Профилактика инсульта и инфаркта миокарда с помощью амлодипина* и блокаторов рецепторов ангиотензина Количественный обзор

Сокращенное изложение

Ji-Guang Wang, Yan Li, S. S. Franklin, M. Safar
Hypertension. 2007;50:181-188.

В серии предыдущих мета-анализов нами и другими авторами было обнаружено, что достигнутой разностью в систолическом артериальном давлении (АД) можно объяснить большинство соотношений шансов, полученных в контролированных исследованиях антигипертензивных препаратов у пациентов с гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В указанные анализы вошло несколько исследований блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) — относительно нового класса антигипертензивных средств, применяющегося все активнее. За последние несколько лет в нескольких исследованиях изучались БРА у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями и поражением почек. В недавнем мета-анализе высказывались сомнения относительно применения БРА, поскольку данные препараты слабее защищают от инфаркта миокарда (ИМ), чем другие классы антигипертензивных средств. Данная находка вызывала противоречивые отзывы, но не нашла подтверждения в последующих мета-анализах, в которые включались подобные исследования. В недавней редакторской статье, комбинированном анализе двух исследований, сравнивались БРА с антагонистом кальция амлодипином и высказывалось предположение, что амлодипин лучше защищает от инсульта и ИМ, нежели БРА. Кроме того, в унисон с предшествующими мета-анализами, блокатор кальциевых каналов амлодипин также лучше защищал от инсульта, чем ингибиторы АПФ и более старые классы препаратов (диуретики и бета-блокаторы). Однако в данных исследованиях прослеживалась статистически значимая, хотя и небольшая разность уровней артериального давления между группами рандомизированного лечения.

В недавно опубликованном исследовании CASE-J не наблюдалось какой-либо существенной разности в частоте инсультов и коронарных катастроф между группами антигипертензивной терапии на основе амлодипина и кандесартана в популяции японских пациентов с гипертензией. В данном количественном обзоре изучалась эффективность амлодипина в противовес БРА с точки зрения профилактики инсульта и инфаркта миокарда у пациентов с гипертензией, ишемической болезнью сердца или диабетической нефропатией, а также с помощью мета-регрессионного анализа оценивалось, был ли в наличии какой-либо положительный или отрицательный эффект, выходящий за пределы контроля АД, для двух указанных классов антигипертензивных средств.

Методы

Поиск и отбор исследований

Подбирались исследования, в которых оценивались клинические конечные точки с использованием амлодипина, БРА или обоих препаратов; влияние лечения оценивалось у пациентов с гипертензией, ИБС и диабетической нефропатией. К другим критериям для отбора исследований относились: рандомизированный контролированный дизайн; публикация в признанном журнале; оценка артериального давления и сердечно-сосудистых катастроф; наблюдение в динамике более 2 лет; число включенных пациентов ≥100.

В первую очередь сравнивались клинические последствия среди пациентов, которым рандомизированно назначилось первичное лечение амлодипином, БРА или плацебо, а также другими антигипертензивными препаратами, такими как диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы кальциевых каналов короткого действия. При анализе амлодипина и БРА включались исследования с непосредственным сравнением амлодипина и БРА. Для данной части нашего анализа было идентифицировано 14 исследований, из них в 4 оценивался амлодипин (ALLHAT, ASCOT, CAMELOT и PREVENT), в 7 — БРА (ACCESS, DETAIL, IRMA2, LIFE, MOSES, RENAAL и SCOPE) и в 3 — обе группы препаратов (CASE-J, IDNT и VALUE). Однако было исключено исследование ACCESS, поскольку участниками данного проекта были пациенты, перенесшие острый инсульт на протяжении 24 часов, а также исследование IRMA2, поскольку в нем не были представлены данные о количестве сердечно-сосудистых катастроф.

После этого был проведен мета-регрессионный анализ отдельно для исследований с применением амлодипина и БРА. Для исследований, объединивших группу амлодипина, рассчитывалось соотношение шансов для амлодипина в противовес диуретику (ALLHAT/хлорталидон), бета-блокатору (ASCOT/атенолол), ингибитору АПФ (ALLHAT/лизиноприл и CAMELOT/эналаприл), БРА (CASE-J/кандесартан, IDNT/ирбесартан и VALUE/вальсартан) или плацебо (IDNT, CAMELOT и PREVENT). Для исследований, объединявших группу бета-блокатора, рассчитывалось соотношение шансов для БРА в противовес бета-блокатору (LIFE/атенолол), ингибитору АПФ (DETAIL/эналаприл) и блокатору кальциевых каналов короткого действия (MOSES/нитрендипин), амлодипину (CASE-J, IDNT и VALUE) или плацебо (SCOPE, IDNT и RENAAL).

