VADEMECUM

МЕСТО ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Ю. Г. Сиренко, Г. Д. Радченко
Институт кардиологии им. Г. Д. Стражеско АМН Украины

В последние годы достаточно много внимания уделяется проблеме поражения почек у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Это связано с несколькими причинами. Во-первых, хроническое заболевание почек (ХЗП) способствует возникновению АГ — ренопаренхиматозная АГ является второй по частоте причиной хронического повышения АД после эссенциальной [16, 32]. Во-вторых, поражение почек на фоне гипертензии занимает второе место после сахарного диабета среди причин развития почечной недостаточности [16]. Распространенность АГ среди больных ХЗП составляет около 60%, а приблизительно 20–30% больных с почечной недостаточностью — это пациенты с так называемым гипертензивным нефросклерозом (в нашей стране более распространенным является термин „первично сморщенная почка”), являющимся прямым следствием прогрессирования поражения почек при АГ [37]. По данным Perneger и соавт., ежегодно у одного из 13 пациентов с АГ возникает гиперкреатинемия, у одного из 26 больных АГ и гиперкреатинемией ежегодно развивается терминальная стадия почечной недостаточности, 73% случаев гиперкреатинемии наблюдается среди пациентов с мягкой АГ [19]. В-третьих, число больных с признаками поражения почек возрастает с каждым годом. Так, в США в 1998 году насчитывалось 326 тысяч таких больных, в 2000 — уже 372 тысячи, а в 2010 ожидается 650 тысяч [16]. В-четвертых, у больных с дисфункцией почек значительно повышен риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти). В целом больные с поражением почек чаще умирают не от терминальных стадий почечной недостаточности, а от сердечно-сосудистых осложнений [16, 21]. Механизмами повышения риска сердечно-сосудистых осложнений при поражении почек является активация симпато-адреналовой системы, усиление атерогенеза, дисфункция эндотелия, активация факторов воспаления, изменение уровня липопротеинов, гипертрофия левого желудочка, наличие АГ.

Таким образом, основные терапевтические мероприятия должны быть направлены, с одной стороны, на предотвращение поражения почек или замедление его прогрессирования, а с другой — на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек (таблица 1).

Таблица 1. Основные подходы к лечению больных с поражением почек

Для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний требуются:

  • Изменение образа жизни — как компонент лечения
  • Фармакотерапия наряду с коррекцией образа жизни
  • Достижение целевого АД <130/80 мм рт. ст.

Для замедления прогрессирования поражения почек необходимо:

  • Выбрать определенный класс антигипертензивных средств, который следует использовать при соответствующих типах поражения почек
  • Назначить препараты выбора при определенных типах поражения почек даже при нормальном уровне АД
  • В случае выраженной протеинурии целевой уровень АД должен быть ниже стандартного 130/80, а именно <125/75 мм рт. ст.

Анализ данных многоцентровых исследований, проведенных в последние годы, свидетельствует, что во избежание прогрессирования поражения почек у больных с АГ обязательно следует обеспечить жесткий контроль АД, а также корригировать другие факторы риска (гипергликемию, дислипидемию и др.). В последних рекомендациях ВОЗ и МТГ под целевым уровнем подразумевается АД 130/80 мм рт. ст., а при наличии протеинурии более 1 г в сутки — ниже 125/75 мм рт. ст. [2, 10, 14, 30, 31]. Первым исследованием, в котором были засвидетельствованы преимущества более низкого уровня целевого АД, было исследование HOT [8]. Анализ подгруппы больных сахарным диабетом ІІ типа убедительно доказал, что при более значительном снижении АД реже развиваются сердечно-сосудистые осложнения. В исследовании UKPDS также были засвидетельствованы преимущества более интенсивного контроля АД у больных сахарным диабетом: разность уровней АД на 10/5 мм рт. ст. приводила к снижению общей смертности на 32%, частоты инсультов — на 44%, сосудистых осложнений диабета — на 24% [33]. Ретроспективный анализ данных исследований MDRD и MRFІT также засвидетельствовал, что для максимального сохранения функции почек, а также уменьшения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности необходимо снижение АД ниже 130/80 мм рт. ст., особенно у больных с протеинурией более 1 г в сутки [1]. Таким образом, анализ перечисленных исследований доказал, что риск как прогрессирования поражения почек, так и развития сердечно-сосудистых осложнений меньше при АД ниже 127/83 мм рт. ст., а снижение АД до 125/75 мм рт. ст. замедляет развитие почечной недостаточности у больных с протеинурией.

