 разу вище норми (Hirsh J. et al., 2004). У таблиці 5 подано рекомендації щодо дозування антикоагулянтів.

Нефракціонований гепарин може зумовлювати тромбоцитопенію, яка характеризується низьким рівнем тромбоцитів і парадоксальною гіперкоагуляцією. При тривалому лікуванні траплялися випадки остеопенії. Антагоністом антикоагулянтної дії нефракціонованого гепарину є протамін, звичайно вводять 1 мг протаміну на кожні 100 ОД гепарину.

Фармакологія та дозування НМГ

НМГ — фрагменти гепарину з середньою молекулярною масою 4000–5000 Дальтон (у межах від 2000 до 9000 Дальтон). Фрагменти меншого розміру погано зв’язуються з білками плазми крові, це забезпечує більш передбачувану антикоагулянтну дію. НМГ також менш ефективно зв’язуються з макрофагами та ендотеліоцитами і завдяки цьому мають триваліший період напіввиведення з плазми крові; максимальна активність у плазмі крові настає через 3–5 год. після підшкірного введення. Оскільки НМГ виводяться нирками, у хворих з нирковою недостатністю їх період напіввиведення подовжується. Більшість пацієнтів, які отримують НМГ, не потребують лабораторного моніторингу, за винятком хворих із важким ожирінням (загальна маса тіла перевищує 149,7 кг) або нирковою недостатністю. З метою моніторингу визначають рівень антифактору Xa через 4 год. після ін’єкції (Hirsh J. et al., 2004).

Якщо необхідно ургентно інгібувати антикоагулянтну дію НМГ, вводять протамін з розрахунку 1 мг на 100 одиниць антифактору Xa (1 мг еноксапарину відповідає 100 одиниць антифактору Xa). Проте за допомогою протаміну не можна досягнути повного інгібування дії НМГ (Hirsh J. et al., 2004).

Лікування тромбозу глибоких вен та немасивної ТЕЛА за допомогою НМГ

Лікування гострої ВТЕ за допомогою НМГ в амбулаторних умовах так само безпечне та ефективне, як і нефракціонованим гепарином стаціонарно, завдяки цьому зменшується потреба в госпіталізації таких хворих (Buller H. R. et al., 2005; Dolovich L. R. et al., 2000). Згідно з метааналізом Dolovich L. R. et al. (2000), застосування НМГ порівняно з нефракціонованим гепарином знижувало загальну смертність в основному завдяки зниженню смертності в онкологічних хворих. Імовірність розвитку рецидивуючої ВТЕ, ТЕЛА, значної або маловираженої кровотечі та тромбоцитопенії у групах НМГ та нефракціонованого гепарину була подібною (Dolovich L. R. et al., 2000). При порівнянні введення НМГ один або два рази на день та нефракціонованого гепарину результати лікування в усіх трьох групах були подібними (Hirsh J. et al., 2004). АКТЛ рекомендує вводити НМГ один або два рази на день, а дворазове введення показане онкологічним хворим (Buller H. R. et al., 2005). При порівнянні п’яти різних НМГ не виявлено жодної значущої різниці (Hirsh J. et al., 2004). У таблиці 5 подано терапевтичне та профілактичне дозування наявних на світовому ринку НМГ.

Таблиця 5. Показання для застосування та дозування
антикоагулянтів (за Micromedex Healthcare Series, 1974–2006 рр.)

Лікування ВТЕ (див. таблицю 6) розпочинають НМГ та варфарином, стабільних пацієнтів з відділення невідкладної допомоги або лікарської амбулаторії скеровують додому відразу (якщо пацієнтові можна пояснити схему лікування та подальшого спостереження) або після 24-годинного перебування в лікарні. Згідно з рекомендаціями АКТЛ, лікування нефракціонованим гепарином або НМГ має тривати протягом як мінімум 5 днів, поки не вдасться досягнути заданого рівня МНІ. Необхідно проводити ретельний нагляд за пацієнтами протягом наступних 7–10 днів для переконання в тому, що вони правильно приймають ліки, отримали відповідне лабораторне обстеження і по можливості протягом 5 днів досягнули заданого рівня показників коагулограми. У США амбулаторне лікування за допомогою НМГ значно дешевше, ніж стаціонарне лікування нефракціонованим гепарином.

Таблиця 6. Лікування тромбозу глибоких вен та немасивної ТЕЛА
(за Buller H. R. et al., 2005; Ebell M. H., 2005)

Для запобігання міграції кров’яного згустку до легенів пацієнтам з ВТЕ традиційно рекомендували ліжковий режим. Проте, згідно з результатами великого обсерваційного дослідження Trujillo-Santos J. et al. (2005), від застосування ліжкового режиму результати лікування не поліпшилися. Результати дослідження Kolbach D. N. et al. (2004) підтверджують доцільність носіння панчіх, особливо для профілактики розвитку посттромботичного синдрому.

Застосування НМГ в онкологічних хворих

Під час дослідження Dolovich L. R. et al. (2000) несподівано виявилося, що онкологічні пацієнти з ВТЕ, які отримували НМГ, досягнули ліпшого виживання, яке перевищувало вплив від лікування тромботичного захворювання. Під час нещодавнього подвійного сліпого, проспективного дослідження Lee A. Y. (2005) встановлено перевагу щодо виживання в пацієнтів із місцевим поширенням солідних пухлин або їх метастазами, які отримували НМГ. Ці дослідження вказують на те, що у процесі росту пухлини, ангіогенезі та поширенні метастазів може відігравати важливу роль активація системи згортання крові (Lee A. Y., 2005). Згідно з рекомендаціями АКТЛ, онкохворі з ВТЕ повинні отримувати НМГ протягом 3–6 місяців замість стандартного 5-денного курсу, після чого слід призначити оральні антикоагулянти.

