КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКА МИГРЕНИ*

Ю. А. Матвиенко
Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого, кафедра неврологии

6.2. Магний

Известно, что магний снижает нейрональную активность, а его содержание в коре и спинномозговой жидкости при мигрени достоверно ниже как во время болевых приступов, так и в промежутках между ними.

В двух контролированных исследованиях оценивалась эффективность перорального приема магния с целью профилактики мигрени. Первое из них, в котором 150 больным назначалось 486 мг препарата, прекратилось по причине отсутствия эффекта, однако во втором, где 68 пациенты должны были принимать 600 мг магния в сутки, препарат оказался эффективным на 9–12 неделе лечения. В третьем рандомизированном контролированном исследовании изучались терапевтические эффекты магния пирролидона карбоновой кислоты (в суточной дозе 360 мг) у 20 женщин с менструальной мигренью. Продолжительность головной боли достоверно уменьшалась только в основной группе — от 4,7 до 2,4 дней за 2 месяца лечения. Предполагается, что прием магния может быть особенно эффективным при мигрени с аурой и менструальной мигрени. Необходимая суточная доза составляет 400–600 мг хелатного магния (с целью контроля поносов) в два приема на протяжении как минимум 3–4 месяцев.

6.3. Белокопытник (Petasites hybridus)

Белокопытник — растение, растущее в Европе и частично в Азии, применялось в медицине на протяжении веков. Его экстракт продается в Германии для лечения мигрени и, вероятно, он действует путем регуляции активности кальциевых каналов и угнетения биосинтеза лейкотриенов. В двух контролированных исследованиях изучалась возможная эффективность данного препарата в профилактике мигрени. В первом оценивалась доза 50 мг дважды в день, достоверно снижающая количество мигренозных приступов и сокращающая продолжительность головной боли. Во втором крупномасштабном 5-месячном исследовании участвовало 245 пациентов, принимавших препарат в дозах 50 мг, 75 мг или плацебо два раза в день. Среднее количество болевых атак за 4 месяца сократилось на 48% в группе принимавших 75 мг дважды в день, на 34% у принимавших 50 мг дважды в день и на 26% в плацебо-группе. Потенциальные побочные эффекты типа гепатотоксичности и канцерогенности, наблюдавшиеся на экспериментальных животных моделях, вероятно, связаны с пиролизидиновыми алкалоидами белокопытника, которые устраняются из препарата в процессе производства лекарственных форм, доступных в продаже.

6.4. Коэнзим Q

В настоящее время наблюдается повышенный интерес к роли митохондрий в патогенезе мигрени. Результаты магнитно-резонансной спектроскопии и исследований ДНК позволяют предполагать, что данное заболевание у некоторых пациентов может быть следствием нарушений на уровне указанных клеточных органелл. Коэнзим Q10 является веществом природного происхождения и важнейшим компонентом в электронном транспорте митохондрий. В последнем двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании данный препарат сравнивался с плацебо у 42 пациентов с мигренью. Эффективнивность лечения оказалась выше, чем в контрольной группе, с точки зрения частоты болевых приступов, продолжительности головной боли и тошноты. Переносимость лечения на третьем месяце была хорошей; частота 50% терапевтического ответа составляла 14,4% в плацебо-группе и 47,6% — в основной.

6.5. Пиретрум девичий (Tanacerum parthenium)

В медицине, как правило, применяются сухие листья пиретрума, его механизм действия, по-видимому, связан с угнетением синтеза серотонина, а также противовоспалительными эффектами — торможением простагландинсинтетазы путем блокады фосфолипазы А.

За период 1985–1998 гг. было проведено пять рандомизированных контролированных исследований данного препарата в профилактике мигрени с применением диапазона суточных доз 25–143 мг. В одном из них были получены неблагоприятные результаты (усиление цефальгий), в трех — благоприятные, а пятое засвидетельствовало отсутствие терапевтического эффекта, который в любом случае не был дозозависимым.

В самом последнем рандомизированном, контролированном, 12-недельном исследовании подбора доз оценивался новый стабильный экстракт пиретрума в дозах 2,08 мг, 6,25 мг и 18,75 мг три раза в день по сравнению с плацебо у 147 больных мигренью. Он не засвидетельствовал достоверных профилактических преимуществ, поэтому дозозависимые эффекты изучить не удалось. В настоящее время эффективность пиретрума при мигрени считается сомнительной.

7. Новые препараты для профилактики мигрени

7.1. Ботулотоксин

Инъекции ботулотоксина типа А (БТ-А) часто уменьшают боль, связанную с такими состояниями, как шейная дистония, ахалазия, прямокишечные трещины и миофасциальный болевой синдром. Данный препарат был одобрен в США для лечения блефароспазма, а недавно — для устранения лобных морщин.

