КОНСУЛЬТАНТ

ДОКАЗАТЕЛЬНЫЙ ОБЗОР ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СТРАТЕГИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Директивы объединенной рабочей группы Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) и Европейской секции
Общества двигательных расстройств (MDS-ES)

Сокращенное изложение

M. Horstink, E. Tolosa, U. Bonuccelli et al.
European Journal of Neurology 2006, 13: 1170-1202

1. ОБОСНОВАНИЕ

На начальных стадиях заболевания использование леводопы остается наиболее эффективным методом устранения двигательных нарушений при болезни Паркинсона (БП). Вместе с тем, долгосрочная терапия сопровождается флуктуациями двигательных функций, дискинезиями и нейропсихиатрическими осложнениями. Кроме того, по мере прогрессирования БП у пациентов развиваются симптомы, не купирующиеся леводопой, например застывание, вегетативные дисфункции, падения, деменция, и нарушения, развивающиеся вследствие приема других препаратов. Больные на поздних стадиях заболевания могут страдать от любого сочетания двигательных и других проблем. Врачи и пациенты должны делать выбор и принимать решение по вопросу оптимальной стратегии лечения в каждом конкретном случае. Развивающиеся методы лечения БП, а также многочисленные побочные эффекты и осложнения терапии обусловливают необходимость разработки надежных стандартов, основанных на актуальных научных доказательствах.

Ниже представлены научно подкрепленные рекомендации по лечению БП. Если доступные доказательства не достигают уровня С или отсутствуют, то в таком случае рекомендации основаны на практическом опыте членов группы по разработке указанных директив. Ориентировочное время обновления последних — не позднее 2009 года.

2. НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ

На сегодняшний день ни одно клиническое исследование не засвидетельствовало четких доказательств в пользу медикаментозной нейропротекции при БП. Если многие средства казались перспективными в лабораторных условиях, то выбор конечных точек, не осложненных симптоматическими эффектами в процессе клинического испытания, остается сложным. Современные исследования нейропротекторных эффектов рилузола, коэнзима Q10 и глиального нейротрофического фактора (GDNF) не подтвердили возможности их применения с нейропротекторной целью в рутинной практике. Несмотря на то что мета-анализ семи обсервационных исследований утверждает, что содержание витамина Е в пище обеспечивает защитное действие при БП, подобный эффект у таких пациентов на фоне соответствующего препарата фактически не реализуется. Описанные далее нейропротекторные эффекты лекарственных средств известны главным образом благодаря симптоматическому контролю паркинсонических нарушений.

2.1. Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО-В)

Исследования у пациентов с ранними стадиями БП засвидетельствовали, что селегилин отсрочивает необходимость в дофаминергических средствах более чем на 6 месяцев, что указывает на замедление прогрессирования инвалидизации. Однако такие начальные преимущества препарата оказались не столь длительными. Более того, доказательств, позволивших бы однозначно утверждать наличие нейропротекторных, а не симптоматических эффектов селегилина при БП, недостаточно. Симптоматический эффект расагилина выявлен в исследовании ТЕМРО. Однако при оценке больных в пределах так называемого развернутого дизайна оказалось, что у больных, принимавших расагилин на протяжении 12 месяцев, функциональное ухудшение было выражено меньше, нежели у принимавших препарат всего 6 месяцев. Подобная закономерность позволяет предположить нейропротекторное действие.

2.2. Леводопа

Единственное доступное исследование нейропротекции на фоне леводопы не обеспечило каких-либо четких выводов. Изучение смертности позволяет утверждать о продлении выживаемости благодаря лечению данным препаратом.

2.3. Агонисты дофамина

Рандомизированные контролированные исследования I класса с бромокриптином, прамипексолом и ропиниролом не обеспечили убедительных доказательств нейропротекторных эффектов. Начало лечения БП с бромокриптина, а не леводопы, не сопровождалось снижением смертности.

2.4. Холинолитики, амантадин, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)

Клинические исследования вышеперечисленных препаратов либо отсутствуют вообще, либо не обеспечили доказательств их профилактичеких эффектов при БП.

3. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ РАННЕЙ (НЕОСЛОЖНЕННОЙ) БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

3.1. Нелечившиеся пациенты на ранней стадии

Оптимальный временной интервал для начала терапии БП четко не установлен. Приступать к лечению рекомендуется тогда, когда симптомы паркинсонизма начинают влиять на жизнь пациента. Для каждого больного выбор между многочисленными лекарствами основан на сочетании субъективных и объективных факторов. Последние касаются препарата (эффективность с точки зрения симптоматического контроля/профилактики двигательных осложнений, безопасность, стоимость, практические стороны), пациента (симптомы, возраст, потребности, ожидаемый эффект, опыт применения, сопутствующие заболевания, социоэкономический статус) и других обстоятельств (наличие препарата на рынке, вариабельность систем здравоохранения). Вместе с тем, основываясь на доступном уровне доказательств, следует учитывать два важных момента при назначении симптоматического лечения на ранних стадиях БП: контроль над симптомами паркинсонизма и профилактика двигательных осложнений (таблица 1).

На сегодняшний день в Европе нет унифицированных рекомендаций по первичной симптоматической фармакотерапии при БП. Лечение можно начинать с:

• ингибитора МАО-В типа селегилин или расагилин. Симптоматический эффект мягче, нежели у леводопы и (вероятно) агонистов дофамина, однако их легко назначать (одна доза, раз в день, отсутствие необходимости в титрации);
• амантадина или холинолитиков. Влияние данных препаратов на симптомы не столь заметное, как эффект леводопы. Холинолитики плохо переносятся лицами пожилого возраста, они назначаются, как правило, молодым пациентам;
• леводопы — наиболее эффективного противопаркинсонического препарата для симптоматического контроля. После нескольких лет лечения часто развиваются двигательные осложнения. Поскольку пожилые лица более чувствительны к нейропсихиатрическим побочным эффектам указанного средства и у них реже развиваются двигательные осложнения, раннее лечение леводопой рекомендуется пациентам пожилого возраста (опыт из практики). Тем не менее раннее назначение препаратов леводопы контролированного высвобождения не является эффективным в профилактике двигательных осложнений;
• активных пероральных форм агонистов дофамина. Прамипексол или ропинирол эффективны в качестве монотерапии на ранних стадиях БП при более низком риске двигательных осложнений по сравнению с леводопой. Относительно устаревшие лекарства типа бромокриптина соответствуют менее убедительному уровню доказательств (не выше В), вместе с тем нет четкой информации, что они менее эффективны у больных с ранними стадиями БП. Преимущества агонистов в профилактике двигательных осложнений (результаты 5-летних исследований) уравновешиваются не столь эффективным контролем симптоматики и более высокой частотой сопутствующих галлюцинаций, сонливости и отеков нижних конечностей по сравнению с леводопой. Следует информировать пациентов о риске перечисленных явлений, особенно это касается сонливости у лиц, управляющих транспортными средствами. У больных молодого возраста чаще развиваются индуцируемые леводопой двигательные осложнения, поэтому для такой популяции пациентов можно рекомендовать начальную терапию агонистами (опыт из практики). Производные спорыньи типа перголида, бромокриптина и каберголина в качестве препаратов первого выбора не рекомендуются в связи с риском фибротических реакций. На ранней стадии БП также не рекомендуется подкожное введение апоморфина. Удачной является комбинация низких доз агониста дофамина с низкими дозами леводопы, хотя преимущества подобного сочетания не были соответствующим образом задокументированы;
• реабилитации. В связи с отсутствием доказательств эффективности физиотерапии и логопедии на ранних стадиях БП невозможно разработать четкие рекомендации по применению данных методов.

3.2. Коррекция первичной монотерапии у больных без двигательных осложнений

3.2.1. Пациенты, не принимающие дофаминергические препараты

Если больной начал лечение с ингибитора МАО-В, холинолитика, амантадина или их комбинации, то в определенный момент, вследствие прогрессирования двигательных нарушений, возникает необходимость в дополнении терапии леводопой или агонистом дофамина (опыт из практики). Подобно пациентам с впервые установленным диагнозом на данной стадии выбор между леводопой и агонистом дофамина в основном зависит от эффективности лечения с точки зрения профилактики инвалидизации (выше при использовании леводопы) в противовес риску двигательных (ниже при применении агонистов) и нейро-психиатрических осложнений (выше на фоне агонистов). Кроме того, обнаружено влияние возраста на риск двигательных (чаще у молодых больных) и нейро-психиатрических осложнений (чаще у пациентов пожилого возраста с когнитивным дефицитом). В целом дофаминергическую терапию можно начинать с агонистов у молодых больных и с леводопы у пациентов пожилого возраста (опыт из практики).

3.2.2. Пациенты на дофаминергической терапии

Во время лечения агонистами или леводопой рано или поздно возникает необходимость коррекции лечения указанными препаратами вследствие прогрессирования двигательных нарушений.

