Рекомендации по диагностике и лечению инфекционного эндокардита, вызванного Staphylococcus aureus

Сокращенное изложение

R. J. Murray
Intern Med J 2005;35:S25–S44

ВВЕДЕНИЕ

Инфекционный эндокардит (ИЭ) — одно из опаснейших проявлений инфекции, вызванной S. aureus. В 20–65% случаев инфекционного эндокардита, вызванного S. aureus (ИЭSA), наступает смерть, а значительная часть выживших страдают от осложнений вследствие локальной инвазии микробов в ткани сердца, эмболии вегетациями или метастатической инфекции. ИЭSA с поражением протезированных клапанов сопровождается очень высокой смертностью, а для благоприятного прогноза часто необходимо хирургическое вмешательство.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА, ВЫЗВАННОГО S. aureus

Частота ИЭSA в Дании составляет 4 случая на 1 миллион человек в год (Espersen F. et al., 1986). Согласно последним данным, S. aureus вызывал 25–68% случаев эндокардита нормальных клапанов в взрослых и 10–30% случаев эндокардита исскуственных клапанов (Mylonakis E. et al., 2001; Cabell C. H. et al., 2002; Mouly S. et al., 2002).

К факторам риска развития ИЭSA относятся инъекционная наркомания, сахарный диабет, госпитализация, пожилой возвраст, наличие внутрисосудистого медицинского устройства, мужской пол, кардиологические операции, поражение клапанов сердца или эндокардит в анамнезе. S. aureus — независимый фактор риска смертности от всех причин при ИЭ (Cabell C. H. et al., 2002).

Эндокардит у больных с бактериемией, вызванной S. aureus (БSA)

При БSA частота эндокардита достигает 25%. Принимая во внимание взаимосвязь БSA и ИЭSA, некоторые эксперты (Li J. S. et al., 2000) предлагают добавить бактериемию, вызванную S. aureus, к основным критериям диагностики инфекционного эндокардита для модификации существующих критериев Дюке.

Инфекционный эндокардит, вызванный S. aureus, у инъекционных наркоманов

Инфекционный эндокардит — частая причина заболеваемости и смертности среди инъекционных наркоманов, а S. aureus — наиболее частый возбудитель ИЭ у пациентов данной группы. Частота ИЭSA у таких больных колеблется в пределах 0–65% в зависимости от исследуемой популяции.

В большинстве случаев ИЭSA у инъекционных наркоманов возникает при отсутствии первичной патологии сердца. В данной группе пациентов ИЭSA чаще поражает трикуспидальный клапан или клапан легочной артерии (“правосторонний” ИЭ), нежели аортальный или митральный (“левосторонний” ИЭ), хотя возможно двустороннее поражение сердца.

ВИЧ-инфекция в популяции инъекционных наркоманов, в отличие от обычных людей, связана со значительно повышенным риском развития ИЭ. Риск возрастает при усугублении иммуносупрессии, смертность от ИЭ значительно выше среди ВИЧ-инфицированных с количеством CD4+ T-лимфоцитов ≤ 200 клеток/мм3 или СПИДом. У ВИЧ-инфицированных пациентов при отсутствии иммуносупрессии клиническое течение ИЭSA и эффективность антимикробной терапии подобны таковым у инъекционных наркоманов без ВИЧ-инфекции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА, ВЫЗВАННОГО S. aureus

В таблице 1 приведены наиболее распространенные симптомы ИЭSA. Кровоизвлияния у основания ногтей, узелки Ослера, пятна Джейнуэя и Рота бывают редко, но эмболии периферических сосудов встречаются часто.

Таблица 1. Симптоматика инфекционного эндокардита, вызванного S. aureus
Локализация Симптоматика Данные клинико-лабораторного обследования
Левосторонний или правосторонний Лихорадка
Озноб
Миалгии
Артралгии
Воспаление/гной в месте проникновения инфекции Тахикардия
Гипотензия
Метастатическая инфекция (в костях, суставах, внутренних органах)
Левосторонний Одышка
Симптоматика поражения ЦНС (например, обмороки, гемипарез, менингиальные знаки)
Блокада сердца
Узелки Ослера
Регургитация на аортальном или митральном клапане
Симптоматика эмболии артерий (ЦНС, конечности или внутренние органы)
Правосторонний Одышка
Боль в грудной клетке
Кашель с мокротой
Кровохарканье
Регургитация на трикуспидальном или клапане легочной артерии
Уплотнение легких
Плевральный выпот

Лучиновидные кровоизвлияния, узелки Ослера, пятна Джейнуэя и Рота.

Симптоматика со стороны сердца

S. aureus продуцирует экзотоксины, способные вызывать быстрое и обширное поражение тканей и формирование абсцессов. Характерный признак ИЭ — эндокардиальные вегетации — состоят из агрегатов тромбоцитов, фибрина и микроорганизмов, прикрепляющихся к клапанам сердца или эндокарду в местах регуртационного потока крови. Прогрессирование инфекции может привести к опасным последствиям. Острая дисфункция клапанов сердца вследствие перфорации или зияния клапана приводит к острой застойной сердечной недостаточности — самой распространенной причине смерти от ИЭSA. Перивальвулярные абсцессы могут развиваться от краев искусственного клапана сердца, прилегающих к сердцу, и быстро распространяться на стенку миокарда, приводя к нарушениям проводимости или формированию аневризмы.

Свищи, образующиеся вследствие распространения инфекции на синусы Вальсальвы, аорту или легочную артерию, могут вызывать гемодинамически значимое внутрисердечное шунтирование крови. Подобные проблемы могут появиться либо еще до постановки диагноза, либо во время лечения, они связаны с высокой смертностью при отсутствии оперативного вмешательства.

Клиническое течение “правостороннего” ИЭSA значительно доброкачественнее, чем “левостороннего”: прогноз в первом случае благоприятнее, а сроки лечения короче.

Экстракардиальная симптоматика

Эмболия вегетациями может привести к ишемии дистальнее эмбола и/или образованию метастатического очага инфекции. Кроме того, избыточное формирование иммунных комплексов в случае выраженной внутрисосудистой инфекции может привести к нарушению функции различных органов (например, гломерулонефриту).