Общие принципы назначения ингибиторов АПФ при нефропатии

Данные многоцентровых исследований свидетельствуют, что для достижения целевого АД у больных с ХЗП следовало применять комбинацию от 2,6 (UKPDS) до 3,6 (MDRD) — 3,7 (AASK) препаратов. При выборе антигипертензивных средств особое внимание следует уделять рациональным сочетаниям и максимальному упрощению схемы приема препаратов за счет использования готовых комбинированных форм. Как известно, простота схемы приема назначенных лекарств будет способствовать улучшению расположенности больных к назначенной терапии. Обязательным, как указано в таблице 1, является назначение специфического класса антигипертензивных средств. В таблице 2 представлены рекомендации АНФН 2003 года по антигипертензивной терапии больных с ХЗП.

Таблица 2. Применение антигипертензивных препаратов
у больных с хроническим заболеванием почек (ХЗП)
Тип ХЗП Целевое АД
(мм рт. ст.)
Препарат выбора при ХЗП с АГ и без нее Другие препараты, снижающие сердечно-сосудистый риск и способствующие достижению целевого АД
Диабетическое поражение < 130/80 Ингибиторы АПФ или блокаторы АII рецепторов Диуретики предпочтительнее, нежели бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция
Недиабатическое поражение со снижением скорости клубочковой фильтрации (при соотношении протеин/креатинин в моче > 200 мг/дл) < 130/80 Ингибиторы АПФ Диуретики предпочтительнее, нежели бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция
Недиабетическое поражение без снижения скорости клубочковой фильтрации (при соотношении протеин/креатинин в моче <200 мг/дл) < 130/80 Не имеет значения Диуретики предпочтительнее, нежели ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов АII, бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция
Поражение трансплантированной почки < 130/80 Не имеет значения Антагонисты кальция, диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов АII

Все классы антигипертензивных средств, снижая АД, уменьшают степень поражения почек. Однако в прямых сравнительных исследованиях антигипертензивных препаратов различных классов было засвидетельствовано, что применение именно ингибиторов АПФ в большей степени, нежели диуретиков, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, уменьшает явления макро- и микроальбуминурии, замедляет прогрессирование почечной дисфункции и продлевает выживаемость больных АГ с диабетическим и недиабетическим (при наличии уменьшения клубочковой фильтрации) поражением почек. В последние годы аналогичные данные получены относительно блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ (АІІ). Наличие таких убедительных доказательств позволяет считать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ препаратами выбора для больных АГ с поражением почек [6, 15, 17, 24-26] .

При АГ высокое АД передается на клубочковые артериолы и возникает стабильная внутриклубочковая гипертензия, приводящая к гиперфильтрации и «продавливанию» белка через мембрану под воздействием высокого гидростатического давления. Теоретическими аргументами в пользу применения ингибиторов АПФ является то, что локальная активация РАС играет ключевую роль в возникновении и прогрессировании поражения почек у больных с АГ, а ее блокада уменьшает степень поражения почек у больных с АГ или предотвращает его. Это достигается благодаря снижению АД, изменению внутрипочечной гемодинамики, блокаде факторов роста и воспаления, уменьшению проницаемости клубочковой мембраны и транспорта белков, улучшению функции эндотелия. Как и все антигипертензивные препараты, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов АІІ обусловливают дилятацию приносящей клубочковой артериолы, но, в отличие от других классов препаратов, вызывают расширение выносящей артериолы, что значительно уменьшает давление крови внутри клубочка. Снижение гидростатического давления в клубочке приводит к значительному уменьшению гиперфильтрации и протеинурии (рисунок 1).

img 1

В некоторых учебниках и обзорах по лечению синдрома АГ или сердечной недостаточности утверждается, что ингибиторы АПФ противопоказаны больным с нарушением функции почек. Авторы объясняют это возможным ухудшением функции почек при применении данного класса лекарств. Следует подчеркнуть, что ни одна из фармацевтических компаний мирового рынка, разработавших и производящих ингибиторы АПФ, не включает такие противопоказания в инструкции по использованию данных препаратов для врачей. Исследования последних лет полностью подтвердили целесообразность и необходимость назначения ингибиторов АПФ при заболеваниях почек.

