Экономическая оценка исследования ASCOT-BPLA: схема антигипертензивного лечения на основе амлодипина* характеризуется лучшим соотношением стоимость/эффективность, нежели схема на основе атенолола

Сокращенное изложение

P. Lindgren, M. Buxton, T. Kahan et al.
Heart online, 4 Осt. 2007

Введение

Оптимальная медикаментозная терапия гипертензии первой линии и выбор второго и третьего препарата оставались спорными вопросами на протяжении нескольких десятилетий. Это отражено в различных недавних рекомендациях. До 1995 года практически все доказательства рандомизированных исследований, касающиеся лечения гипертензии, относились к диуретикам и в меньшей степени к бета-блокаторам. Тем не менее, врачи все чаще назначали более новые классы препаратов для лечения гипертензии и, как следствие, данные препараты начали изучаться в крупномасштабных клинических исследованиях. Энтузиазм относительно потенциальных преимуществ новейших препаратов (по крайней мере, относительно влияния на суррогатные конечные точки) в некоторых случаях ослаблялся предостережениями относительно более высокой их стоимости. Несмотря на тот факт, что большинству пациентов с гипертензией для достижения рекомендуемых целевых уровней АД требуется прием, как минимум, двух препаратов, до недавнего времени не было рандомизированных исследований, позволивших бы сравнить преимущества новых комбинаций препаратов и наиболее распространенных традиционных схем — бета-блокатор плюс диуретик.

В исследование ASCOT-BPLA (Blood-Pressure-Lowering Arm Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) было рандомизировано 19 257 пациентов, получавших либо амлодипин в дозе 5–10 мг, к которому при необходимости добавлялся периндоприл в дозе 4–8 мг, либо атенолол в дозе 50–100 мг, к которому при необходимости добавлялся бендрофлуметиазид в дозе 1,25–2,5 мг и калий.

В исследование включались мужчины и женщины от 40 до 79 лет с нелеченной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст.) либо с леченной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.). Также к критериям включения в исследование относилось наличие, как минимум, трех из следующих факторов риска: мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, гипертрофия левого желудочка, другие нарушения на ЭКГ, диабет 2 типа, заболевание периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, микроальбуминурия или протеинурия, соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП в плазме 6 и более, семейный анамнез ранней ИБС. Исследование было остановлено досрочно после среднего периода наблюдения в динамике 5,5 года по причине значимого положительного влияния схемы лечения на основе амлодипина на смертность от всех причин (СР 0,89; 95% ДИ 0,81–0,99). Соотношение риска для первичной конечной точки (инфаркт миокарда, включая немой ИМ, и фатальные осложнения ИБС) составляло 0,90 (95% ДИ 0,79–1,02) в пользу схемы на основе амлодипина. Также отмечалось значимое снижение частоты фатальных и нефатальных инсультов (СР 0,77; 95% ДИ 0,66–0,89), всех сердечно-сосудистых событий и процедур (СР 0,84; 95% ДИ 0,78–0,90), а также частоты новых случаев диабета в группе, получавшей лечение на основе амлодипина (СР 0,70; 95% ДИ 0,63–0,78).

Если принимать во внимание только стоимость медикаментов, то новые схемы терапии (такие как амлодипин и периндоприл) в типичных случаях дороже традиционных (таких как атенолол + тиазидные диуретики), тем не менее, в исследовании ASCOT более заметные профилактические эффекты на все сердечно-сосудистые катастрофы наблюдались в группах нового лечения. Для того, чтобы принять рациональное решение при распределении ресурсов в системе здравоохранения, следует учитывать потенциальную экономию средств, являющуюся следствием снижения (на фоне определенной терапии) заболеваемости и смертности. Если новые стратегии лечения дороже старых, необходимо провести формальную оценку соотношения стоимость/эффективность для данного лечения. Целью нашего исследования было проведение экономической оценки исследования ASCOT-BPLA. Данная проспективная экономическая оценка представляла собой запланированный анализ исследования. Анализы проводились в Великобритании и Швеции — странах, в которых количество участников исследования было наибольшим.

