Сравнение линезолида с тейкопланином для лечения заподозренных или подтвержденных
грам-положительных инфекций
Сокращенное изложение
Введение
На протяжении последних 20 лет грам-положительные кокки снова заняли место ведущих возбудителей нозокомиальных инфекций. Гликопептидные антибиотики считались препаратами последнего резерва против резистентных грам-положительных инфекций. Но в связи с повышением роли упомянутых патогенов гликопептиды все чаще стали назначаться для эмпирической терапии. Это привело к появлению и распространению энтерекокков, устойчивых к ванкомицину, особенно в США (Murray B. E., 2000; Pallares R. et al., 1993). Особую тревогу вызывают сообщения о штаммах S. aureus со сниженной чувствительностью к гликопептидам, а недавно в США было описано первых два клинических штамма с высокой резистентностью к ванкомицину и тейкопланину. Все чаще в Великобритании и континентальной Европе встречаются клинические штаммы со сниженной чувствительностью к тейкопланину (Guerin F. et al., 2000; MacKenzie F. H. et al., 2002). Распространение грам-положительных нозокомиальных инфекций и повышение резистентности к противомикробным препаратам среди S. aureus, коагулозо-негативных стафилококков и энтерококков обусловливает необходимость в новых антибиотиках с уникальным механизмом действия.
Линезолид — первый оксазолидинон, ингибирующий синтез белков бактериями путем угнетения образования 70S-инициирующего комплекса. Линезолид in vitro и in vivo активен против широкого спектра чувствительных и резистентных к антибиотикам грам-положительных бактерий, благодаря новому механизму действия, на него не распостраняется перекрестная резистентность к современным антимикробным препаратам. Во время сравнительных клинических исследований линезолид был так же эффективен, как ванкомицин для лечения нозокомиальной пневмонии (Rubinstein E. et al., 2001) и против метициллин-резистентного S. aureus (Stevens D. L. et al., 2002), и как оксациллин-диклоксациллин для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей (Stevens D. L. et al., 2000).
В настоящем исследовании сравнивались клиническая эффективность, безопасность и переносимость линезолида по сравнению с тейкопланином у пациентов с заподозренной или доказанной грам-положительной инфекцией. Вторичные цели исследования включали оценку микробиологической эффективности линезолида по сравнению с тейкопланином.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Фаза III b исследования проводилась в период с ноября 1999 г. по декабрь 2000 г. в 13 странах Европы и Латинской Америки. Данное исследование являлось рандомизированным, открытым и контролированным. Исследование подразумевало начальный скрининговый этап, лечение продолжительностью 7–28 дней, обследование по окончанию лечения (ОЛ) на протяжении 72 часов после введения последней дозы препарата, оценки за период краткосрочного диспансерного наблюдения (КН) — визит через 7–14 дней после окончания лечения (ОЛ), оценки за период долгосрочного диспансерного наблюдения (ДН) — визит через 15–21 дней после окончания лечения (ОЛ), который считался тестом на излечение инфекции (ТИИ).
Подбор пациентов
В исследование было включено 474 госпитализированных пациента старше 13 лет, с массой тела ≥ 40 кг, которых рандомизировали в две группы лечения (в соотношении 1:1) на протяжении 7–28 дней. У больных была подтвержденная или заподозренная грам-положительная инфекция с клиническими показаниями к назначению гликопептидов, включая пневмонию (госпитальную или негоспитальную), тяжелые инфекции кожи и мягких тканей [с возможным распространением на более глубокие структуры (фасции, мышцы) либо занимающие обширные поверхности и требующие интенсивного медицинского вмешательства и госпитализации], правосторонний эндокардит или бактериемию. На исходном скрининге тяжесть заболевания определялась согласно стандартным критериям синдрома системной воспалительной реакции.