Ввиду возможного предвзятого отношения врачей к назначению ингибиторов АПФ в 2001 году Американская ассоциация сердца утвердила и обнародовала приведенные в таблице 3 принципа применения ингибиторов АПФ у больных с поражением почек.

Таблица 3. Принципы лечения ингибиторами АПФ с точки зрения нефрологии (Рекомендации, утвержденные Американской ассоциацией сердца
в июле 2001 года)
  1. Ингибиторы АПФ улучшают почечный кровоток и стабилизируют показатели гломерулярной фильтрации у большинства пациентов, в т. ч. с сердечной недостаточностью.
  2. Терапия ингибиторами АПФ показана больным с диабетической и недиабетической нефропатией при потере белка с мочой более 1 г в день.
  3. В начале лечения ингибиторами АПФ может наблюдаться повышение уровня креатинина в сыворотке крови, особенно у больных сердечной недостаточностью. Как правило, такое повышение отмечается сразу же после начала приема менее чем у 10–20% пациентов, и оно в основном не прогрессирует и расценивается как следствие изменений почечной гемодинамики под воздействием ингибиторов АПФ. Уровень креатинина в большинстве случаев быстро стабилизируется, а затем снижается.
  4. Несмотря на то что терапия ингибиторами АПФ не может быть противопоказана при любой степени возрастания уровня креатинина, повышение его уровня в сыворотке чаще наблюдается при приеме ингибиторов АПФ больными с уже имеющейся хронической почечной недостаточностью.
  5. Развитие острой почечной недостаточности должно наталкивать врача на мысль о системной гипотензии (средний АД <65 мм рт. ст.), дефиците объема экстрацеллюлярной жидкости или нефротоксичном воздействии лекарств. Перечисленные нарушения следует подтвердить либо исключить, чтобы выяснить необходимость в коррекции или отмене подобного влияния. Особое внимание следует уделять клинической ситуации при двусторонних стенозах почечных артерий тяжелой степени или стенозе артерии единственной почки.
  6. Терапию ингибиторами АПФ можно временно прервать — до тех пор, пока факторы, способствующие развитию острой почечной недостаточности, не будут откорригированы. В подобных случаях блокаторы рецепторов ангиотензина не могут стать полноценной заменой. По мере того как после коррекции указанных факторов регрессируют симптомы острой почечной недостаточности, можно возобновить терапию ингибиторами АПФ.
  7. У большинства больных следует продолжать терапию ингибитором АПФ или БРАІІ даже при снижении СКФ на < 30% на протяжении 4 месяцев и повышении уровня калия в сыворотке до 5,5 ммоль/л (B).
  8. Гиперкалиемия является потенциальным осложнением лечения ингибиторами АПФ, особенно у больных диабетом и хронической почечной недостаточностью. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови, соответствующее уменьшение потребления калия с пищей, а также следует избегать назначения средств, способных провоцировать гиперкалиемию (например, калий-сберегающих диуретиков).

Особо следует подчеркнуть положение, что при назначении антигипертензивной терапии и снижении АД на протяжении первых двух-трех месяцев может наблюдаться транзиторное снижение гломерулярной фильтрации и незначительное повышение уровня креатинина. В таких случаях необходим тщательный контроль данных показателей без отмены лечения. У подавляющего большинства больных спустя определенное время функциональное состояние почек улучшается (рисунок 2). У пациентов с прогрессирующим ухудшением функции почек на фоне антигипертензивной терапии, особенно при лечении ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов, следует заподозрить стеноз почечной артерии.

img 1

При развитии почечной недостаточности преимущество следует отдавать препаратам, которые выводятся преимущественно не через почки. Дозу всех лекарств следует уменьшить. Препараты, блокирующие активность РАС, следует назначать под контролем уровня калия в сыворотке. При уровне креатинина выше 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) тиазидные диуретики будут неэффективными, а калийсберегающие — противопоказаны.

Важными компонентами терапии АГ и ХЗП для профилактики риска сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования поражения почек помимо антигипертензивных препаратов являются жесткий контроль уровня глюкозы крови (при сахарном диабете), ограничение потребления белка, липидоснижающая и антитромбоцитарная терапия, коррекция анемии и электролитных нарушений (при их наличии).