Клинические последствия

Упомянутый анализ был построен на статистических результатах, опубликованных в литературе. Во всех исследованиях результаты о клинических последствиях сообщались на основании принципа лечебного намерения. Из опубликованных данных можно получить частоту фатальных и нефатальных инсультов (за исключением транзиторных ишемических атак) и частоту фатальных и нефатальных ИМ (за исключением немых). В исследованиях ALLHAT и ASCOT конечная точка ИМ включала также случаи коронарной смерти. В исследовании CAMELOT конечная точка инсультов объединяла также транзиторные ишемические атаки, а конечная точка ИМ включала также случаи сердечно-сосудистой смерти.

Результаты

Амлодипин в противовес плацебо и другим антигипертензивным средствам

В семи исследованиях с общим числом пациентов 78 323 амлодипин сравнивался с диуретиком (n = 24 303), бета-блокатором (n = 19 257), ингибитором АПФ (n = 19 438), БРА (n = 21 094) или плацебо (n = 3279). В таблице представлены характеристики данных исследований. Для совокупных анализов, включая инсульты и ИМ, показатели р для гетерогенности не достигли статистической значимости (0,12 ≤ p ≤ 0,99; рис. 1).

Для исследований с активным контролем совокупные анализы засвидетельствовали, что амлодипин значительно эффективнее защищал от инсульта и ИМ, чем другие классы антигипертензивных средств. Для комбинации 6 исследований соотношение шансов составляло 0,81 (95% ДИ: 0,75–0,87; р < 0,0001) для инсульта и 0,93 (95% ДИ: 0,87–0,99; р = 0,03) для инфаркта миокарда. Однако отмечалось, что польза амлодипина была более постоянной и выраженной для профилактики инсульта, чем ИМ. Для инсульта соотношение шансов являлось статистически значимым, независимо от того, сравнивался ли амлодипин с БРА (соотношение шансов: 0,84; 95% ДИ: 0,73–0,97; р = 0,02) или другими антигипертензивными препаратами (соотношение шансов: 0,79; 95% ДИ: 0,72–0,87; р < 0,0001). Для ИМ соотношение шансов достигло статистической значимости только в исследованиях амлодипина по сравнению с БРА (соотношение шансов: 0,83; 95% ДИ: 0,72–0,96; р = 0,01).

Для плацебо-контролированных исследований совокупные соотношения шансов характеризовались показателями, сопоставимыми с оценками предыдущих мета-анализов, но, вероятно, в результате относительно небольшого количества катастроф (74 инсульта и 159 ИМ) достигли всего лишь пограничной статистической значимости для инсультов (соотношение шансов: 0,63; 95% ДИ: 0,38–1,04; р = 0,06) и ИМ (соотношение шансов: 0,71; 95% ДИ: 0,51–0,99; р = 0,04).

БРА в противовес плацебо и другим антигипертензивным средствам

В восьми рандомизированных исследованиях с общим числом пациентов 39 487 БРА сравнивались с бета-блокатором (n = 9193), ингибитором АПФ (n = 250), блокатором кальциевых каналов короткого действия (n = 1352), амлодипином (n = 21 094) или плацебо (n = 7598). В таблице представлены характеристики перечисленных исследований. Из указанных 8 проектов 3 исследования, в которых БРА непосредственно сравнивались с амлодипином, были включены в анализ амлодипина в противовес другим антигипертензивным средствам. Ни в одном из совокупных анализов, за исключением всех исследований с активным контролем (р = 0,0007), показатели р для гетерогенности не достигли статистической значимости (0,26 ≤ P ≤ 0,68; рис. 2).

Для инсульта вследствие значительной гетерогенности были отделены совокупные соотношения шансов трех непосредственных сравнений БРА в противовес амлодипину и трех исследований по сравнению БРА с другими антигипертензивными препаратами (соотношение шансов: 1,19; 95% ДИ: 1,03–1,38 в противовес соотношению шансов: 0,75; 95% ДИ: 0,64–0,89; р < 0,0001). Для инфаркта миокарда, несмотря на незначительную гетерогенность (Р = 0,26), совокупные соотношения шансов также существенно отличались между тремя непосредственными сравнительными исследованиями БРА с амлодипином и тремя испытаниями, в которых БРА сравнивались с другими антигипертензивными средствами (соотношение шансов: 1,21; 95% ДИ: 1,04–1,40 в противовес соотношению шансов: 1,01; 95% ДИ: 0,84–1,22; р = 0,03). Комбинированный результат трех плацебо-контролированных исследований был нейтральным относительно инсульта (Р = 0,14) и инфаркта миокарда (Р = 0,46).