“Левосторонний” ИЭSA

Эмболы из левой половины сердца могут нарушать кровоток практически в любой части тела, но данная проблема особенно серьезная при поражении ЦНС. По данным исследования Roder B. L. et al. (1997), неврологические осложнения возникали у 35% пациентов с ИЭSA, чаще всего наблюдались односторонний гемипарез, афазия и менингит. Смертность от ИЭSA была значительно выше среди больных с какими-либо неврологическими нарушениями по сравнению с пациентами без таковых (соответственно 74% и 56%), большинство таких проблем возникало до постановки диагноза ИЭSA. Другие распространенные локализации эмболии — почки, селезенка, конечности, позвоночник, эпидуральное пространство и скелетные мышцы (особенно m. iliopsoas).

“Правосторонний” ИЭSA

Септические легечные эмболы, как правило, множественные, небольшие, периферические и редко вызывают гемодинамические нарушения. Однако они могут увеличиваться, приводя к легочным абсцессам или проникать в плевральную полость, вызывая эмпиему плевры.

ВИЗУАЛИЗАЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Эхокардиография

Трансторакальная ЭхоКГ (ТТЭхоКГ) позволяет получить прямую визуализацию структур эндокарда и клапанов сердца, данный метод является неинвазивным, быстрым и широко доступным во многих учреждениях. Хотя ТТЭхоКГ при ИЭ характеризуется высокой специфичностью (98%) для диагностики вегетаций, ее чувствительность составляет всего 40–80%; поэтому отрицательный результат ТТЭхоКГ у пациента с БSA не позволяет однозначно исключить инфекционный эндокардит.

Трансэзофагеальная ЭхоКГ (ТЭЭхоКГ) позволяет получить более качественные изображения сердца, чем ТТЭхоКГ. Чувствительность ТЭЭхоКГ для диагностики ИЭSA достигает 87–100%, а специфичность — 89–100%. ТЭЭхоКГ особенно эффективна для визуализации мелких вегетаций, “правостороннего” эндокардита, эндокардита без поражения клапанов, эндокардита протезированных клапанов и таких осложнений эндокардита, как паравальвулярные абсцессы, разрывы папиллярных мышц и перфорации клапана. Отрицательный результат ТЭЭхоКГ позволяет прервать курс антимикробной терапии досрочно. Хотя ТЭЭхоКГ является инвазивным методом и обычно требует внутривенной седации, серьезные осложнения развиваются редко.

ЭхоКГ также позволяет прогнозировать результат лечения у больных с ИЭSA. Хотя наличие вегетаций после успешного лечения ИЭSA не является прогностическим фактором развития поздних осложнений, таких как рецидив заболевания или эмболия, увеличение размеров вегетаций во время лечения позволяет оценить риск осложнений, независимо от продолжения бактериемии или рассеивания эмболов.

Всем больным с БSA следует выполнять ЭхоКГ на протяжении первых 5–7 дней лечения. Кроме того, ТЭЭхоКГ показана при недостаточно информативном результате ТТЭхоКГ и/или неподтвержденном диагнозе при внегоспитальной или длительной БSA, эндокардите протезированного клапана или инфекции, связанной с наличием других внутрикардиальных медицинских устройств, при возникновении новых нарушений проводимости сердца или при рассмотрении показаний к проведению краткосрочного (2 недели) курса лечения. Если есть весомое клиническое подозрение на инфекционный эндокардит, но результат ЭхоКГ отрицателен, данное обследование следует повторить через 7–10 дней.

Другие методы визуализационной диагностики

В пациентов с “правосторонним” ИЭSA часто развиваются легочные метастатические осложнения. Поэтому всем больным с “правосторонним” ИЭSA при постановке диагноза следует проводить обзорную рентгенографию ОГК; данное обследование следует повторить, если во время или после лечения появилась симптоматика легочной эмболии. Если у пациента с симптоматикой, характерной для легочной эмболии, на обзорной рентгенографии ОГК не обнаружено какой-либо патологии, следует провести КТ грудной клетки, посколько данный метод более чувствителен для визуализации септических эмболов.

Наличие в анамнезе или выявление при физикальном обследовании симптоматики, характерной для системных метастатических осложнений, является показанием к проведению соответствующих методов обследования. Больным с очаговой неврологической симптоматикой следует провести КТ головного мозга. Больным с симптомами менингита, у которых на основании клинического обследования и визуализации головного мозга исключены объемные процессы или повышенное внутричерепное давление, следует провести исследование ликвора.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КРИТЕРИЕВ ДЮКЕ ДЛЯ  ДИАГНОСТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА, ВЫЗВАННОГО S. aureus

В 1994 г. разработан комплекс диагностических критериев (известных как критерии Дюке) для постановки диагноза инфекционного эндокардита. По сравнению с “золотым стандартом” — патанатомическим подтверждением — их чувствительность превышает 80%, а специфичность — 98%. Недавно для повышения чувствительности критериев Дюке внесены некоторые изменения (таблица 2), включая признание наличия БSA как большого критерия.