Критерии исключения: лечение потенциально эффективным антибиотиком на протяжении 48 часов перед включением в данное исследование; сопутствующий прием другого исследуемого препарата; предыдущее участие в клиническом исследовании линезолида; повышенная чувствительность к линезолиду, тейкопланину или каким-либо наполнителям, использующимся с перечисленными антибиотиками; инфекции, лечение которых может продолжаться более 28 дней; левосторонний эндокардит, остеомиелит или инфекция ЦНС; наличие неудаленных инфицированных имплантантов; наличие феохромоцитомы, карциноидного синдрома, нелеченного гипертиреоза либо неконтроллированной гипертензии; абсолютное количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3 в начале лечения или уровень общего билирубина в 5 раз превышающий верхнюю границу нормы при наличии диагностированного заболевания печени; инфекционное обострение хронических заболеваний легких; ВИЧ-положительный пациент, нуждающийся в профилактике против Pneumocystis carinii. Кроме того, исключались беременные и кормящие женщины, а также не соглашавшиеся обеспечивать адекватную контрацепцию во время проведения исследования.
Лечение
Пациентов рандомизировали на лечение по одной из двух схем на протяжении 7–28 дней: линезолид (600 мг каждые 12 часов) внутривенно на протяжении всего периода лечения либо с последующим переходом на пероральный прием, либо тейкопланин в/в или в/м по усмотрению исследователя. Параллельно могли назначаться соответствующие антибиотики при подозрении на сопутствующую инфекцию, вызванную грам-отрицательными микроорганизмами (азтреонам, гентамицин, амикацин, ципрофлаксацин, цефтазидим или имипенем) или анаэробами (метронидазол).
Оценка эффективности и статистический анализ
Первичная переменная эффективности — клинический исход болезни по оценке исследователя (ОИИБ) во время визитов ОЛ и ТИИ (категории: излечение, улучшение или отсутствие прогрессирования, безуспешное лечение), а также оценка спонсором исхода болезни (ОСИБ) во время визита ТИИ.
Вторичные переменные эффекты включали микробиологическую оценку лечения (по категориям клинического исхода болезни). Анализ ОИИБ и ОСИБ проводился отдельно для популяции пациентов, подходящей для лечения (ППЛ) и модифицированной популяции пациентов, подходящей для лечения (MППЛ). К популяции ППЛ относились все рандомизированные пациенты, получившие, как минимум, одну дозу исследуемого препарата, a популяция МППЛ включала всех пациентов популяции ППЛ, у которых при первичном обследовании также высеивался грам-положительный возбудитель.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов
219 пациентов рандомизировали в группу линезолида и столько же — в группу тейкопланина. С них 215 пациентов получили хотя бы одну дозу линезолида и столько же — тейкопланина, вследствие чего окончательно сформировалась группа из 430 пациентов популяции ППЛ, за которыми проводилось наблюдение с целью оценки исхода болезни и безопасности лечения. Из 215 пациентов популяции ППЛ в каждой группе лечения, 172 (80%) и 162 (75%) пациентов, которые соответственно принимали линезолид и тейкопланин, закончили этап лечения и последующего наблюдения. Популяция МППЛ состояла с 115 и 106 пациентов, лечившихся соответственно линезолидом и тейкопланином. Тяжесть заболевания в начале исследования была одинаковой в обеих группах лечения. Количество больных с синдромом системной воспалительной реакции, сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком соответственно составляло 118 (113), 51 (55), 4 (6) и 2 (0) пациента в группе линезолида (тейкопланина). У 40 (41) пациентов о тяжести заболевания не было сообщено. Распределение тяжести заболевания в зависимости от типа инфекции было очень подобным в группах лечения. Из 430 больных популяции ППЛ, 127 пациентов (47 случаев в группе линезолида и 80 случаев — тейкопланина) получали хотя бы один дополнительный антибиотик во время и/или после лечения исследуемым препаратом.
На момент включения в исследование первичная инфекция чаще (56% больных) локализовалась в коже и мягких тканях (123 пациента в группе линезолида и 117 — в группе тейкопланина), нежели в других органах. Соответствующие цифры для пневмонии и бактериемии составляли 27% (57, 59 больных) и 15% (32, 33 больных); 83% случаев поражения кожи/мягких тканей были классифицированы как глубокие/распространенные поражения. В популяции ППЛ средний размер поражения был практически одинаковым в группе линезолида (180 см2) и тейкопланина (160 см2). Количество проведенных рентгенографий и частота выявленной патологии на рентгенограммах ОГК была подобной в обеих группах. У всех больных с пневмонией при первичном обследовании на рентгенограммах ОГК была обнаружена патология.