Если пациент принимает агонисты дофамина:

• повышайте дозу данных препаратов (опыт из практики). Однако даже при адекватном повышении дозы агониста дофамина он не может контролировать паркинсонические симптомы более 3–5 лет;
• переведите больного с одного агониста на другой;
• дополните лечение леводопой (опыт из практики).

Если пациент принимает леводопу:

• повышайте дозу (опыт из практики);
• добавляйте агонист дофамина (опыт из практики), хотя последний подход еще недостаточно исследован.

3.2.3. Пациенты с персистирующим или инвалидизирующим тремором

Если выраженный тремор покоя сохраняется несмотря на привычную терапию дофаминергическими средствами или амантадином, можно назначать следующие препараты:

• холинолитики (опыт из практики: по-видимому, эффективны, хотя однозначного согласованного мнения по данному вопросу достичь не удалось). Проблемы: побочные холинолитические эффекты, в частности, когнитивные нарушения у лиц пожилого возраста;
• клозапин. По причине настороженности с точки зрения безопасности препарата его применение не рекомендуется в качестве рутинного метода лечения, а только в виде экспериментального подхода у крайне инвалидизированных больных под специальным контролем (опыт из практики);
• бета-адреноблокаторы (пропранолол). Данные средства могут стать эффективными как при постуральном треморе, так и при треморе покоя. Однако в связи с методологическими проблемами итоги обзора базы данных Cochrane не свидетельствуют о возможности выяснения вопроса эффективности бета-адреноблокаторов при треморе на фоне БП. Для этого необходимы дальнейшие исследования, какие-либо рекомендации по решению данной проблемы не разработаны;
• глубокая стимуляция мозга. Как правило, это стимуляция субталамического ядра, реже — таламуса (опыт из практики).

4. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СИМПТОМАТИЧЕСКОМУ КОНТРОЛЮ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

4.1. Двигательные флуктуации

4.1.1. Феномены “износа”

• Измените дозу леводопы. На ранней стадии, когда двигательные флуктуации только начинают появляться, изменение кратности приема леводопы на протяжении дня (от 4 до 6 раз/сут.) может уменьшить “износ” (опыт из практики).
• Переведите больного с обычной леводопы на ее формы контролированного высвобождения. Такое изменение терапевтического режима также может уменьшить “износ”.
• Дополните лечение ингибиторами МАО-В или КОМТ. Пока еще невозможно дать четкие рекомендации относительно того, какой метод лечения следует избирать первым, — как правило, все они сокращают период “выключения” на 1–1,5 часа/сут. В единственном опубликованном прямом сравнении разности между энтакапоном и расагилином зафиксировано не было. Толкапон является потенциально гепатотоксичным и рекомендуется только для пациентов, не реагирующих на другие доступные препараты. Расагилин не следует сочетать с селегилином в связи с побочными сердечно-сосудистыми эффектами.
• Дополните лечение агонистами дофамина. Пероральный прием агонистов эффективен в плане сокращения периода “выключения” при “износе”. На сегодняшний день не доказаны преимущества какого-либо одного препарата данной группы перед другими, однако переключение с одного препарата на другой может принести пользу некоторым больным. Перголид и другие производные спорыньи относятся к терапии второй линии в связи с их потенциальными побочными эффектами на сердечные клапаны.
• Дополните лечение амантадином или холинолитиками. У некоторых пациентов с инвалидизирующими рецидивирующими симптомами “выключения”, не реагирующими на вышеописанные стратегии, дополнение терапии холинолитиками (у молодых больных) или амантадином может обеспечить симптоматическое облегчение (опыт из практики).

Большинство больных в конечном итоге переходит на прием комбинаций нескольких лекарств, поскольку монотерапия не обеспечивает адекватного контроля над флуктуациями. Нет достаточного количества доказательств в пользу сочетания более чем двух средств, а выбор препарата основывается на безопасности, переносимости и удобстве применения. Все вышеперечисленные подходы могут провоцировать и усиливать дискинезии, однако риск последних можно уменьшить путем снижения дозы леводопы.

Примечание. Уменьшение или перераспределение суточной дозы белка в употребляемой пище (до одного блюда в день) может снижать эффекты “износа” у некоторых больных. Более практичным подходом является прием леводопы натощак за 1 час до и хотя бы через 1 час после еды.