Таблица 2. Модифицированные критерии Дюке для диагностики инфекционного эндокардита, вызванного S. aureus (за Li J. S. et al., 2000)
Диагноз Критерии
Явный инфекционный эндокардит (a) Патанатомические критерии 1. Наличие S. aureus подтверждено посевом или гистологическим исследованием вегетации, эмболизированной вегетации или материала внутрикардиального абсцесса;
или
2. Наличие патанатомических поражений, вегетаций или внутрикардиального абсцесса, подтвержденных гистологическим исследованием, с признаками активного эндокардита
(b) Клинические критерии 1. 2 больших критерия;
или
2. 1 большой критерий и 3 малых критерия;
или
3. 5 малых критериев
Подозрение на ИЭ 1. 1 большой критерий и 1 малый критерий;
или
2. 3 малых критерия
Исключение диагноза ИЭ 1. Наличие доказанного альтернативного диагноза, объясняющего клинику ИЭ
2. Купирование симптоматики при помощи антибиотикотерапии на протяжении ≤ 4 дней;
или
3. Отсутствие патанатомических доказательств ИЭ на основе материала, полученного во время операции или аутопсии, при антибиотикотерапии продолжительностью 4 дня;
или
4. Несоответствие вышеперечисленным критериям ИЭ
Большие критерии Малые критерии
S. aureus выделен из 2 различных посевов крови;
или
S. aureus постоянно высеивается из крови, при соблюдении нижеуказанных условий:
– как минимум, 2 положительных посева крови из образцов, полученных с инвервалом > 12 часов;
или
– положительные все 3 или большинство из 4 и более различных посевов крови (первый и последний образец крови получены с интервалом, как минимум, 1 час)
Признаки поражения эндокарда:
1. ЭхоКГ, характерная для инфекционного эндокардита, согласно таким признакам:
– подвижное внутрисердечное объемное образование на клапане или поддерживающих структурах, на пути регургитации крови или на имплантированном материале при отсутствии другого анатомического объяснения таких находок; или
– наличие абсцеса; или
– появившееся частичное зияние створок протезированного клапана
2. Появление нового регургитационного потока крови через клапан (нарастание или изменение уже существующего шума сердца — неубедительный признак)
• Предласположенность: наличие фонового заболевания сердца или инъекционная наркомания
• Лихорадка: температура > 38°C
• Сосудистая симптоматика: большие артериальные эмболы, септические инфаркты легких, микотическая аневризма, внутричерепное или коньюктивальное кровоизлияние, симптом Джейнвея
• Иммунологические нарушения: гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор
• Микробиологическое подтверждение: положительный результат посева крови на S. aureus, не соответствующий вышеперечисленным основным критериям, или серологическое подтверждение активной инфекции, вызванной S. aureus

Проведение трансэзофагеальной ЭхоКГ рекомендуется для пациентов с протезированными клапанами, относящимся к группе подозрения на ИЭ согласно клиническим критериям, или при наличии осложненного ИЭ (например, паравальвулярного абсцесса). Другим пациентам в качестве первичного обследования показана трансторакальная ЭхоКГ.

ПРОТИВОМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭДОКАРДИТА, ВЫЗВАННОГО S. aureus β-лактамные антибиотики

Пенициллины

Более 90% штаммов S. aureus, выявленных в Австралии, резистентны к пенициллину вследствие синтеза пенициллиназы (Nimmo G. R. et al,. 2003). Если S. aureus, высеянный от пациента с ИЭ, оказывается чувствительным к пенициллинам, предпочтение отдается бензилпенициллину.

На животных моделях эндокардита, вызванного S. aureus, было продемонстрировано, что полусинтетические противостафилококковые β-лактамы нафциллин и оксациллин оказывают бактерицидный эффект (Sande M. A. et al., 1975; Sande M. A. et al., 1976; Chambers H. F. et al., 1984; Carrizosa J. et al., 1980; Carrizosa J. et al., 1978). Для лечения ИЭSA, вызванного пенициллиназо-продуцирующим S. aureus, чувствительным к метициллину (SAЧМ), препаратами выбора в Австралии являются флукоксациллин и диклоксациллин (таблицы 3 и 4). Как правило, они вводятся болюсно, хотя все чаще назначается постоянная инфузия, особенно в амбулаторных условиях. Диклоксациллин следует всегда вводить через катетер, установленный в центральной вене, так как при введении через периферические вены часто развиваются тромбофлебиты.

Таблица 3. Рекомендации по лечению “правостороннего” эндокардита
с поражением естественного клапана, вызванного S. aureus
Клинический случай Рекомендованная противомикробная терапия
S. aureus, чувствительный к метициллину Флуклоксациллин/диклоксациллин 2 г в/в каждые 4 часа на протяжении 14 дней плюс гентамицин 1 мг/кг в/в каждые 8 часов на протяжении первых 3–5 дней
Если возбудитель чувствителен к пенициллину Вместо флуклоксациллина/диклоксациллина: бензилпенициллин 1,8 г в/в каждые 4 часа
При гиперчувствительности к пенициллину нетяжелой степени Вместо флуклоксациллина/диклоксациллина: цефалотин 2 г в/в каждые 4 часа
Выраженная гиперчувствительность к пенициллину или S. aureus, резистентный к метициллину Ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов на протяжении 28 дней плюс гентамицин 1 мг/кг в/в каждые 8 часов на протяжении первых 3–5 дней
Невозможность внутривенных инъекций; гарантированный комплайенс для пероральной терапии Рифампицин 300 мг per os каждые 12 часов плюс ципрофлоксацин 750 мг per os каждые 12 часов на протяжении 28 дней
Непереносимость или гиперчувствительность к ванкомицину (для S. aureus, резистентного к метициллину) или одновременно к β-лактамам и ванкомицину (для S. aureus, чувствительного к метициллину) Обсудить план лечения с инфекционистом/ клиническим микробиологом. Возможная альтернатива β-лактамам/ ванкомицину включает:
Тейкопланин 800 мг в/в каждые 12 часов на протяжении первых 24 часов, затем по 800 мг в день;
или
Линезолид 600 мг в/в или per os каждые 12 часов;
или
Квинупристин/ дальфопристин 7,5 мг/кг в/в каждые 8 часов
Амбулаторная внутривенная противомикробная терапия Обсудить план лечения с инфекционистом/ клиническим микробиологом. Возможны следующие варианты: Флуклоксациллин 8–12 г/день посредством постоянной инфузии;
или
Ванкомицин 2 г/день посредством постоянной инфузии

Примечание: при наличии каких-либо критериев исключения (см. расположенную ниже сноску) сроки лечения подбираются как для “левостороннего” эндокардита (см. таблицу 4).

Противопоказания к назначению краткосрочного лечения “правостороннего” эндокардита с поражением естественного клапана, вызванного S. aureus: (1) возбудитель — S. aureus, резистентный к метициллину; (2) гиперчувствительность (или непереносимость) пенициллинов и цефалоспоринов; (3) инфекция протезированного клапана; (4) наличие сопутствующего “левостороннего” инфекционного эндокардита; (5) внелегочная метастатическая инфекция (например, менингит, остеомиелит, септический артрит, эмпиема); (6) полимикробная инфекция.