Перехідна терапія

Тимчасове призначення нефракціонованого гепарину внутрішньовенно або НМГ в пацієнтів, які тривалий час отримували антикоагулянтну терапію, але тепер готуються до оперативного втручання, називається перехідною терапією. Проведення такого лікування полегшилося після появи на ринку НМГ. Визначаючи необхідність проведення перехідної терапії, слід зіставити ризик розвитку тромбоемболії (див. таблицю 7) з ризиком кровотечі (див. таблицю 8). У США завдяки застосуванню НМГ під час перехідної терапії значно знизилася вартість періоперативного лікування. У таблиці 9 подано рекомендації щодо проведення перехідної терапії.

Таблиця 7. Оцінка ризику розвитку тромбоемболії (за Ansell J. et al., 2005; Jafri S. M., 2004)

Таблиця 8. Ризик розвитку кровотечі, пов’язаний з інвазивними втручаннями, і рекомендації щодо періоперативної терапії (за Ansell J. et al., 2005; Jafri S. M., 2004; Dunn A., 2003, 2006; Spandorfer J., 2001; Douketis J. D. et al., 2004)

Таблиця 9. Рекомендації щодо проведення перехідної терапії
(за Ansell J. et al., 2005; Jafri S. M., 2004; Dunn A., 2006)

Деякі втручання супроводжується мінімальним ризиком розвитку кровотечі, у такому випадку не треба відміняти варфарин, але слід перевірити рівень МНІ за день до втручання або в день операції, щоб переконатися, що рівень МНІ независокий. Усі інші пацієнти, які отримують антикоагулянтну терапію, повинні припинити прийом варфарину за 4–5 днів до операції і відновити лікування ввечері в день проведення втручання. Хворі з низьким ризиком розвитку тромбоемболії не потребують додаткового лікування.

Якщо в пацієнтів із групи середнього ризику розвитку тромбоемболії вирішено застосовувати антикоагулянти в періоперативному періоді, за 2–3 дні до операції призначають нефракціонований гепарин у низькій дозі або НМГ у профілактичній дозі; за 12–24 год. до операції припиняють введення будь-яких антикоагулянтів, а після операції відновлюють терапію НМГ чи нефракціонованим гепарином у низькій дозі або гепарин більше не призначають.

У пацієнтів із групи високого ризику за 2–3 дні до операції слід розпочати лікування нефракціонованим гепарином у повній дозі або НМГ. Введення нефракціонованого гепарину припиняють за 5 год., а НМГ — за 12–24 год. до операції. Якщо після операції буде досягнуто гемостазу, можна відновити введення гепарину у профілактичній або повній дозі чи НМГ з варфарином. Якщо лікування нефракціонованим гепарином у терапевтичній дозі або НМГ проводиться після великої операції, необхідний ретельний моніторинг для ранньої діагностики кровотечі. Перед початком терапії нефракціонованим гепарином у терапевтичній дозі або НМГ у післяопераційному періоді слід розглянути показання для попереднього призначення нефракціонованого гепарину у профілактичній дозі або НМГ протягом 1–2 днів (Dunn A., 2006).

Для вивчення перехідної терапії проспективні, подвійно сліпі, рандомізовані контрольовані дослідження не проводились. Результати дослідження Dunn A. (2006) продемонстрували, що періоперативне застосування нефракціонованого гепарину або НМГ може призвести до серйозніших ускладнень, пов’язаних із кровотечею, ніж вважали раніше. Тому в пацієнтів із групи середнього ризику треба рідше застосовувати перехідну терапію, а частіше — нефракціонований гепарин у профілактичній дозі або НМГ в післяопераційному періоді, за винятком випадків, коли пацієнт належить до групи дуже високого ризику розвитку тромбоемболії, наприклад при протезуванні мітрального клапана. Рекомендації, подані у таблиці 9, ґрунтуються на огляді сучасної літератури, проте кожен лікар може визначати лікувальну тактику по-своєму.

Нові антикоагулянти

Для цільового впливу на певні ланки згортання крові розроблено нові антикоагулянти. До прямих інгібіторів тромбіну належать гірудин, лепірудин (Рефлудан), біварудин (Ангіомакс), дезирудин (Іправаск), аргатробан (Акова) і ксимелагатран (Ексанта), а до інгібіторів фактору Xa — фондапаринукс (Арикстра). У таблиці 5 подано їх дозування та показання для застосування.

Гірудин, лепірудин, бівалірудин та дезирудин виводяться нирками, для їх моніторингу можна визначати рівень аЧТЧ. Оскільки гірудини отримують із білків, чужорідних для людей, можливий розвиток алергії та поява антитіл, навіть після першого введення.

Аргатробан отримують з L-аргініну, він показаний для лікування тромбоцитопенії, зумовленої гепарином. Цей препарат виділяється печінкою, для моніторингу можна визначати рівень аЧТЧ (Andersen J. C., 2004).

Фондапаринукс — синтетичний аналог гепарину — ефективний для профілактики тромбоутворення в ортопедичних пацієнтів, а також у хірургічних та терапевтичних хворих. Його безпечність для лікування гострої ВТЕ подібна до НМГ, цей препарат можна застосовувати у хворих з наявністю в анамнезі тромбоцитопенії, зумовленої гепарином. Фондапаринукс виводиться нирками, основним його недоліком є резистентність до дії протаміну (Weitz J. I. et al., 2004).

При підготовці матеріалу також використано статтю Ebell M. H. Evidence-based initiation of warfarin (Coumadin) // Am Fam Physician. — 2005. — № 71. — Р. 763-5.

Підготував Богдан Борис