Мета-регрессионный анализ

Мы поместили соотношение шансов для исследований амлодипина и БРА на том же рисунке, но выполнили мета-регрессионные анализы отдельно для исследований с группой амлодипина и испытаний с группой БРА (рис. 3). В рамках отдельных исследований разность между группами в показателях систолического АД колебалась от –1,1 мм рт. ст. до 4,7 мм рт. ст. для исследований с группой амлодипина и от –2,8 мм рт. ст. до 4,0 мм рт. ст. для исследований с группой БРА (рис. 3).

Мета-регрессионный анализ, в котором прослеживалась корреляция соотношений шансов с соответствующей разностью показателей систолического АД в рамках исследования, засвидетельствовал отрицательную связь (коэффициенты регрессии: –3% до –8%). Для исследований с группой амлодипина мета-регрессионная линия была существенной и имела линейный характер для инсульта (коэффициент регрессии ±СВ: –6±2%; Р = 0,01), но статистической значимости для ИМ обнаружено не было (коэффициент регрессии ±СВ: –3±2%; Р = 0,18). Для инсульта разность в АД была сопряжена с 90% колебаний индивидуальных соотношений шансов, а пересечение мета-регрессионной линии также достигло статистической значимости (пересечение±СВ: 89±33%; Р = 0,007), что указывало на 11% преимущество относительно клинических последствий, выходящих за пределы разности в систолическом АД между группами лечения. Для исследований с группой БРА мета-регрессионная линия не была значимой ни для инсульта, ни для ИМ (Р > 0,22 для двух пересечений
и Р > 0,20 для двух коэффициентов регрессии).

Обсуждение

Основной находкой нашего обзора было то, что применение антагониста кальция амлодипина обеспечивало значимое снижение риска инсульта и инфаркта миокарда. Преимущества первичного лечения данным препаратом в противовес другим антигипертензивным средствам можно объяснить в значительной степени, но не полностью разностью уровней артериального давления между группами сравнения. Эффективность БРА, как кажется, в известной степени зависит от применявшегося препарата сравнения. При сравнении с ингибитором АПФ и особенно с бета-блокатором или блокатором кальциевых каналов короткого действия БРА продемонстрировали преимущества с точки зрения профилактики инсульта и коронарных катастроф. Однако когда БРА сравнивались с длительнодействующим антагонистом кальция, таким как амлодипин, эффективность БРА относительно снижения артериального давления оказалась не столь выраженной, как и относительно профилактики инсульта и инфаркта миокарда.

Наш обзор следует интерпретировать в контексте его ограничений. Как и во всех мета-анализах, выполнявшихся на основании опубликованных статистических результатов, мы достигли меньшей стандартизации, чем если бы обзор базировался на индивидуальных данных пациентов. Во-первых, характеристики участников могли бы влиять на оценку положительных эффектов или рисков, а также определение и подтверждение конечных точек отдельных исследований.

Во-вторых, существует ограниченное количество исследований, в которых оценивалась эффективность БРА при гипертензии, особенно при их сравнении с ингибиторами АПФ, что может снижать валидность мета-анализа в целом и мета-регрессионного анализа в частности. Продолжающееся исследование ONTARGET может обеспечить определенные дополнительные данные. Принимая во внимание большое число пациентов с гипертензией, в настоящее время получающих БРА, несомненно, возникает необходимость в проведении большего количества исследований. В-третьих, данный анализ ограничился исследованиями пациентов с гипертензией, ИБС и диабетической нефропатией, большинство из которых также страдает от повышенного артериального давления. Таким образом, находки нашего анализа нельзя непосредственно экстраполировать на другие популяции пациентов, например на пациентов с острым ИМ или застойной сердечной недостаточностью. И, наконец, масштаб нескольких исследований, например ALLHAT, ASCOT и VALUE, намного превышает объем других проектов, включенных в данный анализ, и поэтому в совокупном анализе их результаты могут доминировать над полученными в небольших испытаниях. Однако результаты последних качественно подобны результатам больших исследований, поэтому неравенство выборок испытаний вряд ли существенно повлияло на общие результаты.

Наши находки, касающиеся амлодипина в противовес диуретикам, бета-блокаторам или ингибиторам АПФ, соответствуют результатам предшествующих мета-анализов, засвидетельствовавших, что блокаторы кальциевых каналов в целом лучше защитают от инсульта, а амлодипин, в частности, обеспечивает подобную защиту от инфаркта миокарда. Что касается сравнения амлодипина и БРА, то совокупные результаты фактически не изменились, когда к совокупным результатам двух исследований добавились данные, полученные в проекте CASE-J. Амлодипин обеспечивал соответственно на 16% и 17% большую защиту от инсульта и инфаркта миокарда, чем БРА, при наличии разности в систолическом АД прибл. 1,5 мм рт. ст. в пользу амлодипина. Подобная разность в уровне систолического АД может объяснять большинство, если не все отличия в частоте инсульта и, вероятно, также инфаркта миокарда.