Клинические доказательства эффективности ингибиторов АПФ

Клиническому применению ингибиторов АПФ при поражении почек положили начало группы H. H. Parvіng и S. Bjork, исследовавшие эффективность каптоприла у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом в 80-е годы [5, 18]. Работы первой группы засвидетельствовали, что применение каптоприла достоверно уменьшало альбуминурию и замедляло прогрессирование поражения почек в противовес плацебо. В работах группы S. Bjork выяснилось, что прием каптоприла по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, гидралазин) больными диабетической нефропатией не только не ухудшал контроль АД, но и предотвращал ухудшение функции почек при равноценном снижении АД при приеме на протяжении 2 лет [5]. В другом исследовании S. Bjork и соавт. засвидетельствовали положительный эффект эналаприла по сравнению с бета-адреноблокаторами у больных сахарным диабетом І типа с признаками нефропатии и почечной дисфункции на уровень гломерулярной фильтрации. Особенно важно, что указанные эффекты не зависели от влияния препарата на уровень АД. Предыдущие результаты подтвердились в крупномасштабных многоцентровых, двойных слепых исследованиях как в США, так и в Европе, убедительно доказавших, что применение ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом І типа обеспечивало замедление прогрессирования почечной недостаточности, уменьшение симптоматики и, что важнее всего, продление выживаемости, к тому же данные эффекты не зависели от влияния на уровень АД [4, 28, 34, 35].

Успехи, достигнутые при приеме ингибиторов АПФ больными сахарным диабетом І типа, побуждали к более глубокому изучению их эффективности при диабете ІІ типа. Многочисленные исследования засвидетельствовали, что применение ингибиторов АПФ у больных АГ и сахарным диабетом ІІ типа обеспечивало значительное снижение микро- и макроальбуминурии по сравнению с плацебо. Как и в случае с плацебо, во многих прямых сравнительных исследованиях эффективности ингибиторов АПФ и препаратов первой линии других классов (диуретиков, бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция) было засвидетельствовано достоверно более значимое снижение экскреции белка с мочой [3, 12]. Эффективное уменьшение макро- и микроальбуминурии при АГ и сахарном диабете ІІ типа позволило большинству экспертов сделать вывод о прямых нефропротекторных свойствах ингибиторов АПФ у такого контингента больных.

Поскольку у больных сахарным диабетом ІІ типа, особенно в сочетании с АГ, ведущей причиной неблагоприятных последствий является развитие сердечно-сосудистых осложнений, то следует учесть результаты клинических исследований, в которых сравнивалась эффективность ингибиторов АПФ с другими классами антигипертензивных средств. Наибольший интерес вызывает сравнение с антагонистами кальция, для которых характерны определенные нефропротекторные свойства [27]. В открытом рандомизированном исследовании в параллельных группах сравнивалась эффективность фозиноприла и амлодипина у 380 больных с АГ и ІІ типом диабета (FACET). Период наблюдения составлял в среднем 2,5 года. Оба препарата одинаково эффективно снижали АД. В группе фозиноприла частота инфаркта миокарда, инсульта и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии была достоверно ниже на 51% (p = 0,03).

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании оценивалась эффективность эналаприла и низолдипина (АВСД). В исследование было включено 950 больных сахарным диабетом ІІ типа в возрасте 40–74 года и диастолическим АД ≥ 80 мм рт. ст. 470 пациентов страдали АГ. Низолдипин титровался с 10 до 60 мг в сутки, а эналаприл — с 5 до 40 мг в сутки до достижения целевого дистолического АД ниже 75 мм рт. ст. В случае необходимости для достижения целевого АД добавлялся метопролол или гидрохлортиазид. Эффективность контроля АД в обеих группах была одинаковой. Частота фатального и нефатального инфаркта миокарда была достоверно выше на фоне лечения низолдипином: 25 в противовес 5 в группе эналаприла (р = 0,001). Результаты данного испытания, а также исследования FACET засвидетельствовали достоверные преимущества ингибиторов АПФ перед дигидропиридиновыми антагонистами кальция при лечении больных АГ и сахарным диабетом, а также затронули вопрос о целесообразности назначения антагонистов кальция в качестве препаратов первой линии таким больным.

Наибольшее влияние на практику применения ингибиторов АПФ у больных АГ и сахарным диабетом оказали результаты исследования HOPE и его ветви MІCRO-HOPE, результаты которых будут рассмотрены в следующем разделе данной статьи [7, 9, 11, 13, 29].

