КОНСУЛЬТАНТ
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ САРКОИДОЗА
Проблемный обзор
Нейросаркоидоз — это местное проявление системного заболевания саркоидоза — множественного гранулематозного процесса неизвестного происхождения. Считается, что этиологический фактор проникает в организм человека аэрогенным путем, вызывая специфическое гранулематозное воспаление внутригрудных лимфатических узлов; в дальнейшем может развиться спонтанная ремиссия или, если процесс не удается ограничить, он распространяется по лимфатическим и кровеносным сосудам на интерстициальную ткань различных органов, нарушая их функцию путем механического сдавления гранулематозной и фиброзной тканью или ишемизации в результате гранулематозного ангиита. При этом в патологический процесс могут вовлекаться легкие, глаза (кератоконъюнктивит, увеит), печень, селезенка, кожа (узловая эритема), кости (осалгии и кисты), суставы (артриты), сердце (кардиомиопатия), почки, слюнные и слезные железы, верхние дыхательные пути. Клиническая картина часто дополняется умеренно выраженной лихорадкой и увеличением периферических лимфоузлов.
Нейросаркоидоз встречается во всех странах, хотя частота и колеблется в различных географических ареалах, причем имеется тенденция к повышенной частоте данной патологии в северных широтах. В последние годы наблюдается возрастание числа таких больных. Данное заболевание поражает все возрастные группы, но пик его частоты приходится на 3–4 декаду жизни. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Примерная частота данной патологии на европейском континенте — 5–12 лиц на 100 тыс. населения.
Причины саркоидоза неизвестны. Также неясно, почему при этом поражается нервная система. В настоящее время продолжается поиск антигенов инфекционного и неинфекционного происхождения, которые могут являться возбудителями саркоидоза. Патоморфологические признаки данной патологии позволяют предполагать, что значимую роль в ее развитии играют иммунные нарушения.
Клинически выраженный изолированный нейросаркоидоз наблюдается приблизительно у 5% таких больных. Нейроэндокринные нарушения, обнаруживаемые при лабораторном обследовании, но клинически немые, подтверждают, что фактическая его частота может составлять до 33% случаев. Хотя болезнь сначала может существовать как изолированное поражение нервной системы, у большинства пациентов при тщательном обследовании имеют место признаки системного заболевания.
Для точной постановки диагноза саркоидоза требуется гистологическое подтверждение признаков неказеозного гранулематоза с помощью биопсии. Клинические проявления и лабораторные данные помогают лишь дифференцировать саркоидоз от других гранулематозных процессов. На сложность диагностики нейросаркоидоза указывают многие исследователи, отмечая фактическое отсутствие патогномоничных симптомов.
При саркоидозе избирательно или в сочетании может поражаться практически любой орган человека. Чаще всего это легкие, кожа и глаза. Нередко в патологический процесс вовлекается и нервная система. Первое клиническое описание нейросаркоидоза принадлежит датскому офтальмологу Хеерфордту, который еще в 1909 году охарактеризовал клиническую триаду в виде паротита, переднего увеита и двустороннего паралича мимической мускулатуры. Данный симптомокомплекс долгое время считался даже патогномоничным для указанной патологии.
Сегодня на основе анализа клинического материала предложена следующая рабочая классификация саркоидоза нервной системы:
- церебральный арахноидит (в основном оптико-хиазмальный);
- церебральный периваскулит;
- спинальный арахноидит;
- спинальный периваскулит;
- периферические саркоидные моно- и полинейропатии;
- синдром вегетососудистой дистонии;
- ангиотрофоневрозы;
- саркоидные миопатии.