Дозы и кратность введения следующих антибиотиков следует корригировать в зависимости от функции почек и сывороточного уровня препарата:

– гентамицин: концентрация в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне < 1 мг/л

– ванкомицин: концентрация в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне 15–20 мг/л (многократное введение) или, как минимум, 20 мг/л (постоянная инфузия)

– тейкопланин: концентрация в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне > 20 мг/л

– флуклоксациллин: существуют значительные разногласия в методике, за интерпретацией данных обратитесь в Вашу лабораторию.

Если анамнез гиперчувствительности четко не задокументирован, следует провести кожную пробу на гиперчувствительность к пенициллинам немедленного типа.

Таблица 4. Рекомендации по лечению “левостороннего” эндокардита
с поражением естественного клапана, вызванного S. aureus
Клинический случай Рекомендуемая противомикробная терапия
S. aureus, чувствительный к метициллину Флуклоксациллин/ диклоксациллин 2 г в/в каждые 4 часа на протяжении 28–42 дней плюс гентамицин 1 мг/кг в/в каждые 8 часов на протяжении первых 3–5 дней
Если возбудитель чувствителен к пенициллину Вместо флуклоксациллина/ диклоксациллина: бензилпенициллин 1,8 г в/в каждые 4 часа
При гиперчувствительности к пенициллину легкой степени Вместо флуклоксациллина/ диклоксациллина: цефалотин 2 г в/в каждые 4 часа
Тяжелая гиперчувствительность к пенициллину или S. aureus, резистентный к метициллину Ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов на протяжении 28–42 дней плюс гентамицин 1 мг/кг в/в каждые 8 часов на протяжении первых 3–5 дней
Непереносимость или гиперчувствительность к ванкомицину (для S. aureus, резистентного к метициллину) или одновременно к β-лактамам и ванкомицину (для S. aureus, чувствительного к метициллину) Обсудить план лечения с инфекционистом/ клиническим микробиологом. Возможная альтернатива β-лактамам/ ванкомицину включает:
Тейкопланин 800 мг в/в каждые 12 часов на протяжении первых 24 часов, затем по 800 мг в день;
или
Линезолид 600 мг в/в или per os каждые 12 часов;
или
Квинупристин/ дальфопристин 7,5 мг/кг в/в каждые 8 часов
Амбулаторная внутривенная противомикробная терапия Обсудить план лечения с инфекционистом/ клиническим микробиологом. Возможны следующие варианты:
Флуклоксациллин 8–12 г/день посредством постоянной инфузии Ванкомицин 2 г/день посредством постоянной инфузии

Дозы и кратность введения следующих антибиотиков следует корригировать в зависимости от функции почек и сывороточных уровней препаратов:

– гентамицин: концентрация в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне <1 мг/л

– ванкомицин: концентрация в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне 15–20 мг/л (многократное введение) или, как минимум, 20 мг/л (постоянная инфузия)

– тейкопланин: концентрация в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне >20 мг/л

– флуклоксациллин: существуют значительные разногласия в методике, за интерпретацией данных обратитесь в Вашу лабораторию.

Если анамнез о гиперчувствительности четко не задокументирован, следует провести кожную пробу на гиперчувствительность немедленного типа к пенициллинам.

Посколько пенициллины более активны против чувствительных к ним стафилококков, нежели другие препараты, воздействующие на клеточную стенку (например, цефалоспорины и гликопептиды), их следует считать антибиотиками первого выбора против чувствительных штаммов, за исключением пациентов с непереносимостью пенициллинов. Если аллергологический анамнез в отношении пенициллинов неподтвержден — следует провести кожную пробу на реакцию гиперчувствительности немедленного типа.

Цефалоспорины

Цефалоспорины первого поколения цефалотин и цефазолин in vitro обладают бактерицидной активностью против SAЧМ. Согласно результатам исследований на животных моделях ИЭSA, активность указанных антибиотиков подобна активности полусинтетических пенициллинов (Carrizosa J. et al., 1980; Carrizosa J. et al., 1978; Carrizosa J. et al., 1979). Они часто используются для лечения ИЭSA, вызванного SAЧМ, у пациентов c гиперчувствительностью к пенициллинам замедленного типа. Поскольку в некоторых исследованиях (Nannini E. C. et al., 2003) было засвидетельствовано, что цефазолин более чувствителен к гидролизу лактамазами, для лечения ИЭSA предпочтение отдается цефалотину.

Цефалоспорин третьего поколения цефтриаксон характеризуется потенциальными преимуществами: активностью против S. aureus in vitro и возможностью введения один раз на день. Тем не менее, цефтриаксон не рекомендуется для лечения ИЭSA, даже в комбинации с гентамицином, так как подобные попытки лечения нередко оказывались безуспешными (Demin A. A. et al., 1998).

Гликопептидные антибиотики

Ванкомицин

Ванкомицин in vitro оказывает бактерицидное воздействие против стафилококков, но гораздо медленнее, чем β-лактамы. При исследованиях на животных и искусственных моделях ИЭSA (Sande M. A. et al., 1975; Chambers H. F. et al., 1984; McGrath B. J. et al., 1994), при инфекции SAЧМ эффективность ванкомицина подобна активности антистафилококковых пенициллинов, данный антибиотик может стерилизовать вегетации в сердце, содержащие S. aureus, резистентный к метициллину (SAРМ), однако согласно последним данным, при ИЭSA, вызванной SAЧМ, количество неудачных случаев может достигать 30% (Small P. M. et al., 1990). В данное время ванкомицин считается антибиотиком выбора для лечения ИЭSA, вызванного SAРМ, или в отдельных случаях ИЭSA, вызванного SAЧМ, в случае непереносимости β-лактамных антибиотиков. Посколько недавно описаны случаи безуспешного лечения ИЭSA, обусловленные селекцией S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину (SA-СЧВ) на фоне лечения данным антибиотиком, при его использовании для лечения ИЭSA следует тщательно контролировать состояние пациента и выполнять повторные посевы крови.

Больным, не реагирующим на болюсное введение ванкимицина, и кандидатам на внутривенное введение антибиотика в амбулаторных условиях ванкомицин можно вводить посредством постоянной инфузии.