Активное исследование эффективности ингибиторов АПФ при недиабетическом поражении почек началось в 90-е годы с публикации T. Hannedouche и соавт. [24]. В группе из 100 больных с хронической почечной недостаточностью недиабетического генеза (уровень сывороточного креатинина 200–400 мкмоль/л) было засвидетельствовано, что применение эналаприла по сравнению с бета-адреноблокаторами, несмотря на одинаковую степень снижения АД, более заметно замедляло прогрессирование ХПН до терминальных стадий и смерти. Кроме того, значительный вклад в доказательства эффективности ингибиторов АПФ в лечении больных с недиабетическим поражением почек сделали результаты исследования REІN, которое также будет рассмотрено в следующем разделе данной статьи [22, 23].

На протяжении последних лет в клинической практике ренопротекторные свойства большинства других ингибиторов АПФ (лизиноприла, периндоприла, фозиноприла, квинаприла, спироприла и др.) также были доказаны. В целом считается, что, с одной стороны, блокаторы РАС способны значительно замедлить прогрессирование нарушения функции почек и продлить время до наступления терминальной стадии почечной недостаточности (рисунок 3), а с другой — значительно уменьшить риск неблагоприятных явлений у больных ХЗП.

img 3

Рамиприл — ингибитор АПФ с мощнейшей доказательной базой эффективности при хроническом поражении почек

Как уже упоминалось, исследования рамиприла у пациентов с поражением почек в настоящее время считаются классическими и наиболее крупномасштабными исследованиями эффективности ингибиторов АПФ при диабетическом и недиабетическом поражении почек. Рассмотрим некоторые из них.

Исследование ATLANTIS включало 140 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с сахарным диабетом І типа, микроальбуминурией (20–200 мг/мин.) и высоким нормальным АД (130–139/85–89 мм рт. ст.). Все пациенты были рандомизированы на лечение рамиприлом в дозах 1,25 мг или 5 мг или плацебо. Оказалось, что низкие дозы рамиприла у нормотензивных больных с сахарным диабетом І типа обеспечивали достоверное снижение экскреции альбумина на 37% [28].

Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) имело целью оценить, снижают ли рамиприл и/или витамин Е риск кардиоваскулярной смерти и заболеваемости в популяции с высоким риском их возникновения [7, 9, 11, 13, 29]. Оно является одним из крупнейших многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролированных исследований с участием 9541 пациента (4645 принимали препарат) в возрасте 55 лет и старше с высоким риском кардиоваскулярных катастроф (задокументированная ишемическая болезнь сердца в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов или диабет, сопровождавшийся наличием как минимум еще одного фактора риска — АГ, повышенного уровня общего холестерина, низкого уровня липопротеинов высокой плотности, курения, микроальбуминурии). В начале исследования пациенты были нормотензивными либо уровень АД адекватно контролировался с помощью других антигипертензивных препаратов. Исключались больные, страдавшие сердечной недостаточностью, или с фракцией выброса левого желудочка ниже 40%. Рамиприл или соответствующее плацебо назначались в дозе 2,5 мг один раз в сутки на протяжении 1 недели, затем доза повышалась до 5 мг на 3 недели и 10 мг один раз в сутки плюс добавлялся витамин Е в дозе 400 U в сутки или соответствующее плацебо. Период наблюдения в динамике составлял в среднем 4,5 года.

Среди 9541 больного, участвовавшего в данном исследовании, 3577 страдало диабетом ІІ типа. Прием рамиприла на протяжении 4,5 года приводил к достоверному, 25% снижению частоты инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти. У больных без диабета снижение риска составляло 22%. Положительный эффект препарата не зависел от его влияния на уровень АД. В ветви MICRO-HOPE при участии 3577 пациентов с сахарным диабетом и наличием как минимум одного фактора риска рамиприл был так же эффективен, как и в основной популяции, с точки зрения профилактики кардиоваскулярных катастроф (рисунок 4 и 5) и, кроме того, как уже упоминалось, он достоверно, на 16% снижал риск таких осложнений, как нефропатия + гемодиализ + лазерное лечение сетчатки глаза (Р = 0,036). Кроме того, применение рамиприла достоверно (на 24%) снижало риск макроальбуминурии (таблица 2). Терапия рамиприлом оказалась эффективной и в подгруппе больных с начальной стадией почечной недостаточности (уровень креатинина в сыворотке ≥ 1,4 мг/дл). Витамин Е, с которым сравнивался рамиприл, достоверно не влиял на прогноз у пациентов, включенных в исследование. Исследование прекратилось досрочно (на 6 месяцев раньше) по причине очевидных преимуществ рамиприла.

img 3

Таким образом, у больных сахарным диабетом ІІ типа рамиприл снижал как риск поражения почек (прогрессирование нефропатии), так и риск сердечно-сосудистых осложнений.