Блокаторы кальциевых каналов предотвращают утолщение интимы-медии. Это может влиять на выявленное 11%, не зависимое от давления преимущество амлодипина в плане влияния на частоту инсультов. Однако вполне возможно, что данное преимущество не зависит только от АД, измеренного в клинике или на протяжении дня, или на плечевой артерии, но оно может быть зависимым от артериального давления, измеренного на дому, на протяжении 24 часов, особенно в ночное время или в аорте. Существуют определенные доказательства того, что давление, измеренное в аорте, может быть самым информативным предиктором сердечно-сосудистых клинических последствий. Субисследование проекта ASCOT (Conduit Artery Function Evaluation) засвидетельствовало, что режим лечения на основе амлодипина, по сравнению со схемой на основе атенолола, снижал центральное систолическое давление на 4,3 мм рт. ст., несмотря на подобное влияние на артериальное давление, измеренное на плечевой артерии. Второе субисследование проекта ASCOT, в котором проводился мониторинг амбулаторного АД, засвидетельствовало, что режим на основе амлодипина, по сравнению со схемой на основе атенолола, обеспечивал существенное снижение ночных показателей АД. Однако еще предстоит доказать, что подобная разность в показателях ночного и центрального АД может объяснить отличия в клинических последствиях.

Наш анализ БРА был сфокусирован на исследованиях гипертензии при наличии либо отсутствии сердечно-сосудистого заболевания или диабетической нефропатии и поэтому кое в чем отличается от предыдущих анализов данной проблемы. В целом, БРА обеспечивают определенную защиту от инсульта, однако слабо защищают от ИМ. Сопоставив результаты сравнительных исследований с амлодипином и другими препаратами, можно предположить, что влияние БРА на клинические последствия зависит от избранного препарата сравнения. Однако подобная зависимость все-таки может объясняться разностью уровней АД (–1,1 в противовес +0,7 мм рт. ст.; дельта = 1,8 мм рт. ст.), несмотря на полученные незначимые результаты мета-регрессионного анализа. Роль могут играть также дополнительные фармакологические свойства определенных препаратов. Например, для амлодипина — это способность предотвращать утолщение интимы-медии.

В соответствии с гипотезой Фурнье блокада ангиотензиновых рецепторов типа 1 является нейропротективной вследствие усиления регуляции рецепторов ангиотензина типа 2 в головном мозге. Однако доказательств рандомизированных исследований все же недостаточно, несмотря на важные находки в исследованиях MOSES и LIFE. Исследование MOSES имело открытый дизайн, небольшой размер выборки (n = 1352) и высокую частоту выпадения пациентов из проекта после рандомизации (3,8%). В исследовании LIFE сравнивался лозартан с атенололом, а последний многократно подтверждал свои слабые стороны по сравнению с другими классами антигипертензивных средств, особенно с точки зрения профилактики инсульта. В данном исследовании прослеживалась также небольшая, но статистически значимая разность показателей АД в пользу лозартана.

БРА, новый класс препаратов, требует проведения большего количества рандомизированных исследований, особенно у пациентов с гипертензией.

Выводы

Выводы из наших предыдущих мета-анализов о том, что разность артериального давления в значительной степени отвечает за отличия в клинических последствиях, подчеркивают важность строгого контроля АД. Существуют определенные доказательства того, что некоторые препараты или классы препаратов могут оказывать незначительные и не зависящие от артериального давления положительные или отрицательные эффекты на клинические последствия или в определенных популяциях пациентов. Однако перед тем как включать полученные доказательства в клинические рекомендации, необходимо провести дополнительные исследования.

Перспективы

Из данных, полученных в проектах ALLHAT и ASCOT, двух крупнейших в истории исследований гипертензии, можно сделать вывод, что режим антигипертензивной терапии на основе амлодипина, по сравнению с другими режимами лечения, благоприятнее влияет на клинические последствия, вероятно, из-за снижения центрального систолического давления или амбулаторного давления на протяжении 24 часов. Последнюю гипотезу нужно проверить в противовес другим антигипертензивным средствам, желательно длительнодействующим и не бета-блокаторам, особенно это касается атенолола. Поскольку БРА все шире применяются в разных странах, есть большая необходимость в проведении хорошо спланированных контролированных исследований. Например, БРА следует сравнить с ингибиторами АПФ, чтобы проверить, оказывают ли первые нейропротективное действие у пациентов с острым инсультом, а также обеспечивают ли последние лучшую защиту от ИМ у пациентов с гипертензией и высоким сердечным риском.

Подготовил Владимир Павлюк

• * Препарат зарегистрирован в Украине компанией «Пфайзер» под названием НОРВАСК.