Антибиотикотерапия
Приблизительно 90% пациентов в каждой группе лечения получали антибиотики на протяжении, как минимум, 7 дней. Средняя продолжительность лечения составляла 12 дней в группе линезолида и 10 дней — в группе тейкопланина. Большинство (82%) пациентов из группы линезолида во время исследования перешло на пероральный прием препарата. У пациентов из группы линезолида прослеживалась тенденция к сокращению периода в/в введения антибиотика, по сравнению с группой тейкопланина (таблица 1). Среди популяции ППЛ, 66% (141/215) пациентов из группы линезолида и 30% (64/215) больных из группы тейкопланина получали антибиотик внутривенно на протяжении < 7 дней (χ2 = 55,3, P < 0,001). 82% (177/215) пациентов группы линезолида получали антибиотик per os в среднем на протяжении 8 дней. В целом, 185 пациентов во время исследования хотя бы раз переходили с в/в введения на пероральный прием антибиотика, первый переход в среднем наступал через 4 дня. Средняя суточная доза тейкопланина у всех больных популяции ППЛ составляла 400 мг (200–800 мг). Средняя суточная доза тейкопланина при в/в и/или в/м введении у пациентов популяции ППЛ при пневмонии, инфекции кожи/мягких тканей и бактериемии составляла соответственно 355,9, 388,9 и 396,4 мг. При бактериемии средняя суточная доза у пациентов, пролеченных успешно, составляла 6,2 мг/кг, а при неудаче лечения — 6,5 мг/кг. 71 больной группы тейкопланина во время исследования хотя бы раз переходил с в/в на в/м введение антибиотика, первый переход в среднем наступал через 6 дней. Больные из группы тейкопланина, в среднем, получили 7 в/м доз антибиотика.
Средняя продолжительность в/в лечения (дни) | Средняя продолжительность невнутривенного лечения (дни) | Средняя общая продолжительность лечения (дни) | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Локализация инфекции | Линезолид | Тейкопланин | Линезолид (per os) | Тейкопланин (в/м) | Линезолид | Тейкопланин |
Все инфекции | 6,2 | 9,4 | 9,4 | 8,0 | 13,3 | 11,9 |
Пневмония | 6,1 | 8,8 | 7,6 | 5,3 | 12,1 | 10,2 |
Инфекции кожи/мягких тканей | 5,8 | 8,8 | 10,1 | 8,5 | 14,3 | 12,5 |
Бактериемия | 7,5 | 12,0 | 10,9 | — | 12,1 | 12,1 |
Клиническая эффективность
Если принимать во внимание все инфекции (популяции ППЛ и МППЛ), а также подгруппу больных с бактериемией (популяция ППЛ во время ОЛ), частота положительного исхода оказалась выше при лечении линезолидом, нежели тейкопланином (рисунок 1 и таблица 2). Оценка ОИИБ клинической эффективности в популяции ППЛ на момент завершения лечения (ОЛ) показала, что общий показатель успешности лечения 199 пациентов группы линезолида составлял 95,5%, а у 202 больных из группы тейкопланина — 87,6%. Преимущество линезолида перед тейкопланином в плане успеха лечения всех инфекций было статистически достоверным (χ2 = 7,97, P = 0,005).
Кем произведена оценка | Визит | Исход болезни | Линезолид (n = 215)a | Тейкопланин (n = 215)a | Разность между антибиотиками (Л–T)% |
---|---|---|---|---|---|
Оценка исследователем излечения болезни (ОИИБ) | Завершение лечения (ОЛ) | Количество обследованных больныхb | 199 (92,6%) | 202 (94,0%) | |
Успех (излечение + улучшение) | 190 (95,5%) | 177 (87,6%) | 7,9 | ||
Неудача | 9 (4,5%) | 25 (12,4%) | |||
Тест на излечение болезни (ТИИ ) | Число обследованных больныхb | 172 (80,0%) | 173 (80,5%) | ||
Успех (излечение) | 164 (95,3%) | 161 (93,1%) | 2,3 | ||
Неудача | 8 (4,7%) | 12 (6,9%) | |||
Оценка спонсором излечения болезни (ОСИБ) | Завершение лечения (ОЛ )/ Тест на излечение болезни (ТИИ ) | Количество обследованных больных | 169 (78,6%) | 178 (82,8%) | |
Успех (излечение) | 155 (91,7%) | 147 (82,6%) | 9,1 | ||
Неудача | 14 (8,3%) | 31 (17,4%) |
a Процентные показатели зависели от количества обследованных пациентов и в результате округления их сумма может не равняться 100. b Представлено как % от популяции ППЛ, за исключением больных с неизвестным исходом лечения.