Анализ данных исследования REІN позволил оценить эффективность ингибиторов АПФ у больных с недиабетическим поражением почек и различной степенью нарушений функций последних [22, 23]. В исследование было включено 352 больных с АГ и без (уровень АД на момент включения не должен был превышать 140/90 мм рт. ст.), с уровнем клубочковой фильтрации 20–70 мл/мин./1,73 м2 и уровнем протеинурии больше чем 1 г/сут. В зависимости от уровня протеинурии все больные были распределены на 2 группы: 1 группа включала пациентов с уровнем белка в моче 1–2,9 г/сут., 2 группа — 3 и более г/сут. Пациенты каждой из групп были рандомизированы на лечение рамиприлом или плацебо. Первичной конечной точкой данного исследования было определение скорости снижения клубочковой фильтрации. Вторичными конечными точками были: уменьшение протеинурии, удвоение уровня креатинина или развитие терминальной стадии почечной недостаточности (гемодиализ, трансплантация), ведущие сердечно-сосудистые осложнения, общая и кардиоваскулярная смертность.

Оказалось, что в группе пациентов с наиболее выраженной протеинурией рамиприл по сравнению с плацебо способствовал замедлению снижения скорости клубочковой фильтрации на 40% (рисунок 6). Кроме того, в этой же группе рамиприл на 49% снижал риск терминальной почечной недостаточности (рисунок 7) и уменьшал потерю белка с мочой, что не зависело от уровня снижения АД.

img 6-7

В группе пациентов с менее выраженной протеинурией (1–2,9 г/сут.) рамиприл не влиял на скорость снижения клубочковой фильтрации, но на 56% достоверно уменьшал частоту терминальной почечной недостаточности и экскрецию протеина с мочой.

При продлении периода наблюдения и проведении открытого лечения рамиприлом всех пациентов, в том числе и принимавших плацебо, оказалось, что перевод пациентов на лечение ингибитором АПФ имеет положительное влияние и приводит к замедлению ухудшения функции почек. Причем чем раньше пациенту назначался рамиприл, тем заметнее был эффект лечения.

Эффект рамиприла оценивался также в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (все пациенты разделялись на три подгруппы). Последующее снижение уровня клубочковой фильтрации было приблизительно одинаковым во всех подгруппах, но развитие терминальной стадии ХПН чаще наблюдалось у больных с минимальным уровнем клубочковой фильтрации. Прием рамиприла уменьшал скорость снижения клубочковой фильтрации на 22%, 22% и 35%, а частоту прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии на 33% (р < 0,05), 37% и 100% (p < 0,01) у больных в нижней, средней и верхней, в зависимости от начального уровня клубочковой фильтрации, подгруппах соответственно. Важным был тот факт, что эффективность ингибитора АПФ не зависела от степени почечной дисфункции. Риск прогрессирования ХПН до терминальной стадии и абсолютное количество осложнений, предотвращенных с помощью рамиприла, было максимальным у больных с изначально наихудшей функцией почек. Однако максимальный ренопротекторный эффект ингибитора АПФ наблюдался у больных с начальными стадиями почечной дисфункции, когда длительное лечение (на протяжении 36 месяцев) приводило к стабилизации уровня клубочковой фильтрации и предотвращению прогрессирования ХПН до терминальной стадии. Ренопротекторный эффект рамиприла был одинаково выражен у больных с АГ и без нее, однако максимальный эффект наблюдался у больных с АГ и выраженной протеинурией (более 2 г/сут.). Рамиприл — это ингибитор АПФ, относительно которого собрано больше всего доказательств эффективности у больных с недиабетической нефропатией.