Материалы и методы

При анализе соотношения стоимость/эффективность схемы на основе амлодипина использовалось два подхода: анализ в рамках исследования, в котором оценивались затраты на лечение и события, которых удалось избежать на протяжении периода исследования; и подход с использованием метода моделирования, когда экстраполировались расходы на лечение и потенциальные благоприятные эффекты лечения, т. е. профилактика событий на протяжении всего периода жизни пациентов (долгосрочная выживаемость и долгосрочная выживаемость с поправкой на качество жизни).

При анализе в рамках исследования рассчитывались финансовые ресурсы, затраченные во время исследования (и регистрировались на персональных картах пациентов), и рассчитывались средние расходы на одного пациента. Затраченные ресурсы включали использование исследуемого препарата, госпитализации, в связи конечной точкой, госпитализации не связанные с возникновением конечной точки, а также прием сопутствующих медикаментов (с использованием стандартных опубликованных источников для расчета объема затрат). Цены выражены в евро, для перевода британских фунтов и шведских крон в евро использовались средние курсы обмена по состоянию на 2006 год. При анализе в пределах исследования как показатель эффективности мы использовали среднее общее количество событий на одного пациента на протяжении исследования.

Для оценки долгосрочных расходов и эффектов создавалась модель Маркова, включающая шесть состояний: без клинического события, диабет, ИМ, коронарная реваскуляризация, инсульт и смерть. Четыре состояния (ИМ, диабет, инсульт и реваскуляризация) использовались как переходные состояния, чтобы можно было провести дифференциацию расходов и утраченной работоспособности на протяжении времени. У пациентов, находившиеся в состоянии без катастрофы, присутствует риск наступления одного из четырех событий, которые в случае инсульта или ИМ могут быть фатальными и нефатальными. Пациенты, у которых катастрофа все-таки случилась, либо умирают, либо остаются в том же состоянии в течение всего периода симуляции. Это означает, что в модель полностью вводятся только первые события. У пациентов с развившимся диабетом (или у больных с диабетом на момент включения в исследование) имеет место риск ИМ, инсульта или проведения реваскуляризации.

Переходные вероятности, использованные в модели, получены из клинического исследования путем моделирования выживаемости, за исключением риска фатального события, оценка которого проводилась с применением метода логистической регрессии. Смертность после возникновения события оценивалась на основании всей выборки исследования (то есть не оценивалась отдельно для различных ветвей лечения). Таким образом, мы сделали предположение об отсутствии разности в смертности после события для двух ветвей лечения. Следовательно, любые потенциальные преимущества в выживаемости вызваны только разностью риска катастроф. Во избежание недооценки показателей смертности в группах пациентов пожилого возраста, которые были недостаточно представлены в исследовании, модель была запрограммирована таким образом, чтобы смертность не падала ниже показателей в общей популяции (стратифицированных по возрасту и полу).

Стоимость исследуемых препаратов базировалась на среднем количестве дней лечения в рамках исследования и стоимости препарата на один день лечения (см. табл. 1).

Таблица 1. Стоимость препаратов (евро),
использованная в анализе (в 1 день лечения)

Рекомендации относительно оценки экономики здравоохранения в Швеции и Великобритании отличаются учетом расходов, вызванных утратой трудоспособности (непрямые затраты); в шведских рекомендациях предлагается их учитывать, а в британских — нет. Поэтому непрямые расходы учтены только в шведском анализе. Данный анализ основан на изучении непрямых затрат и качества жизни шведских пациентов исследования ASCOT. В модель включено два показателя влияния на здоровье: дополнительные годы жизни (ДГЖ) — показатель основан на прогнозируемой выживаемости в двух группах лечения, а также дополнительные годы жизни с поправкой на качество (ДГЖПК). Для второго показателя каждый год жизни оценивается в зависимости от состояния здоровья пациентов.

