Рекомендации по лечению тяжелого сепсиса
и септического шока

Сокращенное изложение

D. R. Phillip, C. Jean M., M. Henry et al.
Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock
Crit Care Med 2004 Vol. 32, No. 3, 858-873

В начале XXI века сепсис остается одной из наиболее важных проблем современной медицины. Несмотря на значительные достижения интенсивной терапии, заболеваемость сепсисом возрастает, а летальность остается стабильно высокой. Таким образом, улучшение результатов лечения сепсиса — одна из главных задач современного врача. Как и при инфаркте миокарда или инсульте, быстрота и адекватность лечения, начатого в первые часы, существенно влияет на исход. Исходя из этого, понятно стремление медиков при выборе терапии повлиять на максимальное количество этиологических и патогенетических факторов заболевания. С другой стороны, такой подход влечет за собой полипрагмазию и нерациональное использование финансовых средств, т. к. для больного полезны далеко не все общепринятые или дорогостоящие виды лечения. Поэтому медицинская помощь, принятие организационных решений и рекомендаций, предназначенных для широкого круга специалистов, должны основываться на самых строгих научных исследованиях.

В данном обзоре рассматриваются наиболее эффективные в настоящее время лечебные мероприятия с точки зрения доказательной медицины. Для градации рекомендаций использована модифицированная методология Delphi.

Градация рекомендаций

1. Поддерживается минимум двумя исследованиями уровня I.
2. Поддерживается одним исследованием уровня I.
3. Поддерживается исследованиями только уровня II.
4. Поддерживается минимум одним исследованием уровня III.
5. Поддерживается доказательствами уровня IV или V.

Градация доказательств

1. Большие рандомизированные исследования с однозначными результатами.
2. Малые рандомизированные исследования с неоднозначными результатами с вероятностью ложно-положительной (alpha) и ложно-отрицательной (beta) ошибки от умеренной до высокой.
3. Нерандомизированные современные исследования.
4. Нерандомизированные исторические исследования и мнения экспертов.
5. Клинические случаи, неконтролируемые исследования и мнения экспертов.

А. Начальные реанимационные мероприятия

1. Начало реанимационных мероприятий. Степень B

Реанимационные мероприятия пациента с тяжелым сепсисом или сепсис-индуцированной гипоперфузией (гипотензия или лактат-ацидоз) должны начинаться, как только синдром диагностирован, и не должны откладываться до поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ). В первые 6 часов от поступления должны быть достигнуты все нижеперечисленные критерии адекватной реанимационной помощи:

Объяснение. Применение ранней целенаправленной терапии (РЦТ) показало улучшение выживаемости у пациентов с септическим шоком в рандомизированном контролируемом одноцентровом исследовании.

Реанимационные мероприятия, направленные на достижение вышеупомянутых критериев за 6-часовой период, снижали 28-дневную смертность. Измерение Sv_O2 в верхней полой вене и смешанной венозной крови экспертной комиссией признано эквивалентным. Приемлемо как постоянное, так и периодическое измерение Sv_O2. Хотя измерение уровня лактата сыворотки может быть полезным, это недостаточно точно отображает метаболический статус тканей. У пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) рекомендуется достигать более высоких целевых цифр ЦВД (12–15 мм рт. ст.) по причине повышенного внутригрудного давления. Аналогичные рекомендации оправданы при повышенном внутрибрюшном давлении. Хотя причины тахикардии у септических пациентов могут быть многочисленными, снижение частоты пульса в ответ на инфузионную терапию является обычно верным признаком улучшения внутрисосудистого наполнения.

2. Эритроцитарная масса и добутамин. Степень B

Если в течение 6 часов от поступления не достигнуто Sv_O2 70%, несмотря на восполнение объемом до ЦВД 8–12 мм рт. ст., необходимо назначить трансфузию эритроцитарной массы до достижения гематокрита ≥ 30 % и/или назначить инфузию добутамина (максимально 20 мкг × кг^-1× мин.^-1).

Объяснение. В предыдущем исследовании целью было увеличение Sv_O2 ≥ 70%, это достигалось последовательным назначением инфузионной терапии, затем эритроцитарной массы, затем добутамина. Использование такой последовательности было связано с повышением выживаемости.

B. Диагностика

1. Бактериологическое исследование. Степень D

Необходимо получить образцы биологических жидкостей для бактериологического исследования до начала антибактериальной терапии. Для облегчения идентификации микроорганизмов должны быть получены как минимум 2 образца крови: как минимум один с помощью венепункции и один из каждого внутрисосудистого катетера, за исключением тех, которые установлены недавно (<48 часов). Микробиологическое исследование других материалов, таких как моча, ликвор, раны, мокрота и др., также должно быть проведено до начала антибактериальной терапии.