Черепные нервы при нейросаркоидозе поражаются избирательно или в сочетании. Очень часто в патологический процесс вовлекаются зрительные нервы, глазодвигательные, напротив, поражаются достаточно редко. При вовлечении зрительного нерва при офтальмоскопии отмечается застой или атрофия дисков зрительных нервов. В результате поражения 9–10 черепных нервов могут развиваться дисфагия и дизартрия, 8-го — вестибулярная дисфункция. Нейропатия лицевого нерва является наиболее частой формой нейросаркоидоза (50% случаев), она может быть одно- или двусторонней, комбинироваться с поражением других черепно-мозговых нервов, для нее характерно рецидивирующее течение, замедленная и неполная ремиссия. При остром течении нейропатии наблюдается вышеупомянутый синдром Хеерфордта. Часто краниальная нейропатия при нейросаркоидозе связана с асептическим лимфоцитарным менингитом, который по клинике и течению напоминает туберкулезный, характеризуется, как правило, неблагоприятным течением и нередко приводит к развитию обструктивной или сообщающейся гидроцефалии.
В ряде случаев нейросаркоидоз представляет собой внутричерепное объемное образование, клинически напоминающее глиомы или менингиомы в области мозжечка, 4-го желудочка или лобно-височных долей. В настоящее время считается, что он может имитировать практически любой тип церебрального поражения.
Приблизительно у каждого пятого пациента с нейросаркоидозом наблюдаются эпилептические припадки. Несмотря на быстрое прогрессирование и рецидивы заболевания, приступы сами по себе не являются отягчающим его фактором и удачно корригируются противосудорожными препаратами.
Цереброваскулярные расстройства, связанные с нейросаркоидозом, включают спонтанное субарахноидальное кровоизлияние, а также ишемический инсульт. Данные состояния развиваются относительно редко, несмотря на частое поражение мозговых артерий саркоидными гранулемами. Подобные поражения ЦНС обусловлены формированием единичных или множественных гранулем, саркоидным ангиитом.
Характерная особенность нейросаркоидоза — частое поражение гипоталамо-гипофизарной области, проявляющееся нейроэндокринными нарушениями (гиперпролактинемией, несахарным диабетом, синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, прогрессирующим ожирением, а в тяжелых случаях — пангипопитуитаризмом). Одним из ведущих эндокринных нарушений при системном саркоидозе является гиперкальциемия. Ее неврологическими последствиями могут быть генерализованная слабость и угнетение сознания. При крайней степени нарушений могут обнаруживаться ступор, кома и повышение внутричерепного давления. Клинические признаки вызванной саркоидозом гипоталамической дисрегуляции включают нарушения сна, терморегуляции, выраженные изменения аппетита, нарушения психики и поведения.
В ряде случаев ведущим клиническим синдромом является деменция, связанная с мультифокальным ишемическим поражением головного мозга. Очень редко наблюдаются случаи генерализованной хореи и паркинсонического синдрома.
Поражение спинного мозга сопровождается вовлечением менингеальных и параменингеальных образований на среднешейном и грудном уровне. При саркоидозе оно может протекать по типу поперечного миелита или ограниченного гранулематозного интрамедуллярного процесса. Ведущим синдромом при этом является спастический парапарез. Считается, что у всех больных с хроническими и подострыми миелопатиями следует заподозрить поражение спинного мозга при нейросаркоидозе. По характеру течения спинальный нейросаркоидоз скорее напоминает опухоль спинного мозга, нежели инфильтративный гранулематозный процесс.
В литературе есть сообщения о первичном поражении периферических нервов при нейросаркоидозе. Течение таких нейропатий может быть различным — от острого до рецидивирующего. По клиническим особенностям это может быть множественная мононейропатия, полирадикулопатия, синдром Гийена-Барре, симметричная сенсорно-моторная полинейропатия, нейропатия межреберных нервов с интенсивным болевым синдромом и синдром запястного канала.
Саркоидоз может сопровождаться психическими нарушениями в виде параноидных психозов, амнестических синдромов, шизофреноподобных состояний, причем такие нарушения психики не обязательно наблюдаются на фоне поражения нервной системы.