Результаты

В таблице 2 представлены результаты анализа в рамках исследования. Как и предполагалось, в группе, получавшей схему на основе амлодипина, стоимость исследуемых препаратов была выше, чем в группе, получавшей лечение на основе атенолола, однако все другие категории затрат для первой группы оказались ниже; таким образом, на протяжении 5,5 года исследования это компенсировало 38–50% стоимости препаратов.

Таблица 2. Средние затраты, количество событий
и улучшение показателя стоимость/эффективность на протяжении периода исследования

* Нефатальные ИМ (в том числе немые) и фатальные осложнения ИБС.

** В противовес лечению на основе атенолола.

КТ — конечная точка.

В таблице 3 представлены смоделированные прогнозы относительно расходов, клинических последствий и соотношения стоимость/эффективность на протяжении всей жизни пациентов. На общие предполагаемые расходы влияют также скидки, рекомендованные в Великобритании и Швеции. Включение непрямых затрат в шведский анализ имеет минимальное значение, учитывая средний возраст пациентов (63 года) на момент включения в исследование.

Таблица 3. Предполагаемые затраты на протяжении жизни пациента (евро),
последствия для здоровья и улучшение показателя стоимость/эффективность

* В противовес схеме на основе атенолола.

ДГЖ — дополнительные годы жизни; ДГЖПК — дополнительные годы жизни с поправкой на качество.

Для популяции испытуемых женщин возрастание соотношения стоимость/эффективность составляло 32 000 евро на ДГЖПК в Великобритании и 24 178 евро на ДГЖПК в Швеции. Незначительное влияние на результаты оказывали такие факторы, как средний возраст, увеличение затрат по причине сердечно-сосудистых катастроф и снижения трудоспособности людей, это же касается и экстраполяции сроков лечения вне исследования. Использование стоимости эналаприла или рамиприла вместо периндоприла в Швеции приводило к снижению соотношения стоимость/эффективность (5 964 евро и 3 606 евро на ДГЖПК), поскольку стоимость данных лекарств значительно ниже (генерический эналаприл является самым дешевым на шведском рынке). Применение генерического амлодипина также может оказывать значительное влияние на результаты финансового анализа.

Обсуждение

Наше исследование свидетельствует, что в Великобритании затраты на предотвращение одного сердечно-сосудистого события или процедуры составляют 18 695 евро или 21 875 евро для ДГЖПК при условии шести лет лечения по схеме на основе амлодипина, по сравнению со схемой на основе атенолола. Это значительно ниже порогового уровня в 29 000 евро для достижения ДГЖПК, включенного в новейшие рекомендации института NICE, и свидетельствует об адекватном соотношении стоимость/эффективность. В Швеции соответствующие цифры составляли 13 210 евро и 16 856 евро. В данной стране показатель ниже 11 000 евро считается низким. То есть соотношение стоимость/эффективность в шведском анализе находится непосредственно над низким пороговым уровнем.

Существуют причины предполагать, что представленные в нашей работе соотношения стоимость/эффективность несколько переоценены. Хотя в модель включены новые случаи диабета в качестве конечной точки, затраты, связанные с лечением микроангиопатий, не учтены, поскольку они, вероятно, будут иметь место после завершения исследования. Диабет также ассоциируется с высокой несердечно-сосудистой смертностью, которая в данный анализ не включена. Также не включены в анализ некоторые потенциально важные затраты, в частности на реабилитацию после инсульта и на уход за такими пациентами. Кроме того, по окончании срока действия патента на амлодипин цены на данный препарат снизились. Соответственно, это обусловливает еще более привлекательное соотношение стоимость/эффективность. Например, в нашей модели при снижении стоимости амлодипина на 30% соотношение стоимость/эффективность достигнет 17 000 евро/ДГЖПК в Великобритании и 13 500 евро/ДГЖПК в Швеции.

Выводы

Если принимать во внимание пороговые уровни соотношений стоимость/эффективность, рекомендуемые в Великобритании и Швеции, то схема на основе амлодипина характеризуется адекватным соотношением стоимость/эффективность, по сравнению со схемой на основе атенолола, у пациентов с гипертензией средней степени тяжести и наличием дополнительных факторов риска.

Подготовил Владимир Павлюк