Недавно была выдвинута гипотеза об антиноцицептивных эффектах данного препарата. Исследование, в котором в качестве модели использовались нейроны гассерового ганглия крысы, засвидетельствовало, что БТ-А может непосредственно снижать количество пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), высвобождающегося тригеминальными нейроцитами. Эффективность БТ-А можно хотя бы частично объяснить подобным механизмом, а также непосредственным воздействием на мышцы.

Двойное слепое исследование, в котором оценивались дозы препарата 25 ед. и 75 ед., засвидетельствовало, что по сравнению с плацебо у пациентов в первой группе количество мигренозных атак в месяц было гораздо ниже, интенсивность цефальгии была меньше, продолжительность приема специфических противомигренозных средств и эпизодов рвоты была короче. Во второй группе (принимавших 75 ед.) данные параметры не отличались от показателей плацебо-группы.

В последнем исследовании оценивалась эффективность БТ-А в лечении хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ). В целом, он не был лучше плацебо, однако это не касалось тех, кто не использовал профилактические средства.

Типичным протоколом является введение БТ симметрично в лобные, височные и надпереносничные мышцы, а также в другие околочерепные зоны. Инъекции можно повторять каждые 3–6 месяцев. Согласно стандартизированным рекомендациям пытаются применять дозы в диапазоне 60–100 ед. в разных участках, начиная от лба и заканчивая шейными мышцами. При этом побочные эффекты обычно незначительны и быстротечны и включают слабость фронтальных мышц, птоз и постинъекционные боли.

7.2. Леветирацетам

Леветирацетам является относительно новым антиконвульсантом с неизвестным механизмом действия. Открытые исследования засвидетельствовали его эффективность в лечении рефрактерной мигрени. В последнем исследовании препарат изучался в плане профилактики рефрактерной трансформированной мигрени. Средняя частота боли в месяц в начале составляла 24,9, а достоверное ее снижение отмечалось через 1 месяц (19,4, р < 0,001), 2 месяца (18,4, р < 0,001) и 3 месяца (18,0, р < 0,001) терапии.

Использование леветирацетама начинается с дозы 250 мг на ночь с последующим повышением на 250 мг еженедельно. Минимальная эффективная доза составляет 1500 мг в сутки, однако большинству больных требуется 2000–2500 мг/сут., при этом редко возникают побочные эффекты. О них сообщалось в выводах первых исследований препарата при эпилепсии (как минимум у 3% пациентов); к ним относились: общая слабость, сонливость, головокружение и респираторные инфекции.

7.3. Зонисамид

Зонисамид был доступен в Японии и Корее на протяжении последних 10 лет, где он назначался в качестве адъювантной терапии парциальных судорог. Два открытых исследования препарата при рефрактерной мигрени позволяют расценивать его как эффективное средство, хотя контролированные исследования до сих пор не проводились. Побочными эффектами данного препарата являлись парестезии, общая слабость, тревожность и снижение массы тела. Также наблюдалась ажитированная дисфория и трудности в концентрации внимания.

7.4. Тизанидин

Тизанидин является пресинаптическим α₂-адреномиметиком центрального действия, исследования которого при головных болях начались только недавно. В последнем двойном слепом многоцентровом исследовании оценивалась его роль при ХЕГБ. После одного месяца лечения выявлялось среднее снижение общей продолжительности цефальгий на 30% в противовес 22% в плацебо-группе, продолжительности тяжелой головной боли (55% в противовес 21%), индекса головной боли (54% в противовес 19%). Средняя доза составляла 18 мг/сут. в три приема. О побочных эффектах сообщалось более чем у 10% больных, они включали сонливость (47%), головокружение (24%), сухость во рту (23%) и астению (19%).

7.5. Нефазодон

Нефазодона гидрохлорид является фенилпиперазиновым антидепрессантом с атипичным механизмом действия. Он является мощным селективным антагонистом 5-НТ₂-рецепторов, умеренно блокирующим обратный захват серотонина и норадреналина с минимальной аффинностью к холинергическим, гистаминергическим и α-адренергическим рецепторам.

Последнее открытое исследование с участием 52 больных с ХЕГБ, лечившихся данным препаратом (средняя доза 300 мг/сут.) на протяжении 12 недель, засвидетельствовало достоверный регресс симптоматики цефальгий. На протяжении последнего месяца терапии у 71% пациентов наблюдалось 50% снижение индекса головной боли. Распространенными, умеренно легкими побочными эффектами, о которых сообщалось более чем у 10% больных, являлись общая слабость, тошнота, сухость во рту, головокружение, расстройства сна, нарушения зрения, раздражительность и седация. Важно помнить, что нефазодон метаболизируется цитохромом Р₄₅₀ и пациентам, которые его принимают, нельзя принимать элетриптан.