Тейкопланин

Тейкопланин in vitro обладает бактерицидной активностью против S. aureus. По сравнению с β-лактамами и аминогликозидами он плохо проникает в центр вегетаций и при ИЭSA обеспечивает их стерилизацию только в высоких дозах.

Тейкопланин, особенно в высоких дозах, часто вызывает побочные явления в виде сыпи и лихорадки. Во время лечения ИЭSA наблюдались случаи развития резистентности к тейкопланину (Kaatz G. W. et al., 1990).

Тейкопланин при ИЭSA следует использовать только в редких случаях одновременной непереносимости β-лактамов и ванкомицина, причем следует регулярно измерять концентрацию антибиотика в сыворотке крови и поддерживать ее между введениями на уровне > 20 мг/л.

Другие противомикробные средства

Клиндамицин

Клиндамицин in vitro обладает бактерицидной активностью против S. aureus. Согласно результатам исследований на животных, при лечении клиндамицином часто развивается длительная бактериемия и рецидивы (Sande M. A. et al., 1975). Поэтому при ИЭSA лечение клиндамицином в режиме монотерапии либо в комбинации с другими антибиотиками не рекомендуется.

Фторхинолоны

Ципрофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин in vitro оказывают бактерицидное действие на S. aureus, хорошо проникая в ткани. Согласно результатам исследований ИЭSA на животных моделях, эффективность ципрофлоксацина при лечении SAЧМ соответствует таковой у нафциллина и ванкомицина в случае SAРМ (Carpenter T. C. et al., 1986; Fernandez-Guerrero M. et al., 1988; Kaatz G. W. et al., 1989). Однако при его использовании для лечения S. aureus в режиме монотерапии быстро развивается резистентность (Mulligan M. E. et al., 1987).

Данные об эффективности фторхинолонов новых поколений (например, моксифлоксацина, гатифлоксацина) при ИЭSA ограничены. В настоящее время данные препараты для лечения ИЭSA в режиме монотерапии не рекомендуются.

Рифампицин

Рифампицин in vitro характеризуется высокой бактерицидной активностью против S. aureus, хорошей биодоступностью после орального приема, проникает в вегетации сердца и оказывает бактерицидное воздействие на микроорганизмы, вызывающие инфицирование инородного медицинского материала в организме. В связи с быстрым развитием резистентности (Zak O. et al., 1983) при ИЭSA монотерапия рифампицином не рекомендуется.

Фузидиевая кислота

Фузидиевая кислота in vitro оказывает бактерицидное действие на S. aureus и характеризуется хорошей биодоступностью при оральном приеме. Однако при монотерапии стафилококковой инфекции быстро развивается резистентность (Turnidge J. et al., 1999).

Внутривенное введение данного антибиотика часто осложняется желтухой и повышением уровня печеночных ферментов, что ограничивает ее использование. Фузидиеву кислоту не следует использовать для монотерапии ИЭSA, нет убедительных доказательств, что ее добавление к β-лактамам обеспечивает преимущества.

Триметоприм/сульфаметоксазол (Бисептол)

Бисептол in vitro оказывает бактерицидный эффект на большинство (но не все) штаммы S. aureus. Согласно результатам исследований ИЭSA на животных моделях, его эффективность уступает клоксациллину, ванкомицину и тейкопланину для лечения SAЧМ и SAРМ, а частота стерилизации клапанов и смертность сравнимы с нелеченными животными (Turnidge J. et al, 1999). Доказательств для рекомендации Бисептола для лечения ИЭSA не достаточно.

Квинупристин/дальфопристин

Квинупристин/дальфопристин оказывает бактериостатическое действие на стафилококки, включая большинство штаммов, резистентных к макролидам и линкозаминам. Он может быть эффективным для лечения ИЭSA (Batard E. et al., 2002; Carbon C., 1997), при экспериментальном эндокардите, вызванном SAРМ, действовал синергично в комбинации с β-лактамами, ванкомицином или рифампицином (Vouillamoz J. et al., 2000; Pavie J. et al., 2002; Zarrouk V. et al., 2001).

При ИЭSA квинупристин/дальфопристин не рекомендуется использовать в качестве препарата первого выбора, однако он может назначаться больным с SAРМ и непереносимостью ванкомицина, устойчивой бактериемией, несмотря на адекватное лечение средствами первого выбора, или пациентам с эндокардитом, вызванным S. aureus со сниженной (SA-СЧВ) или умеренной чувствительностью к ванкомицину (SAУЧВ) либо резистентного к нему (SAРВ).

Линезолид*

Линезолид относится к семейству оксазолидинонов, препарат активен in vitro практически против всех штаммов S. aureus. По результатам ряда исследований на животных моделях ИЭSA, вызванного метициллин-чувствительным и метициллин-резистентным стафилококком, линезолид стерилизовал вегетации также эффективно, как ванкомицин (Dailey C. F. et al., 2001; Oramas-Shirey M. P. et al., 2001). Линезолид не проявлял синергизма в комбинации с рифампицином согласно результатам исследований на животных моделях ИЭ, вызванного SAЧМ (Dailey C. F. et al., 2003), а также с ванкомицином при ИЭ, вызванном SAРМ (Chiang F. Y. et al., 2003).

В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать линезолид в качестве препарата первого выбора для лечения ИЭSA, однако его можна назначать больным с ИЭSA, вызванным SAРМ, резистентным к ванкомицину или с непереносимостью последнего, либо пациентам с эндокардитом, вызванным S. aureus со сниженной (SA-СЧВ), умеренной чувствительностью к ванкомицину (SAУЧВ) либо резистентного к нему (SAРВ).

Комбинированная противомикробная терапия

При ИЭSA комбинированное лечение двумя и более противомикробными средствами используется для улучшения результатов и/или сокращения продолжительности лечения. При лечении эндокардита естественных клапанов (вызванного S. aureus), разности по частоте стерилизации при монотерапии и комбинированном лечении не прослеживалось, однако при поражении протезированных клапанов частота стерилизации при любом виде комбинированного лечения была в 6 раз выше, чем при монотерапии (Drinkovic D. et al., 2003).