Объяснение. Получение крови на посев из периферической вены и из катетера в центральной вене является важным элементом. Если из обоих мест получен одинаковый микроорганизм, то высока вероятность того, что тяжелый сепсис вызван именно этим микроорганизмом. Кроме того, если скорость роста культуры из катетера гораздо выше, чем из периферической крови, это предполагает, что сам катетер является источником системной инфекции.

2. Диагностические исследования. Степень Е

Диагностические исследования должны быть проведены как можно быстрее для определения источника инфекции и микроорганизма, включая радиологические методы и микробиологическое исследование биологических жидкостей. В ситуации, когда пациент недостаточно стабилен, чтобы выдержать транспортировку или инвазивные процедуры, могут быть полезны исследования “у постели”, такие как ультразвуковое сканирование.

Объяснение. Диагностические исследования могут определить локализацию очага инфекции, который должен быть дренирован. Однако даже в наиболее хорошо организованных учреждениях здравоохранения транспортировка пациентов может быть опасна, т. к. ставит больного в условия затрудненной помощи и недостаточного мониторинга.

C. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

1. Начало антибиотикотерапии. Степень Е

Внутривенная антибактериальная терапия должна быть начата в первый час после постановки диагноза „сепсис”, после забора биологических жидкостей на микробиологическое исследование.

Объяснение. Установка внутрисосудистого доступа и агрессивная инфузионная терапия — главный приоритет в ведении пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Однако также необходимо немедленное назначение антимикробных препаратов, что может потребовать дополнительного внутрисосудистого доступа. Доступность готовых комбинаций (наборов) антибиотиков для каждой клинической ситуации в ОИТ — приемлемая стратегия для обеспечения раннего назначения этих препаратов. Персонал должен быть информирован, что некоторые антибиотики требуют медленной инфузии, в то время как другие могут быть введены быстрой инфузией или болюсно.

2. Выбор антимикробных препаратов. Степень D

Начальная эмпирическая антиинфекционная терапия должна включать один или более препаратов, активных в отношении вероятных патогенов (бактериальных или грибковых) и пенетрирующих в предполагаемое место инфекции. Выбор препаратов должен быть основан на чувствительности вне- и внутрибольничных микроорганизмов.

Объяснение. Выбор эмпирической антибактериальной терапии зависит от анамнеза (включая непереносимость препаратов), сопутствующих болезней, клинической ситуации и вне- и внутрибольничной микробной чувствительности. Спектр эмпирической антибактериальной терапии должен быть достаточно широк для покрытия всех возможных патогенов, т.к. цена ошибки у критически больных очень высока. Существует большое количество доказательств, что ошибки эмпирической антибактериальной терапии отрицательно влияют на исход. Пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком, несмотря на опасность суперинфекции и селекции резистентных штаммов, нуждаются в антибактериальной терапии широкого спектра до тех пор, пока не идентифицирован этиологический микроорганизм. После этого спектр антибактериальной терапии должен быть сужен для предупреждения развития резистентности и экономии средств. Все пациенты должны получить полную нагрузочную дозу каждого антибиотика. Однако пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком часто имеют почечную или печеночную дисфункцию и могут иметь измененный объем распределения из-за проведения агрессивной инфузионной терапии. Поэтому необходимо измерять сывороточные концентрации антибиотиков для достижения максимальной эффективности и сведения к минимуму токсичности.

3. Пересмотр антибактериальной терапии. Степень Е

Режим антибактериальной терапии всегда должен быть пересмотрен через 48–72 часа на основании клинических и микробиологических данных в пользу сужения ее спектра для предотвращения резистентности, снижения токсичности и стоимости лечения. В случае идентификации этиологического микроорганизма нет доказательств того, что комбинация антибактериальных препаратов эффективнее, чем монотерапия. Длительность терапии определяется по клиническому ответу и обычно составляет 7–10 дней.

1. Степень Е

Некоторые эксперты предпочитают комбинацию антимикробных препаратов у пациентов с инфекцией, вызванной Pseudomonas spp.

1. Степень Е

Большинство экспертов используют комбинацию антимикробных препаратов у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком на фоне нейтропении. В этом случае антибактериальную терапию следует продолжить в течение всего времени наличия нейтропении.