Большой интерес вызвали результаты исследования AASK (Afrіcan Amerіcan Study Kіdney Dіsease and Hypertensіon), в котором сравнивался эффект лечения АГ различными классами антигипертензивных препаратов в афроамериканской популяции [36]. В данной этнической группе течение АГ чаще, нежели в других, сопровождалось развитием гипертензивного нефросклероза и почечной недостаточности. В исследование включались больные с АГ в возрасте 18–70 лет с уровнем клубочковой фильтрации 20–65 мл/мин./1,73 м2. Период наблюдения продолжался 3–6,5 лет. Пациенты были рандомизированы в три группы лечения: метопролол, рамиприл и амлодипин. В случае необходимости дополнительно открыто назначались другие антигипертензивные препараты. Конечными точками исследования считались: снижение скорости клубочковой фильтрации (≥ 25 мл/мин./1,73 м2), прогрессирование ХПН до терминальной стадии и смерть. По сравнению с метопрололом и амлодипином применение рамиприла снижало частоту наступления конечных точек на 22% (р = 0,04) и 38% (р = 0,04) соответственно. Достоверной разности между группами метопролола и амлодипина по частоте возникновения конечных точек не было. Следовательно, применение ингибитора АПФ у афроамериканцев, больных АГ с высоким риском почечных осложнений, было более эффективным с точки зрения профилактики указанных осложнений, нежели терапия бета-адреноблокатором или дигидропиридиновым антагонистом кальция.

Таким образом, в ряде исследований было однозначно засвидетельствовано положительное влияние ингибиторов АПФ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на скорость прогрессирования поражения почек и выживаемость больных АГ и ХЗП. Эксперты подчеркивают, что такие лекарственные эффекты непосредственно не связаны с влиянием препаратов на уровень АД. Наибольшая доказательная база нефропротекторных свойств ингибиторов АПФ касается рамиприла.

Выводы

  1. Лечение больных с поражением почек должно быть направлено на замедление прогрессирования дисфункции почек и на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
  2. Для профилактики и замедления прогрессирования нарушений функции почек следует обеспечить строгий контроль артериального давления и назначить антигипертензивный препарат в соответствии с типом поражения почек.
  3. Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы являются препаратами выбора в лечении диабетической нефропатии и недиабетической нефропатии с нарушением функции почек.
  4. Рамиприл — ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, относительно которого собрано больше всего доказательств эффективности у больных с диабетическим и недиабетическим поражением почек.