При неэффективности пероральных препаратов рекомендуются следующие стратегии:

• глубокая стимуляция мозга в участке субталамического ядра;
• подкожное введение апоморфина с помощью инжектора или инфузомата;
• альтернативное введение препаратов леводопы:

1. диспергированная форма леводопы перорально может быть полезной при длительном отсутствии периодов “включения”;
2. леводопу/карбидопу в виде кишечного геля для введения через чрескожную гастростому, можно применять для стабилизации пациентов с рефрактерными двигательными флуктуациями.

4.1.2. Непредсказуемые “включения” и “выключения”

В большие исследования феноменов “износа” пациенты с непредсказуемыми “включениями” и “выключениями” не включаются, к тому же их число составляет менее 5% общей популяции больных. Поэтому нет адекватных доказательств относительно того, будут ли работать выводы о терапии при “износе” также и в случае непредсказуемых “включений” и “выключений”. Есть лишь несколько небольших исследований, в которые включались пациенты данной категории, поэтому, к сожалению, специфические подходы к лечению таких больных недостаточно подкреплены доказательствами. Вместе с тем подходы к контролю дискинезий и профлактике феноменов “износа”, вероятно, можно применять и в случае непредсказуемых “включений” и “выключений” (опыт из практики).

Последние объединяют несколько компонентов, одним из которых является замедленное “включение”, при котором определенные преимущества имеют диспергированные формы леводопы.

Примечание. При уменьшении интервала между приемами леводопы для предотвращения “износа” взаимосвязь между моментом приема конкретной дозы и последующим двигательным эффектом отследить сложно, особенно при неадекватной абсорбции препарата. Последующая картина флуктуаций и дискинезий дает не совсем истинное впечатление о периодах “включения” и “выключения”. У таких больных имеющийся механизм “износа” и дискинезии пика дозы может заново реализовываться при увеличении интервала между приемами леводопы до 4 часов. Вместе с тем у некоторых пациентов все преимущества новых режимов лечения нивелируются через несколько недель или месяцев.

4.2. Дискинезии

4.2.1. Дискинезия пика дозы

• Дополните лечение амантадином. В большинстве исследований назначалась суточная доза данного препарата 200–400 мг. Положительный эффект сохранялся до 8 месяцев. Применение других антиглутаматных средств в настоящее время изучается.
• Уменьшите индивидуальную дозу леводопы с учетом риска удлинения временного периода ”выключения”. Это можно компенсировать повышением кратности дневных доз леводопы или повышением дозы агониста дофамина.
• Уменьшите дозу ингибитора МАО-В или КОМТ или отмените прием данных средств (опыт из практики) с учетом возрастания риска прогрессирования “износа”.
• Дополните терапию атипичными нейролептиками, клозапином в дозовом диапазоне 12,5–75 мг/сут. (максимум 200 мг/сут.) или кветиапином. Первый из них ассоциируется с потенциально серьезными побочными эффектами (агранулоцитоцоз и миокардит), что ограничивает его использование (опыт из практики).
• Глубокая стимуляция мозга в области субталамического ядра позволяет снижать дозы дофаминергических препаратов.
• Непрерывное подкожное введение апоморфина позволяет снижать дозы леводопы.

4.2.2. Двуфазные дискинезии

Двуфазные дискинезии очень сложно лечить, они не являлись предметом специальных клинических исследований I–III фаз. Как правило, стратегии, применяющиеся при дискинезиях пика дозы, используются и для двуфазных дискинезий. Другим подходом является повышение дозы и кратности приема леводопы с учетом повышенного риска индукции или повышения риска дискинезий пика дозы. Последняя стратегия может быть вспомогательной, хоть и на короткое время, в клинических случаях отсутствия дискинезий пика дозы или если последние считаются менее инвалидизирующими по сравнению с двуфазным типом. Другим подходом является назначение высоких доз при удлинении промежутков времени между приемами для получения прогнозируемой реакции, что облегчит планирование повседневной активности пациентов.

4.2.3. Периоды “выключения” и утренняя дистония

• Стратегии, применяемые для износа, можно использовать и в случае дистоний периода “выключения” (опыт из практики).
• Дополнительные дозы леводопы или агониста дофамина на ночь обеспечивают эффективный контроль ночной и утренней дистонии (опыт из практики).
• Глубокая стимуляция мозга в области субталамического ядра.
• Ботулотоксин можно использовать как в период “выключения”, так и при утренней дистонии (опыт из практики).

4.3. Застывание

Застывание, особенно походки, часто наблюдается в фазе “выключения”, реже в обеих фазах флуктуаций. В последних случаях дофаминергические препараты зачастую неэффективны.