Аминогликозиды плюс антибиотики, воздействующие на клеточную стенку бактерий

Для лечения тяжелых стафилококовых инфекций аминогликозиды часто назначаются в комбинации с антибиотиками, действующими на клеточную стенку (β-лактамами и гликопептидами).

У инъекционных наркоманов с превалирующим “правосторонним” ИЭSA было проведено несколько клинических исследований по сравнению комбинированного лечения противостафилококковым β-лактамом и аминогликозидом с монотерапией противостафилококковым β-лактамом (Korzeniowski O. et al., 1982; Torres-Tortosa M. et al., 1994; Fortun J. et al., 2001). В целом, они свидетельствуют о том, что добавление аминогликозида к лечению антибиотиком, воздействующим на клеточную стенку бактерий, не имеет клинического значения, а противостафилококковые β-лактамы более эффективны для лечения ИЭSA, вызванного SAЧМ, чем гликопептиды (в режиме монотерапии или в комбинации с аминогликозидами).

Комбинированное лечение ванкомицином и аминогликозидом следует назначать с осторожностью, учитывая повышенный риск развития нефро- и ототоксичности.

Ципрофлоксацин плюс рифампицин

Согласно результатам исследований на животных моделях ИЭSA, сочетание ципрофлоксацина с рифампицином оказалось эффективным in vitro, несмотря на опасения в отношении антагонизма (Henry N. K. et al., 1987; Kaatz G. W. et al., 1989). Во время проспективного, открытого, рандомизированного исследования для сравнения ципрофлоксацина 750 мг два раза в день и рифампицина 300 мг два раза в день (прием препаратов per os) с внутривенным введением оксациллина или ванкомицина на протяжении 2 недель в комбинации с гентамицином 2 мг/кг три раза в день на протяжении первых 5 дней для лечения “правостороннего” ИЭSA у 85 инъекционных наркоманов оказалось, что в группе больных, получающих ципрофлоксацин и рифампицин, реже фиксировались неудачные случаи, а лечение, в целом, не являлось токсичным (Heldman A. W. et al., 1996). Однако при использовании такой комбинации описаны случаи неудачного лечения вследствие развития резистентности (Peterson L. et al., 1990; Tebas P. et al., 1991).

Комбинированное лечение ципрофлоксацином и рифампицином следует назначать только пациентам с неосложненным “правосторонним” ИЭSA, не желающим получать антибиотики внутривенно (или данный метод введения не возможен), при условии гарантированного комплаенса при пероральном лечении (либо желающим получать препараты внутрь под строгим контролем врача).

Ванкомицин плюс рифампицин

Во время рандомизированного, контролированного исследования в популяции инъекционных наркоманов с “правосторонным” поражением при сравнении лечения ИЭSA, вызванного SAРМ, ванкомицином (1 г два раза в день) либо ванкомицином (1 г два раза на день) с рифампицином (600 мг один раз в день per os) на протяжении 4 недель не было зафиксировано разности в результатах лечения между двумя группами пациентов (Levine D. P. et al., 1991). При использовании такой комбинации описано развитие резистентности к рифампицину (Simon G. L. et al., 1983).

Антибиотики, действующие на клеточную стенку бактерий, плюс аминогликозиды плюс рифампицин

По результатам исследований эндокардита на животных, вызванного S. epidermidis, комбинированная терапия ванкомицином, рифампицином и гентамицином эффективнее монотерапии ванкомицином (Kobasa W. D. et al., 1983). Учитывая высокую смертность при эндокардите протезированных клапанов (возбудитель — S. aureus), гентамицин и рифампицин следует назначать в комбинации с противостафилококковым β-лактамом (для SAЧМ) или ванкомицином (для SAРМ).

Лечение инфекционного эндокардита протезированных клапанов, вызванного S. aureus

Смертность при эндокардите протезированных клапанов (ЭПКSA), вызванном S. aureus, превышает 40%; часто развиваются кардиальные и экстракардиальные осложнения. “Ранний” ЭПКSA развивается в пределах 12 месяцев после протезирования клапана, как правило, в результате инфицирования операционного поля во время или вскоре после операции. “Поздний” ЭПКSA возникает позже, чем через 12 месяцев после операции в результате инфицирования протеза вследствие бактериемии из отдаленной локализации (например, инфицированный внутрисосудистый катетер). Оба вида ЭПКSA с одинаковой частотой поражают как биопротезные, так и механические клапаны. При ЭПКSA важно немедленно проконсультироваться с кардиологом, кардиохирургом, инфекционистом или клиническим микробиологом. Следует всегда проводить трансэзофагеальную ЭхоКГ, посколько данный метод более чувствителен для диагностики внутрикардиальных осложнений и позволяет планировать соответствующие операции.

Для лечения ИЭSA протезированных клапанов следует использовать комбинированное лечение бактерицидными антибиотиками, высокоактивными в отношении инфекций протезов (таблица 5). Если посев операционного материала отрицателен, общая продолжительность лечения должна составлять, как минимум, 6 недель, а если высеян S. aureus или диагностирована активная внутрисердечная инфекция (например, абсцесс миокарда, инфекция кольца клапана или псевдоанавризма) — сроки лечения после операции должны составлять хотя бы 6 недель. Согласно результатам большого ретроспективного исследования “левостороннего” ИЭSA с поражением протезированного клапана, ранняя замена клапана способствует снижению смертности, даже при отсутствии сердечных или экстракардиальных осложнений (John M. D. V. et al., 1998).