Особенности дифференциальной диагностики нейросаркоидоза зависят от локализации и характера очага. Для выяснения данного вопроса зачастую необходимо выполнять биопсию. Саркоидные очаги в области ствола мозга и базальных ганглиев, височной доли и конвекситальной поверхности полушарий могут быть ошибочно приняты за новообразования. Иногда саркоидоз белого вещества принимается за рассеянный склероз. Дифференциальная диагностика проводится также с синдромом Шегрена, системной красной волчанкой, нейросифилисом, болезнью Лайма, СПИДом, токсоплазмозом, бруцеллезом, болезнью Уиппла.
Диагноз основан в первую очередь на выявлении системных проявлений — двустороннего увеличения внутригрудных лимфатических узлов при рентгенографии, поражении глаз, кожи, костей, слюнных желез, неспецифических изменений анализов крови. Обязательным является гистологическое подтверждение диагноза с помощью биопсии периферических лимфоузлов, кожных и мышечных очагов, слюнных желез, печени. Следует принимать во внимание, что нейросаркоидоз является не единственной причиной неврологических нарушений у больного саркоидозом, к ним могут относиться также опухоли и инфекции. При изолированном нейросаркоидозе диагностика основана на исключении других заболеваний и характерных лабораторных данных: положительной кожной реакции Квейма, повышении активности ангиотензин-превращающего фермента и лизоцима в сыворотке крови и ликворе. Специфичность последнего метода оценки при саркоидозе остается достаточно высокой, несмотря на тот факт, что в единичных случаях определенные воспалительные заболевания (в частности рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета) могут сопровождаться повышением содержания перечисленных веществ в сыворотке. У трети больных наблюдается повышение содержания кальция в сыворотке и моче. Всем больным с подозрением на нейросаркоидоз показана люмбальная пункция, позволяющая исключить менингит другой этиологии, в частности, криптококковый и канцероматозный. Существует очень мало заболеваний, сопровождающихся столь полиморфными изменениями ликвора. Чаще всего (у 50–70% больных) наблюдается повышение уровня белка и умеренный плеоцитоз, как правило, лимфоцитарный, хотя таких проявлений может и не быть. В ликворе иногда (в 10% случаев) обнаруживается низкий уровень сахара и эозинофилия.
Методы нейровизуализации позволяют исключить опухоли и органическое поражение ЦНС иного характера. В случае нейросаркоидоза КТ позволяет выявить гидроцефалию и крупноочаговые поражения. Наличие кальцинатов не свидетельствует в пользу нейросаркоидоза, поскольку в саркоидных гранулемах кальций не откладывается. МРТ является основным методом визуализационной диагностики поражения ЦНС при саркоидозе, который также позволяет контролировать эффективность терапии. Как правило, при МРТ обнаруживаются диффузные паренхиматозные поражения низкой плотности в перивентрикулярной области, зрительных нервов и перекреста, мозговых оболочек, очаговые или диффузные изменения спинного мозга, сопровождающиеся его атрофией или утолщением, а также утолщение корешков конского хвоста. Тем не менее следует отметить, что на фоне нейросаркоидоза взаимосвязь между локализацией поражений, выявленной с помощью КТ или МРТ, и клиническими проявлениями прослеживается только в половине случаев. Для идентификации субклинического поражения полезен метод вызванных потенциалов (особенно зрительных), позволяющий выявить признаки как аксональной дегенерации, так и демиелинизации.
Большое значение имеет эндокринологическое обследование, включающее определение уровня гормонов щитовидной железы (диагностика гипоталамического гипотиреоза), пролактина, кортизола, тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Значимым, но неспецифичным диагностическим критерием нейросаркоидоза является угасание симптоматики на фоне лечения кортикостероидами.
Диагностика нейросаркоидоза нередко требует подтверждения системного поражения других органов, что можно доказать при помощи сцинтиграфии с радиоактивным галлием. Ее результаты считаются положительными при диффузном накоплении галлия в легочной ткани даже при отсутствии клинических признаков саркоидоза. Диагноз также подтверждается при накоплении галлия в околоушных, слюнных и слезных железах. Сканирование с галлием является более чувствительным методом, чем обычная рентгенография, это достаточно специфичный метод выявления легочных очагов, поэтому он является оптимальным и минимально инвазивным для выявления очагов саркоидоза у больных с подозрением на нейросаркоидоз.