Микробиологическая оценка эффективности
Пропорция пациентов, у которых в начале исследования был обнаружен, как минимум, один возбудитель и общее количество патогенов было подобным в обеих группах. В целом, у 261 (61%) из 430 пациентов популяции ППЛ в начале исследования был высеян хотя бы один патоген, из них у 84,7% больных присутствовал грам-положительный патоген. Таким образом, у 51,4% больных популяции ППЛ в начале исследования был обнаружен грам-положительный возбудитель и они составили популяцию МППЛ. Доминирующим возбудителем в обеих группах лечения в начале исследования был S. aureus (высеян у 58% и 50% пациентов соответственно из группы линезолида и тейкопланина, в которых был хотя бы один патоген). В группе линезолида в начале исследования были обнаружены следующие патогены: S. pneumoniae (12/133), S. epidermidis (10/133) и/или другие коагулазо-негативные стафилококки (7/133); в группе тейкопланина — S. epidermidis (14/128), E. faecalis (10/128), S. pneumoniae (9/128) и/или другие коагулазо-негативные стафилококки. У больных с пневмонией чаще всего возбудителем выступал S. pneumoniae.
Процент эрадикации для всех патогенов и локализаций инфекции, за исключением S. pneumoniae и пневмонии, был выше в группе линезолида, чем тейкопланина, хотя данная разность не была статистически достоверной (таблица 3). Принимая во внимание все возможные варианты локализации инфекции, процент эрадикации возбудителей на фоне линезолида составил 81,9% (77/94 больных) в противовес 69,8% (60/86 больных) на фоне тейкопланина (P = 0,056). Что касается эрадикации бактерий, высеянных от больных с грам-положительной бактериемией, лечение линезолидом засвидетельствовало недостоверное 21,9% (χ2 = 2,00, P = 0,157) преимущество перед тейкопланином [76,5% (13/17) в противовес 54,5% (12/22 больных)] (таблица 4).
Возбудитель | Линезолид, n/N (%)a | Тейкопланин, n/N (%)a | Разность (Л–T)% | P |
---|---|---|---|---|
Энтерококки | 10/10 (100) | 13/14 (92,9) | 7,1 | 0,388 |
Staphylococcus aureus | 47/62 (75,8) | 36/55 (65,5) | 10,3 | 0,218 |
Streptococcus pneumoniae | 10/11 (90,9) | 8/8 (100) | –9,1 | 0,381 |
Streptococcus pyogenes | 5/6 (83,3) | 4/5 (80,0) | 3,3 | 0,886 |
Коагулазо-негативные стафилококки | 7/7 (100) | 9/10 (90,0) | 10,0 | 0,388 |
a n = количество выявленных патогенов (эрадицированных или персистирующих). Все процентные показатели зависели от количества обследованных пациентов и в результате округления их сумма может не равняться 100.
Возбудитель | Линезолид | Тейкопланин | Сумма | ||
---|---|---|---|---|---|
Успех | Неудача | Успех | Неудача | ||
Staphylococcus aureus | 13 (3) | 2 | 9 | 9 (1) | 33 |
Коагулазо-негативные штаммы стафилококков | 6 | 1 | 4 | 2 | 13 |
Энтерококки | 1 | 1 | 2 | ||
Streptococcus pneumoniae | 2 | 2 | |||
Streptococcus pyogenes | 2 | 2 | |||
Streptococcus группы C | 1 | 1 | |||
Сумма | 23 | 3 | 15a | 12b | 53 |
В скобках приведены данные о метициллин-резистентном S. aureus. a У двух пациентов нет данных о результате посева. b У одного пациента нет данных о результатах посева.