Литература

  • 1. Кутырина И.М. Острый вопрос: расхождения во взглядах терапевта, нефролога и кардиолога на нефропротекцию при АГ. Точка зрения нефролога. Материалы симпозиума “30 лет с ингибиторами АПФ: что дальше” в рамках Российского Национального конгресса “Человек и лекарство 2005”.— C. 3–5.
  • 2. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J.Hypertension.— 2003.— Vol. 21.— P. 1011-1053.
  • 3. Abuissa H., O’Keefe J., Bell D. et al. ACE Inhibitors or ARBs for Prevention of Type 2 Diabetes: A meta-analysis of randomized clinical trials//J Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol.45. — P.10A.
  • 4. Breyer Lewis J., Berl T., Bain R. et al. Effect of intensive blood pressure control on course of type 1 diabetic nephropathy//Am J Kidney Dis.— 1999. — Vol.34. — P. 809-817.
  • 5. Bjork S., Nyberg G., Mulec H. et al. Beneficial effects of angiotensin converting enzime inhibition on renal function in patients with diabetics with nephropathy // Br. Med J. — 1986.— Vol. 293.— P. 471-474.
  • 6. de Zeeuw D., Cooper M.E., Keane W.F., Parving H.H., Shahinfar S. for RENAAL Investigators. Results of losartan organ protection study. 11th European meeting on hypertension. Abstracts // J. Hypertension.— 2001.— Vol. 19.— Suppl. 2.— P. S16.
  • 7. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators // Lancet.— 2000.— Vol. 355.— P. 253-259.
  • 8. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet.— 1998.— 351.— Р. 1755-1762.
  • 9. HOPE study. Design, results and clinical implications of the landmark study. — Hampshire: Euromed Communications Haslemere, 2000. — 22 p.
  • 10. Hypertension Disease Management Guide. — NJ: Tomson PDR, 2003. — 709 p.
  • 11. Kennedy J., Mogensen C., Ball S. et al. What is the relevance of the HOPE study in general practice? // International Journal of Clinical Practice. — 2001. — Vol. 55. — P. 449-457
  • 12. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. // N. Engl. J. Med. — 1994.— Vol. 329.— P. 1456-1462.
  • 13. MacMahon S., Sharpe N., Gamble G. et al. Prevention of atherosclerosis with ramipril Trial-2//J Am Coll Cardiol. — 2000. — Vol. 36. — P. 438-443.
  • 14. Moser M. Clinical management of Hypertension. 5th Edition. Caddo: Professional Communications, Inc., 1999. — 256 p.
  • 15. Moser M., Basile J., Miller E.R., Ferdinand K.C. Roundtable Discussion: Hypertension, Renal Disease and Diabetes // J. Clin. Hypertension.— 2002.— Vol. 4.— P. 113-119.
  • 16. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Executive Summary. New York, 2002.— 94 p.
  • 17. Nosrati S.M., Khwaja S., El-Shahawy M., Massry S.G. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition by perindopril on proteinuria of primary renal diseases // Am. J. Nephrol. — 1997.— Vol. 17.— P. 511-517.
  • 18. Parving H.-H., Hommel E., Smidt U.M. Protection of kidney function and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetics with nephropathy // Br. Med. J.— 1988.— Vol. 297.- P. 1086-1091.
  • 19. Perneger T.V., Hundelson P.M. The quality of quality-of-life measurements//JAMA. — 1995. — Vol. 273. — P. 843.
  • 20. Ritz E., Flisher D. Clinical relevance of albuminuria in hypertensive patients // Clin. Invest.— 1992.— Vol. 70.— P. S114-S119.
  • 21. Ritz E., Flisher D., Klimm H.-P. Assesment of cardiovascular risk factors: the role of microalbuminuria. Excerpta Medica, 1994.— 19 p.
  • 22. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury // Am. J. Kidney. Dis.— 2000.— Vol. 35.— P. 1155-1165.
  • 23. Ruggenenti P., Perna A., Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy // J.Am. Soc. Nephrol.— 2001.— Vol. 12.— P. 2832-2837.
  • 24. Ruggeneti P. ACE Inhibition in Renal Disease. — Hong Kong: Scientific Communications, 1997. — 32 p.
  • 25. Sarnak M.J., Levey A.S. Cardiovascular disease and chronic renal disease: A new paradigm // Am. J. Kidney Dis.— 2000.— Vol. 35.— Suppl. 1. — P. S117-S131.
  • 26. Schoolwerth A.C., Sica D.A., Ballerman B.J., Wilcox C.S. Renal Considerations in Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Therapy. AHA Scientific Statement // Circulation.— 2001.— Vol. 104.— P. 1985-1991.
  • 27. Sowers J. comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinipril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET)//Am J Cardiol. — 1998. — Vol.82. — P. 15-19R.
  • 28. The ATLANTIS study group. Low-dose ramipril reduces microalbuminuria in type 1 diabetic patients without hypertension//Diabetes Care.— 2000. — Vol. 23. — P. 1823-1829.
  • 29. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients//N. England J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P.145-153.
  • 30. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service. NIH Publication No. 03-5233, 2003. — 34 p.
  • 31. Third joint task force of European and other Societies on Cardiovascular prevention in clinical practice. //European Heart Journal. — 2003. — Vol. 24. — P. 1601-1610.
  • 32. Тrivadi H., Pang M. Discrepancy in epidemiology of nondiabetic chronic renal insufficiency and end-stage renal disease in black and white Americans: the third National Health and Nutrition Examination Survey and United States Renal data System//Am J Nephrol.— 2003. — Vol. 23. — P. 448-457.
  • 33. UK Prospective Diabetes Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS38 // B.M.J. — 1998.— Vol. 317.— P. 703-713.
  • 34. Viberti G., Mogensen C.E., Groop L.C., Pauls J.F. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria // J.A.M.A. — 1994.— Vol. 271.— P. 275-279.
  • 35. What is What.- Molndal: Astra Zeneca, 2000. — 663 p.
  • 36. Wright J.T. Jr., Bakris G., Greene T. et al. African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial // JAMA.— 2002. — Vol. 288. — P. 2421-2431.
  • 37. Zucchelli P., Zuccala A. The diagnostic dilemma of hypertensive nephrosclerosis: nephrologist’s view // Nephrol. Dial. Transplant.— 1994.— Vol. 9.— P. 223-225.