Объяснение. Использование антимикробных препаратов с более узким спектром и уменьшение продолжительности терапии снижает вероятность возникновения суперинфекции патогенными или резистентными микроорганизмами, такими как Candida spp., Clostridium difficile или ванкомицин-резистентный Enterococcus faecium. Однако желание свести к минимуму возможность суперинфекции и других осложнений не должны препятствовать пациенту получить адекватный курс мощных антибактериальных препаратов.

4. Неинфекционный SIRS* и антибиотики. Степень Е

Если доказано, что данный клинический синдром обусловлен неинфекционной причиной, антибактериальную терапию следует прекратить, чтобы предупредить развитие резистентности и суперинфекцию другими патогенными микроорганизмами.

• *SIRS — синдром системного воспалительного ответа. Имеет место при наличии двух и более из следующих критериев:
• – ЧСС > 100 уд./мин.
• – Тахипноэ > 30/мин. или Pa_CO2< 32 мм рт. ст.
• – t > 38 или < 36° C
• – количество лейкоцитов >12 или < 4 × /10⁹/л или > 10% незрелых форм.

Объяснение. Клиницисты должны быть осведомлены, что в большинстве случаев сепсиса гемокультуры будут отрицательными. Поэтому решение продолжить, сузить или прекратить антимикробную терапию должно приниматься на основании других посевов и клинических данных.

D. Борьба с источником инфекции

1. Поиск очага инфекции. Степень Е

Каждый пациент с тяжелым сепсисом и септическим шоком должен быть обследован на предмет наличия очага, подлежащего адекватному лечению: дренированию абсцесса или локализованного очага инфекции, удалению инфицированного некроза, удалению инфицированного искусственного устройства и др.

Объяснение. Должны быть привлечены узкие специалисты, такие как рентгенологи, хирурги, пульмонологи, гастроэнтерологи и др., для получения материала для исследования и обеспечения мер по борьбе с источником инфекции.

2. Выбор метода борьбы с инфекцией. Степень Е

При выборе оптимального метода борьбы с источником инфекции должны быть взвешены преимущества и опасности каждого вмешательства. Интервенции могут вызвать осложнения, такие как кровотечение, свищи или необратимые повреждения органа. Должно быть выбрано вмешательство, которое приведет к ликвидации источника инфекции с минимальными физиологическими последствиями, например при выборе между операцией и чрескожным дренированием абсцесса должен быть выбран последний метод.

3. Ликвидация очага инфекции. Степень Е

При наличии очага инфекции (внутрибрюшной абсцесс, перфорация полого органа, холангит, интестинальная ишемия) должны быть предприняты мероприятия по его ликвидации как можно ранее после начальных реанимационных мероприятий.

Объяснение. Мнения экспертов поддерживают необходимость быстрой ликвидации источника инфекции, т.к. это существенно для достижения максимальной выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом. Это особенно важно у пациентов с некротизирующей инфекцией мягких тканей и интестинальной ишемией. Вмешательство должно быть выполнено после проведения адекватных реанимационных мероприятий.

4. Внутрисосудистый катетер. Степень Е

Если источником инфекции является внутрисосудистый катетер, он должен быть удален немедленно после установки другого.

Объяснение. Когда у пациента развивается сепсис неясной этиологии, катетер может быть оставлен на месте до выяснения источника инфекции. Однако внутрисосудистые катетеры считаются причиной большинства внутрибольничных инфекций кровотока, поэтому при наличии у пациента тяжелого сепсиса или септического шока с неизвестным источником врач должен рассмотреть основания удалить внутрисосудистый катетер.

Е. ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ

1. Коллоиды и кристаллоиды. Степень С

Инфузионная терапия может состоять из натуральных коллоидов, искусственных коллоидов и кристаллоидов. Нет доказательств преимущества одних перед другими.

Объяснение. Несмотря на недостаточное количество проспективных исследований по выбору инфузионной среды при септическом шоке, мета-анализ клинических исследований, сравнивающий использование коллоидов и кристаллоидов у хирургических и соматических пациентов, свидетельствует об отсутствии различий по влиянию на исход. Эти данные могут быть экстраполированы на пациентов с сепсисом. Больший объем распределения кристаллоидов требует большего объема инфузии, при этом возникает больше отеков мягких тканей.

2. Волемическая нагрузка. Степень Е

Волемическая нагрузка у пациента с гиповолемией может быть проведена со скоростью 500–1000 мл кристаллоидов или 300–500 мл коллоидов за 30 минут. Она может быть повторена на основании гемодинамического ответа (увеличение АД и диуреза) и переносимости (признаки внутрисосудистой перегрузки объемом).