Таблица 5. Рекомендации по лечению эндокардита с поражением протезированного клапана, вызванного S. aureus
Клинический случай Рекомендуемая противомикробная терапия
S. aureus, чувствительный к метициллину Флуклоксациллин/диклоксациллин 2 г в/в каждые 4 часа на протяжении 42 дней плюс рифампицин 600 мг в день в/в или per os на протяжении 42 дней плюс гентамицин 1 мг/кг в/в каждые 8 часов на протяжении первых 14 дней
Если возбудитель чувствителен к пенициллину Вместо флуклоксациллина/диклоксациллина: бензилпенициллин 1,8 г в/в каждые 4 часа
При гиперчувствительности к пенициллину легкой степени Вместо флуклоксациллина/диклоксациллина: цефалотин 2 г в/в каждые 4 часа
Тяжелая гиперчувствительность к пенициллину или S. aureus, резистентный к метициллину Ванкомицин 15 мг/кг в/в каждые 12 часов на протяжении 42 дней плюс рифампицин 600 мг в день в/в или per os на протяжении 42 дней плюс гентамицин 1 мг/кг в/в каждые 8 часов на протяжении первых 14 дней
Непереносимость ванкомицина или гиперчувствительность к нему (для S. aureus, резистентного к метициллину) или как к β-лактамам, так и ванкомицину (для S. aureus, чувствительного к метициллину) Обсудить план лечения с инфекционистом/ клиническим микробиологом. Возможная альтернатива β-лактамам/ванкомицину включает:
Тейкопланин 800 мг в/в каждые 12 часов на протяжении первых 24 часов, затем по 800 мг в день;
или
Линезолид 600 мг в/в или per os каждые 12 часов;
или
Квинупристин/дальфопристин 7,5 мг/кг в/в каждые 8 часов
Амбулаторная внутривенная противомикробная терапия Не рекомендуется

Примечание: очень важно ургентно провести трансэзофагеальную ЭхоКГ и сразу направить больного к кардиохирургу.

Дозы и кратность введения следующих антибиотиков следует корригировать в зависимости от функции почек и уровня препарата в крови:

– гентамицин: концентрация антибиотика в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне <1 мг/л

– ванкомицин: концентрация антибиотика в сыворотке крови между введениями должна поддерживаться на уровне 15–20 мг/л (многократное введение) или хотя бы 20 мг/л (постоянная инфузия)

– тейкопланин: концентрация в сыворотке крови антибиотика между введениями должна поддерживаться на уровне > 20 мг/л

– флуклоксациллин: существуют значительные разногласия в методике, за интерпретацией данных обратитесь в Вашу лабораторию.

Если анамнез о гиперчувствительности четко не задокументирован, следует провести кожную пробу на гиперчувствительность к пенициллинам немедленного типа.

Парентеральная противомикробная терапия инфекционного эндокардита, вызванного S. aureus, в амбулаторных условиях

Для сравнения парентеральной противомикробной терапии ИЭSA в госпитальных и амбулаторных условиях рандомизированные, контролированные клинические исследования не проводились. Учитывая высокую частоту осложнений, характерную для ИЭSA, некоторые авторы (Andrews M. M. et al., 2001) выступают против амбулаторного лечения. Однако госпитализация не предотвращает развитие осложнений; неизвестно, ухудшается ли результат лечения, если пациент не госпитализирован.

Для парентеральной противомикробной терапии при ИЭSA с успехом использовались различные препараты, включая цефтриаксон и гентамицин, тейкопланин и постоянная инфузия флуклоксациллина. Выбор антибиотика и метод его введения отличается в различных больницах. Постоянную инфузию препарата следует всегда производить через центральный венозный катетер.

Очень важно правильно подобрать пациентов для амбулаторного лечения. К противопоказаниям относятся: активная кардиальная или нелеченная метастатическая инфекция, застойная сердечная недостаточность, неконтролированные аритмии, артериальная эмболия в анамнезе, невозможность доступа к центральной вене, отсутствие домашнего телефона либо надежных способов транспортировки больного или нежелание пациента получать лечение в амбулаторных условиях. К относительным противопоказаниям относятся: эндокардит протезированных клапанов, инъекционная наркомания в анамнезе, отсутствие надежных способов транспортировки больного. Больные с ИЭSA — кандидаты на амбулаторное лечение — должны получить, как минимум, первичный курс лечения продолжительностью 10–14 дней в больнице и перед выпиской обследоваться у кардиолога, кардиохирурга, инфекциониста или клинического микробиолога.

ЛЕЧЕНИЕ КАРДИАЛЬНЫХ ИЛИ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА, ВЫЗВАННОГО S. aureus

Кардиальные осложнения

Для диагностики осложнений, требующих оперативного вмешательства, важно регулярно проводить тщательное клиническое обследование всех пациентов с ИЭSA. У больных с клиническими и/или начальными эхокардиографическими признаками осложнений следует регулярно проводить ЭхоКГ, особенно при ИЭSA аортального клапана, когда внезапное развитие тяжелой регургитации через клапан может вызвать острый отек легких тяжелой степени с необходимостью ургентного оперативного вмешательства.

Посколько у больных с ИЭSA, осложненным развитием паравальвулярной инфекции, часто развиваются нарушения внутрижелудочковой проводимости, у пациентов с постоянной лихорадкой, сердечной недостаточностью или аритмией при постановке диагноза и в дальнейшем следует регулярно проводить ЭКГ. Паравальвулярная инвазия инфекции является показанием к ургентной операции. При ИЭSA протезированного клапана небольшие паравальвулярные потоки крови или другие нарушения, диагностированные при ЭхоКГ, могут предшествовать эндокардиту; поэтому для оценки важности выявленных изменений следует сравнивать настоящую картину с предыдущими результатами. Поскольку персистирующая бактериемия может быть единственным признаком паравальвулярной инфекции, пациентам с бактериемией, сохраняющейся более 7 дней после начала соответствующего лечения, следует провести трансэзофагеальную ЭхоКГ с целью диагностики кардиальных осложенений, которые можно скорригировать хирургическим путем.

Экстракардиальные осложнения

Тактика при эмболии в случае “левостороннего” ИЭSA зависит от локализации и размера эмбола. Как правило, лечение консервативное, за исключением случаев окклюзии артерии, кровоснабжающей критически важную анатомическую структуру, такую как конечность или сердце — тогда показана ургентная операция.

Пациентам с ИЭSA и неврологической симптоматикой на момент постановки диагноза или впоследствии во время лечения следует проводить визуализационные методы обследования для диагностики этиологии, локализации и распространенности поражения. Как правило, сначала выполняется компьютерная томография. В некоторых случаях вместо КТ или после нее назначается МРТ (с МР-ангиографией или без). Поскольку оперативная замена клапана относительно противопоказана при свежей обширной эмболии головного мозга (особенно если произошла геморрагическая трансформация ткани мозга), большинство хирургов откладывают операцию, как минимум, на 7–14 дней для снижения риска прогрессирования неврологического дефицита после последующего назначения антикоагулянтов. Ho последствия отстрочки операции у больных с застойной сердечной недостаточностью также могут представлять опасность, поэтому следует взвешивать соотношение риск/польза.