Безопасность
Число пациентов, в которых наблюдалось одно или более побочных явлений (ПЯ), связанных с лечением, достоверно не отличалось между двумя группами лечения: 56,3% (121) больных в группе линезолида и 51,2% (110) — в группе тейкопланина. Побочные явления были легкой или средней степени тяжести, не требовали отмены исследуемого препарата и быстро проходили после окончания лечения. Количество побочных явлений со стороны пищеварительной (22% против 14%, P = 0,046) и нервной (9% против 4%, P = 0,03) системы было статистически достоверно выше в группе линезолида, чем тейкопланина.
Процент пациентов, у которых побочные явления требовали отмены антибиотика, был сравнимым в обеих группах: 4,7% (10/215) больных в группе линезолида и 3,7% (8/215) — в группе тейколанина. Линезолид чаще приводил к выбыванию из исследования вследствие побочных явлений со стороны пищеварительной системы (4 случая в противовес 1); а тейкопланин — со стороны кожи (4 случая против 0). Из 23.7% (102) пациентов, у которых были выявлены побочные явления, связанные с приемом препарата, в группе линезолида (30,2%, n = 65) побочные явления наблюдались чаще, нежели в группе тейкопланина (17,2%, n = 37) (P = 0,002). Данная разность между группами лечения была наиболее существенной для побочных явлений со стороны пищеварительной системы (13,0% против 1,9%, P = 0,001), всего организма (11,6% против 6,0%, P = 0,06) и метаболизма (5,6% против 0,9%, P = 0,006). Количество гематологических побочных явлений в обеих группах было низким (< 3% всех побочных явлений). Изменения всех гематологических тестов были сравнимыми в двух группах лечения.
Обсуждение
Это первое рандомизированное контролированное исследование по сравнению линезолида и тейкопланина для лечения грам-положительных инфекций. Показатели излечения у пациентов популяции ППЛ, получающих линезолид — 95,5% — превышали аналогичный показатель (87,6%) для тейкопланина (P = 0,005; разность 7,9%, 95% ДИ: 2,5, 13,2). Процент излечения в зависимости от диагноза для линезолида по сравнению с тейкопланином был выше при инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии и особенно у больных с бактериемией (88,5% в противовес 56,7%; P = 0,009; разность 31,8%, 95% ДИ: 10,2, 53,4).
Частота побочных явлений была подобный в двух группах, легкой или средней степени тяжести и в основном быстро разрешались после завершения лечения. У пациентов, получавших линезолид, чаще (30% в противовес 17%) наблюдалась головная боль и нарушение работы желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), что, наверное, связано с повышенной частотой орального приема антибиотика в данной группе больных. При лечении линезолидом прдолжительностью более 2 недель, а также при высоких дозах тейкопланина сообщали о супрессии гемопоэза, особенно тромбоцитопении (Gerson S. L. et al., 2002; Orrick J. J. et al., 2002). Во время данного исследования, средняя прдолжительность лечения линезолидом которое составило 12 дней, тромбоцитопения была диагностирована у 2 пациентов, принимающих линезолид.
Линезолид характеризируется высокой проницаемостью в ткани и 100% биодоступностью при оральном приеме. Возможно, что разность в эффективности между линезолидом и гликопептидами может быть связана с его улучшенными фармакокинетическими характеристиками. Мы показали, что продолжительность в/в терапии для линезолида существенно короче, нежели для тейкопланина. Во время исследования большинство (82%) пациентов из группы линезолида перешли на оральный прием антибиотика, тогда как только 33% больных с группы тейкопланина хотя бы раз переходили с в/в на в/м введение препарата. Эти данные совпадают с результатами сравнительных исследований линезолида и ванкомицина. У пациентов группы линезолида переход на оральный прием антибиотика способствовал сокращению сроков пребывания в стационаре (Li J. Z. et al., 2002; Nathwani D., 2001). Данные особенности следует принимать во внимание при определении места линезолида в лечении грам-положительного сепсиса. Мы доказали, что линезолид хорошо переносится и клинически более эффективный, чем тейкопланин, для лечения грам-положительных инфекций, особенно у больных с бактериемией.