Объяснение. Следует разделять понятия “волемическая нагрузка” и “увеличение скорости поддерживающей инфузии”. Волемическая нагрузка — это термин, используемый для описания начального увеличения внутрисосудистого объема, когда большие объемы жидкости могут быть введены за короткий период времени, при этом пациент тщательно мониторируется для оценки ответа пациента на введение жидкости и предупреждения развития отека легких. Степень дефицита внутрисосудистого объема у пациентов с сепсисом может различаться. Вазодилятация и синдром капиллярной утечки, как правило, диктуют необходимость продолжать агрессивную инфузионную терапию в течение первых суток.

F. ВАЗОПРЕССОРЫ

1. Показания к вазопрессорам. Степень Е

Если адекватная волемическая нагрузка не восстанавливает нормальное АД и тканевую перфузию, следует начать терапию вазопрессорами. Вазопрессорная поддержка также может потребоваться временно для поддержки перфузии во время угрожающей жизни гипотензии параллельно с волемической нагрузкой, когда гиповолемия еще не корригирована.

Объяснение. Ауторегуляция кровотока в определенных органах может быть потеряна ниже определенного уровня САД и перфузия может прямо зависеть от давления. Поэтому некоторым пациентам может потребоваться вазопрессорная терапия для достижения минимального перфузионного давления и поддержания минимального кровотока. Важно дополнять цели, такие как АД, оценкой общей перфузии, например по уровню лактата сыворотки. Адекватная инфузионная терапия является фундаментальным аспектом гемодинамической стабильности и в идеале она должна быть достигнута до назначения вазопрессоров. Однако часто необходимо раннее назначение вазопрессоров в качестве неотложной меры у пациентов с септическим шоком.

2. Вазопрессоры выбора. Степень D

Препаратами выбора для коррекции гипотензии при септическом шоке являются норадреналин или допамин, введенные через центральный катетер.

Объяснение. Не существует доказательных рекомендаций в пользу использования того или иного катехоламина, но клинические исследования и эксперименты на животных показывают некоторые преимущества норадреналина и допамина перед адреналином (возможность тахикардии, потенциально отрицательное влияние на кровоток внутренних органов) и фенилэфрином (снижение ударного объема). Норадреналин увеличивает САД за счет вазоконстрикторного эффекта и по сравнению с допамином мало влияет на ударный объем и частоту сердечных сокращений. Норадреналин мощнее, чем допамин, и может быть более эффективен для уменьшения гипотензии у пациентов с септическим шоком. Допамин может быть полезен у пациентов с нарушенной систолической функцией, но вызывает тахикардию и чаще вызывает аритмии.

3. Низкие дозы допамина. Степень В

Низкие дозы допамина не должны быть использованы для защиты почек в схеме лечения тяжелого сепсиса.

Объяснение. В большом рандомизированном исследовании и мета-анализе сравнивали низкие дозы допамина и плацебо у тяжело больных пациентов. Не найдено различий ни в первичных (креатинин сыворотки, необходимость в гемодиализе, время восстановления функции почек), ни во вторичных (выживаемость, койко-день в ОИТ и больнице, аритмии) исходах.

4. Наличие внутриартериального катетера. Степень Е

Все пациенты, получающие вазопрессорную терапию, должны иметь внутриартериальный катетер для инвазивного мониторинга гемодинамики, если это возможно с практической точки зрения.

Объяснение. В состоянии шока измерение давления с помощью манжеты, как правило, не точно, в то время как прямое измерение АД обеспечивает точные результаты и является непрерывным во времени.

5. Вазопрессин. Степень Е

Вазопрессин может быть использован у пациентов с рефрактерным шоком при неэффективности адекватной волемической нагрузки и высоких доз традиционных вазопрессоров. Вазопрессин не рекомендован как препарат первой линии вместо норадреналина или допамина, поскольку он может снижать ударный объем. У взрослых используется инфузия со скоростью 0,01–0,04 ед./мин.

Объяснение. Низкие дозы вазопрессина эффективны в восстановлении АД при неэффективности других вазопрессоров. В отличие от допамина и норадреналина, вазопрессин — прямой вазоконстриктор без инотропного и хронотропного эффектов, что может привести к снижению сердечного выброса и кровотока во внутренних органах. В большинстве публикаций лечение вазопрессином прекращали при снижении сердечного выброса < 2 или 2,5 л × мин.^–1 × м^–2. Его следует с осторожностью назначать при сердечных заболеваниях. Исследования показывают, что концентрация вазопрессина в ранних стадиях септического шока повышена, но далее между 24 и 48 часами течения шока его уровень возвращается к нормальному. Дозы вазопрессина >0,04 ед./мин. ассоциируются с ишемией миокарда, значительным снижением сердечного выброса и остановкой сердца.

G. ИНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ

1. Добутамин. Степень Е

У пациентов с низким сердечным выбросом, несмотря на адекватную инфузионную терапию, для увеличения сердечного выброса может быть использован добутамин. При наличии гипотензии добутамин должен использоваться в комбинации с вазопрессором.

Объяснение. Добутамин — инотропный агент первого выбора при низком сердечном выбросе в условиях нормального давления наполнения левого желудочка (или при наличии клинических признаков нормоволемии) и нормального САД. Гипотензивные пациенты могут иметь как нормальный, так и повышенный или пониженный сердечный выброс, поэтому в случае, если невозможно измерить сердечный выброс, рекомендуется использовать комбинацию инотропного препарата (например, добутамин) с вазопрессором (например, норадреналин). Если имеются возможности измерения сердечного выброса, то эти препараты (инотропный препарат добутамин и вазопрессор норадреналин) следует назначать раздельно для достижения специфических уровней САД и сердечного выброса.

2. Сердечный выброс. Степень А

Не рекомендуется повышать сердечный выброс выше нормального (> 3,5 л/мин. × м²) уровня без достаточных оснований.

Объяснение. Два больших проспективных рандомизированных исследования, включавших пациентов в ОИТ с тяжелым шоком, не продемонстрировали преимущества повышения доставки кислорода до увеличенных показателей с помощью добутамина. Целью инотропной поддержки должно быть достижение адекватного уровня доставки кислорода или предотвращение циркуляторной гипоксии.

H. СТЕРОИДЫ

1. Кортикостероиды. Степень С

Рекомендуется внутривенное назначение кортикостероидов (гидрокортизон 200–300 мг/сутки в 3–4 введения или в виде постоянной инфузии, 7 дней) у пациентов с септическим шоком, которые, несмотря на адекватную инфузионную терапию, требуют вазопрессорной поддержки.

Объяснение. Одно многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с тяжелым септическим шоком показало значительное снижение смертности и более быстрое исчезновение шока у больных с относительной недостаточностью надпочечников при использовании ГКС.

а) Некоторые эксперты используют стимуляцию с 250 мкг АКТГ для диагностики надпочечной недостаточности и отменяют терапию кортикостероидами при повышении уровня кортизола >9 мкг/дл. Клиницисты не должны дожидаться результатов АКТГ-теста для назначения кортикостероидов. Некоторые эксперты снижают дозу кортикостероидов после ликвидации септического шока. Некоторые эксперты предпочитают постепенно снижать дозу кортикостероидов.

2. Доза кортикостероидов. Степень А

Кортикостероиды в дозе >300 мг/сутки (по гидрокортизону) не должны использоваться в терапии сепсиса и септического шока.

Объяснение. Рандомизированные проспективные клинические исследования и 2 мета-анализа засвидетельствовали, что для терапии сепсиса или септического шока терапия высокими дозами кортикостероидов неэффективна или вредна. Для назначения более высоких доз кортикостероидов могут быть другие медицинские причины.

3. Шок и кортикостероиды. Степень Е

При отсутствии шока кортикостероиды не должны назначаться для терапии сепсиса. С другой стороны, нет противопоказаний к назначению кортикостероидов при сепсисе, если пациент был на стероидной терапии или того требует эндокринологическая ситуация.

Объяснение. Нет данных, подтверждающих эффективность стероидной терапии сепсиса при отсутствии септического шока.

I. РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С (РЧАПС)

1. Показания. Степень В

РЧАПС рекомендован у пациентов с высоким риском смерти (балл APACHE II >25, индуцированная сепсисом полиорганная недостаточность (ПОН), септический шок, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)) при отсутствии абсолютных противопоказаний (риск кровотечения).

Объяснение. Воспалительный ответ при сепсисе тесно связан с повышенной прокоагулянтной активностью (на ранних стадиях) и активацией эндотелия. РЧАПС — эндогенный антикоагулянт с противовоспалительными свойствами, применение которого улучшает выживаемость у пациентов с сепсис-индуцированной ПОН по данным большого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования. Лечение должно быть начато сразу, как только пациент отнесен к группе высокого риска.

Подготовил Андрей Альбокринов

Окончание в следующем номере журнала