Микотические аневризмы, как правило, проявляются внутримозговым или субарахноидальным кровоизлиянием либо инсультом. Если при визуализации головного мозга выявлено внутримозговое или субарахноидальное кровоизлияние либо есть клиника, позволяющая заподозрить аневризму (например, головная боль или паралич черепных нервов без явной этиологии) — целесообразно рассмотреть показания к ангиографии мозговых сосудов. При выявлении аневризмы больного следует направить к нейрохирургу или инвазивному нейрорентгенологу для возможного открытого или перкутанного вмешательства.

Эмболия вегетациями легочного циркуляторного русла редко требует хирургического вмешательства. Однако при развитии вторичных гнойных осложнений, таких как абсцесс легкого или эмпиема плевры, кроме продления срока противомикробной терапии (более чем рекомендованные 2 недели при неосложненном течении заболевания), могут быть показания к перкутанному и/или открытому дренированию. У больных с подобными осложнениями или при отсутствии предполагаемой реакции на противомикробное лечение следует регулярно проводить контроль состояния легких (с помощью рентгенографии и/или КТ).

Обширные очаги метастатической гнойной инфекции, такие как абсцессы висцеральных органов, эмпиема или септический артрит, подлежат ургентному дренированию перкутанным или открытым доступом во избежание последующих осложнений, возрастания шансов на излечение и профилактики рецидивов. К группе повышенного риска развития метастатической инфекции относятся больные с протезированными суставами или длительной бактериемией.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА, ВЫЗВАННОГО S. aureus

Роль хирургического вмешательства при ИЭSA естественных или протезированных клапанов в рандомизированных клинических исследованиях не изучалась. В нескольких ретроспективных исследованиях засвидетельствованы более благоприятные результаты лечения ИЭSA у оперированных больных по сравнению с неоперированными (Mathew J. et al., 1995; Roder B. L. et al., 1997; Langley S. M. et al., 2000; Bishara J. et al., 2001). При ИЭSA показания к операции следует рассматривать индивидуально в каждом случае и пересматривать при ухудшении состояния пациента. Все резецированные ткани следует направлять на патанатомическое и микробиологическое исследование для подтверждения диагноза ИЭSA, определения активности и инвазии инфекции во время операции.

Техника вмешательства и выбор протеза для хирургического лечения ИЭSA зависит от нескольких факторов, включая локализацию и распространение инфекции, наличие аллотрансплантатов или ксенотрансплантатов, опыт хирурга.

“Левосторонний” ИЭSA

У пациентов с “левосторонним” ИЭSA показания к операции рассматриваются при наличии значительной клапанной регургитации (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической асоциации), больших и/или очень подвижных вегетаций, вегетаций размером ≥ 1 см на передней створке митрального клапана, паравальвулярного распространения инфекции, разрыва синуса Вальсальвы, механической блокады клапана вегетациями или бактериемии продолжительностью ≥ 7 дней, несмотря на адекватное лечение. Оперативное лечение может быто показано пациентам с одной и более обширными эмболиями в анамнезе. Если поражена одна створка митрального клапана, возможно удаление вегетаций с реконструкцией клапана.

“Правосторонний” ИЭSA

Течение “правостороннего” ИЭSA, как правило, более доброкачественное, чем “левостороннего”, а размер вегетаций не коррелирует с эффективностью противомикробного лечения. Однако у инъекционных наркоманов, продолжающих колоться наркотиками, “правосторонний” эндокардит часто рецидивирует. Поэтому при этом виде эндокардита часто предпочитают консервативный подход. Операция показана при постоянной или рецидивующей бактериемии или тяжелой персистирующей септической эмболии, несмотря на адекватное лечение. Если пациент может перенести последующую тяжелую регургитацию через отверстие трикуспидального клапана — обычно удаляется клапан. У больных с тяжелой хронической регургитацией через отверствие трикуспидального клапана в последующем может возникнуть необходимость в его протезировании.

Эндокардит протезированного клапана, вызванный S. aureus

Во всех случаях эндокардита протезированного клапана, вызванного S. aureus, следует рассмотреть показания к операции в кратчайшие строки.

ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ, ВЫЗВАННОМ S. aureus

Согласно результатам исследований на животных моделях ИЭSA, антитромбоцитарные средства, такие как аспирин и/или тиклодипин, могут значительно уменьшить размеры вегетаций, а при назначении в комбинации с ванкомицином, ускорить стерилизацию вегетаций (Kupferwasser L. I. et al., 1999; Nicolau D. P. et al., 1999). Поскольку пока не проводилось клинических исследований, касающихся использования противотромбоцитарной терапии при ИЭSA, назначение упомянутых препаратов в настоящее время не рекомендуется.

Продолжительность антикоагуляционной терапии у больных с ИЭSA протезированного клапана остается спорным вопросом. Во время небольшого ретроспективного исследования “левостороннего” ИЭSA, при котором сравнивались больные с эндокардитом протезированного клапана (90% из них получало антикоагулянты) и пациенты с эндокардитом естественного клапана (никто не получал антикоагулянтов), обнаружилось отсутствие межгрупповой разности в частоте эмболии головного мозга. Однако в первой группе смертность была значительно выше (71% против 31%), большинство случаев смерти было вызвано эмболией артерий головного мозга, чаще всего – внутримозговым кровоизлиянием. Авторы рекомендовали пациентам с эндокардитом протезированного клапана отменить антикоагулянты минимум на 7 дней (Tornos P. et al., 1999). Другие исследователи (Salem D. N. et al., 2001) рекомендуют больным с эндокардитом протезированного клапана продолжать длительную терапию антикоагулянтами, однако отсрочить операцию на клапане, как минимум, на 7 дней, если на КТ подтверждается обширный инфаркт головного мозга.