Терапевтический выбор при застывании в период “выключения” такой же, как и при “износе”. Кроме того, применение визуальных и слуховых сигналов эмпирически полезно для облегчения инициации двигательного акта, если застывание уже развилось.

При застывании в период “включения” рекомендуется снижение доз дофаминергических препаратов, несмотря на то что это может усугублять феномены “износа”.

5. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СИМПТОМАТИЧЕСКОМУ КОНТРОЛЮ НЕДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

5.1. Нейро-психиатрические осложнения

5.1.1. Деменция

• Отменяйте препараты, способствующие прогрессированию деменции, в такой последовательности: холинолитики, амантадин, трициклические антидепрессанты, толтеродин и оксибутинин, бензодиазепины.
• Дополните лечение антихолинэстеразными средствами — ривастигмином, донепезилом или галантамином. Принимая во внимание гепатотоксичность такрина, назначать данный препарат не рекомендуется (опыт из практики).

5.1.2. Психоз

• Контролируйте триггерные факторы (опыт из практики). Своевременно следует лечить инфекции и обменные нарушения, стабилизировать водно-электролитный баланс, расстройства сна.
• Уменьшите степень полипрагмазии (опыт из практики). Отмените/уменьшите дозу антидепрессантов-холинолитиков и анксиолитиков.
• Ограничивайте использование противопаркинсонических препаратов (опыт из практики). Отмените холинолитики и амантадин, уменьшите дозу/отмените ингибиторы МАО-В и КОМТ, наконец, уменьшайте дозу леводопы. Все это может усугублять двигательные нарушения.
• Дополните лечение атипичными нейролептиками. Использование клозапина требует тщательного контроля, поскольку препарат способен вызывать тяжелые гематологические побочные эффекты. Данных относительно кветиапина недостаточно, хотя он, вероятно, может принести пользу (опыт из практики), относительно безопасен и не требует контроля картины крови. Не рекомендуется назначать оланзапин и рисперидон.
• Не следует назначать типичные нейролептики (напр., фенотиазины, бутирофеноны), поскольку они усугубляют симптоматику паркинсонизма.
• Дополните лечение антихолинэстеразными препаратами — ривастигмином или донепезилом.

5.1.3. Депрессия

• Оптимизируйте лечение противопаркинсоническими препаратами (опыт из практики).
• Дополните лечение трициклическими антидепрессантами (опыт из практики).
• Дополните лечение СИОЗС (опыт из практики). Они реже вызывают побочные эффекты по сравнению с трициклическими антидепрессантами (опыт из практики).
• Что касается “новых” антидепрессантов (ребоксетина, венлафаксина), то пока еще рано давать какие-либо рекомендации.

5.2. Вегетативные нарушения

5.2.1. Ортостатическая гипотензия

Общие принципы:

• избегайте агравирующих факторов типа очень сытной пищи, алкоголя, жарких условий и употребления препаратов, вызывающих ортостатическую гипотензию, — диуретиков или гипотензивных агентов. Данное состояние иногда провоцируется леводопой и агонистами дофамина;
• увеличьте содержание соли в пище при симптоматической ортостатической гипотензии;
• рекомендуйте пациенту поднимать головной конец кровати во время сна;
• рекомендуйте пациенту носить эластичные колготы;
• проинформируйте больного о возможности развития гипотензии после приемов пищи, в связи с чем порекомендуйте ему увеличить принимать пищу чаще, но в уменьшенных объемах.

Фармакотерапия:

• дополните лечение мидодрином;
• дополните лечение флудрокортизоном (опыт из практики: по всей вероятности, эффективен, хотя не следует забывать о побочных эффектах).

5.2.2. Нарушения мочеиспускания

• Руководствуйтесь общими принципами лечения нарушений мочеиспускания. Порекомендуйте пациенту избегать приема на ночь кофе, ограничить употребление жидкости перед сном и т. д.
• Дополните лечение холинолитиками периферического действия (опыт из практики).
• Назначьте интраназальный спрей с десмопрессином при ночной полиурии (доказательств недостаточно, поэтому рекомендации не полностью обоснованы).

5.2.3. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

• Применяйте общие принципы лечения запоров — диета, слабительные средства и т. д.
• Уменьшите дозу или отмените использование холинолитиков (опыт из практики).
• Дополните лечение домперидоном.

5.2.4. Эректильная дисфункция

• Дополните лечение силденафилом.
• Добавляйте агонисты дофамина — апоморфин и перголид (доказательств недостаточно, поэтому рекомендации не полностью обоснованы).

Подготовил Юрий Матвиенко