7.6. Лизиноприл

Лизиноприл является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, который часто назначается для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Данный препарат представляет собой структурный аналог эналаприла. Он блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, изменяет функции симпатической нервной системы, подавляет активность свободных радикалов и тормозит распад брадикинина, энкефалина и субстанции Р. При мигрени он изучался в двойном слепом, плацебо-контролированном, перекрестном исследовании. Назначалась доза в 20 мг/сут. в два приема; у пациентов, принимавших данный препарат, отмечалось определенное облегчение (приблизительно на 20%). Наиболее распространенными побочными эффектами при этом были кашель, гипотензия и общая слабость.

7.7. Кандесартан

В последнем двойном слепом, плацебо-контролированном, перекрестном исследовании, проведенном в одной из неврологических клиник Норвегии, оценивалась эффективность ингибитора рецепторов ангиотензина II кандесартана в профилактике мигрени. После 12 недель лечения среднее количество дней, сопровождавшихся головной болью, составило 18,5 дня в плацебо-группе в противовес 13,6 дня в основной (р = 0,001). Побочные эффекты возникали редко и были легкими.

8. Перспективные препараты для профилактики мигрени

Последние успехи в понимании механизмов экспрессии рецепторов тригеминальных ганглиев и функционирования нейропептидов, задействованных в инициации и поддержании болевого синдрома при мигрени, привело к развитию концепции высокоселективных рецепторных мишеней, модуляция которых подавляет высвобождение данных нейропептидов. В таком случае ноцицептивная трансмиссия по периферическим и центральным тригеминальным путям будет прерываться, а сама боль будет уменьшаться или прекращаться без побочных рисков, связанных с препаратами-вазоконстрикторами. Ниже представлены некоторые из перспективных лекарств.

8.1. Аденозин

Антиноцицептивный эффект аденозина у человека уже доказан. Последние исследования подтверждают, что его анальгезирующие эффекты могут опосредоваться аденозиновыми рецепторами типа А₁. Релевантность подобных наблюдений при мигрени основана на недавних свидетельствах, что протеин рецептора А₁ локализуется в ганглиях тройничного нерва, а два экспериментальных селективных агониста данного рецептора (GR79236 и GR190178) подавляют периферическое высвобождение CGRP в сосудистую систему головного мозга, а также центральные тригеминальные синапсы, таким образом предотвращая активацию центральных нейронов системы данного черепного нерва.

8.2. Ноцицептин

В настоящее время идентифицирован новый нейротрансмиттерный рецептор, связанный с опиатными рецепторами 1 (ORL-1). Гептадекапептид ноцицептин/орфанин FQ (N/OFQ) является эндогенным лигандом рецептора ORL-1. Однако он не связывается с опиоидными μ-, δ- и κ-рецепторами и налоксон не является его антагонистом. Вероятно, ноцицептин вовлечен в несколько биологических систем головного мозга и может играть определенную роль в центральной ноцицептивной обработке.

8.3. Средства, воздействующие на ванилоидные рецепторы 1 типа

Ванилоидные рецепторы 1 типа (VR1), активирующиеся капсаицином, у человека расположены на мелких и средних нейронах, от которых отходят немиелинизированные С-волокна или слабомиелинизированные Аδ-волокна, а также на нейронах тригеминальних ганглиев. Их активация приводит к опосредованной CGRP вазодилятации на уровне тригеминально-сосудистого сочленения и поэтому они являются потенциальными мишенями противомигренозных средств будущего.

8.4. Антагонисты рецепторов АМРА/КА

LY293558 является антагонистом рецепторов АМРА/КА, он оценивался при лечении мигренозной боли. Уже было проведено многоцентровое рандомизированное исследование терапии единичных приступов, в котором данный препарат принимался из расчета 1,2 мг/кг в/в (n = 13), суматриптан в дозе 6 мг п/к (n = 15) или плацебо (n = 16). Среди 44 пациентов, завершивших исследование, уровень терапевтического ответа через 2 часа после введения тестируемых веществ составлял 69% для LY293558 (Р = 0,017 в противовес плацебо), 86% — для суматриптана и 25% — для плацебо.