В лечении большинства системных проявлений саркоидоза применяются кортикостероидные гормоны, а в литературе есть много свидетельств об их эффективности также при нейросаркоидозе. Большинство авторов рекомендует лечить стероидами все неврологические проявления саркоидоза с целью подавления активности воспалительного процесса и предотвращения необратимых фиброзных изменений и формирования стойкого неврологического дефекта.
До начала лечения глюкокортикоидами важно выяснить, не страдает ли пациент туберкулезом (сочетание данных заболеваний не является редкостью), и при наличии в анамнезе контакта с фтизиатрическими больными назначить профилактическое лечение. Далее следует принять во внимание возможность ошибок при дифференциальной диагностике с другими неврологическими нарушениями, в частности криптококковым менингитом и нейроонкологической патологией. Поэтому при лечении нейросаркоидоза целесообразно исследовать спинномозговую жидкость перед началом терапии с целью идентификации возможного возбудителя и цитологического исследования.
Курс лечения зависит от неврологических признаков саркоидоза и ответа на лечение. Как правило, у пациентов с краниальной нейропатией или асептическим менингитом наблюдается монофазное течение и прогноз при этом благоприятный, тогда как при периферических нейропатиях и миопатиях клинические нарушения сохраняются длительно, а прогноз намного серьезнее. У пациентов с саркоидной гидроцефалией и паренхиматозным поражением ЦНС прогноз еще хуже, к тому же имеет место высокий риск летального исхода. Оценка характера неврологического поражения и результаты комплексного обследования позволяют индивидуально подобрать лечение. Например, пациентам с саркоидозом и периферическим парезом лицевого нерва целесообразно назначать курс преднизолона из расчета 0,5 мг/кг массы тела на протяжении одной недели, а со второй — снижать дозу. В отличие от этого больной с множественной краниальной нейропатией или асептическим менингитом должен получать преднизолон 2–4 недели по 0,5 мг/кг ежедневно со снижением суточной дозы на протяжении месяца. Достаточно рефрактерным к стероидотерапии при нейросаркоидозе может быть поражение зрительного или преддверно-улиткового нерва. В таких случаях понадобится месячный курс преднизолона в дозе 1–1,5 мг/кг массы тела. Пациентам с тяжелым менингитом или утолщением мозговых оболочек также показано длительное лечение кортикостероидами в высоких дозах. Если же больной их уже получает, то суточную дозу следует повысить в 2–3 раза.
Иногда бессимптомный нейросаркоидоз становится находкой при нейровизуализационном обследовании больного с подозрением на другие неврологические расстройства. Американские исследователи в данном случае рекомендуют рассматривать такой очаг по первому впечатлению (prima facie) как саркоидоз-ассоциированный процесс и начинать терапию кортикостероидами.
Во время лечения стероидными препаратами следует ориентироваться прежде всего на клинические данные. Не следует стремиться нормализовать состав ликвора, изменения в котором сохраняются довольно долго. При нейросаркоидозе необходимо ориентироваться преимущественно на ежедневный прием препарата, но если стабильное состояние на фоне невысокой дозы продолжается 3–6 месяцев, то возможен постепенный переход на прием через день. Активность заболевания со временем угасает, поэтому оправданы попытки полной отмены лечения.
Для пациентов с нелеченным заболеванием, хронической ремиттирующе-рецидивирующей формой нейросаркоидоза может потребоваться более интенсивная иммуносупрессия. У таких больных часто наблюдаются отрицательные реакции на кортикостероиды, сохраняются или же прогрессируют неврологические нарушения даже на фоне высоких доз гормональных препаратов. В случае неэффективности стероидотерапии следует назначать иммуносупрессоры (азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид) либо лучевую терапию ЦНС. Иммуносупрессивная терапия часто позволяет уменьшить дозу стероидов в 2–3 раза, однако полностью от них отказаться удается редко. Нейроэндокринные нарушения при нейросаркоидозе, как правило, необратимы и поэтому (например, при гипотиреозе и гипогонадизме) требуют заместительной терапии.
Особые сложности наблюдаются при лечении больных с гидроцефалией и паренхиматозным поражением мозга. При гидроцефалии часто возникает необходимость в шунтировании с целью снижения внутричерепного давления. В некоторых случаях показанием для хирургического вмешательства может быть необходимость удаления очага, представляющего угрозу для жизненно важных функций организма. Выбор хирургического лечения зависит от локализации очага поражения.
Для двух третей пациентов с нейросаркоидозом характерно монофазное течение заболевания с длительной ремиссией, а для оставшейся трети — длительное рецидивирующее течение. Благоприятными прогностическими признаками являются: молодой возраст (до 30 лет), острое начало заболевания и непродолжительный анамнез болезни. В возрасте после 40 лет нейросаркоидоз часто приобретает прогрессирующее течение, что приводит к смерти вследствие дыхательной, сердечной или почечной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
- 1. Cipri S., Gambardella G., Campolo C. et al. Unusual clinical presentation of cerebral-isolated sarcoidosis. Case report and review of the literature. J Neurosurg Sci. 2000 Sep;44(3):140-4.
- 2. Colvin I.B. Audiovestibular manifestations of sarcoidosis: a review of the literature. Laryngoscope. 2006 Jan;116(1):75-82.
- 3. Gullapalli D., Phillips L.H. Neurosarcoidosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2004 Nov;4(6):441-7.
- 4. Heuser K., Kerty E. Neuro-ophthalmological findings in sarcoidosis. Acta Ophthalmol Scand. 2004 Dec;82(6):723-9.
- 5. Hoistma E., Faber C.G., Drent M et al. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol. 2004 Jul;3(7):397-407.
- 6. Lury K.M., Smith J.K., Matheus M.G. et al. Neurosarcoidosis — review of imaging findings. Semin Roentgenol. 2004 Oct;39(4):495-504.
- 7. Menninger M.D., Amdur R.J., Marcus R.B.Jr. Role of radiotherapy in the treatment of neurosarcoidosis. Am J Clin Oncol. 2003 Aug;26(4):e115-8.
- 8. Murialdo G., Tamagno G. Endocrine aspects of neurosarcoidosis. J Endocrinol Invest. 2002 Jul-Aug;25(7):650-62.
- 9. Nowak D.A., Widenka D.C. Neurosarcoidosis: a review of its intracranial manifestation. J Neurol. 2001 May;248(5):363-72.
- 10. Reske D., Petereit H.F., Heiss W.D. Difficulties in the differentiation of chronic inflammatory diseases of the central nervous system--value of cerebrospinal fluid analysis and immunological abnormalities in the diagnosis. Acta Neurol Scand. 2005 Oct;112(4):207-13.
- 11. Smith J.K., Matheus M.G., Castillo M. Imaging manifestations of neurosarcoidosis. AJR Am J Roentgenol. 2004 Feb;182(2):289-95.
- 12. Sponsler J.L., Werz M.A., Maciunas R. et al. Neurosarcoidosis presenting with simple partial seizures and solitary enhancing mass: case reports and review of the literature. Epilepsy Behav. 2005 Jun;6(4):623-30.
- 13. Stern B.J. Neurological complications of sarcoidosis. Curr Opin Neurol. 2004 Jun;17(3):311-6.
- 14. Vinas F.C., Rengachary S. Diagnosis and management of neurosarcoidosis. J Clin Neurosci. 2001 Nov;8(6):505-13.
- 15. Zajicek J.P. Neurosarcoidosis. Curr Opin Neurol. 2000 Jun;13(3):323-5.