8.5. Ингибиторы CGRP

CGRP является одним из группы нейропептидов, выявленных в сенсорных терминалиях тройничного нерва. Последние экспериментальные результаты позволяют предположить, что его ингибиторы могут обеспечить быстрое облегчение мигренозных цефальгий. Данное вещество, по-видимому, не вызывает вазоконстрикции и может принести пользу лицам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

9. Подбор подходящего лечения

Выбор препарата для профилактики базируется на его доказанной эффективности, предпочтениях больного, особенностях цефальгии, побочных эффектах, наличии или отсутствии коморбидных состояний (таблица 4).

Таблица 4. Выбор препарата для профилактики мигрени*

10. Особые категории пациентов

10.1. Дети

В обзоре Cockrane идентифицирован только один эффективный препарат для профилактики мигрени у детей: пропранолол. В одном исследовании он в максимальной дозе 60 мг/сут на три разделенных приема у детей массой до 35 кг и 120 мг/сут. у детей массой более 35 кг вызывал снижение частоты цефальгий у двух третей больных. Все остальные исследования различных препаратов не засвидетельствовали каких-либо преимуществ, но включали очень небольшое число испытуемых, чтобы их выводы считались обоснованными.

10.2. Беременные

Профилактику хронической мигрени у беременных женщин следует проводить с большой осторожностью и только с согласия пациентки после информирования ее обо всех возможных рисках. Можно рассматривать флуоксетин, препарат категории В. Среди лекарств категории С следует принимать во внимание пропранолол, амитриптилин, габапентин или топирамат. Лабеталол в суточной дозе 150 мг в два приема обеспечивал адекватную профилактику мигрени во время беременности. Вальпроевая кислота и ее производные, а также высокие дозы витамина В₂ являются тератогенными и поэтому их следует избегать. Последнее также касается лизиноприла и кандесартана.

11. Мигрень как прогрессирующее заболевание

Последние исследования свидетельствуют, что в определенной группе больных мигренью может иметь место клинически прогрессирующее расстройство. Нейровизуализационные исследования засвидетельствовали, что при хронической головной боли отмечается накопление железа в сером веществе околоводопроводного участка головного мозга. В данном исследовании уровни указанного металла повышались в группе мигрени по сравнению с контролем и в группе страдающих от хронической головной боли по сравнению с пациентами с мигренью. Авторы предполагают, что подобные изменения отражают прогрессирующее нейрональное поражение, связанное с рецидивирующими мигренозными атаками.

Доказательства прогрессирования мигрени также подтверждаются и другим исследованием. Kruit et al. провели перекрестное исследование голландских мужчин в возрасте 30–60 лет и обнаружили, что у пациентов-мужчин с мигренью и аурой риск ишемического инсульта в системе вертебро-базиллярных артерий был повышен. Что касается женщин, то у испытуемых риск поражений белого вещества оказался выше по сравнению с контролем. Подобные поражения увеличивались по мере учащения цефальгических приступов, вероятно, отражая прогрессирование заболевания.

Наконец, в эпидемиологическом исследовании Scher et al. было выявлено, что на протяжении 1 года у 3% лиц с эпизодическими головными болями (частота цефальгий — 2–104 дней/год) указанное состояние прогрессировало до ХЕГБ.

Если у определенных лиц мигрень прогрессирует, принципиальным вопросом остается идентификация факторов риска прогрессирования. Они представлены в таблице 5.

Таблица 5. Факторы риска развития ХЕГБ и стратегии их контроля

12. Выводы

Выбор препарата для профилактики мигрени зависит от того, как пациент характеризует частоту приступов и сопряженную с ними временную утрату трудоспособности, наличия коморбидных состояний и лекарственных взаимодействий при полипрагмазии. Сейчас клиницисты имеют в своем арсенале много лекарств, доступных в различных формах и дозах, с хорошими профилями переносимости и безопасности. Со временем представится возможность сопоставить индивидуальные потребности каждого конкретного пациента со специфическими характеристиками применяемого препарата, что будет способствовать оптимизации терапевтических преимуществ и избежанию прогрессирования цефальгий.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Arulmozhi DK, Veeranjaneyulu A, Bodhankar SL. Migraine: current therapeutic targets and future avenues. Curr Vasc Pharmacol. 2006 Apr; 4(2):117-28.
• 2. Buchanan TM, Ramadan NM. Prophylactic pharmacotherapy for migraine headaches. Semin Neurol. 2006 Apr; 26(2):188-98.
• 3. D’Amico D, Lanteri-Minet M. Migraine preventive therapy: selection of appropriate patients and general principles of management. Expert Rev Neurother. 2006 Aug; 6(8):1147-57.
• 4. Diamond ML, Wenzel RG, Nissan GR. Optimizing migraine therapy: evidence-based and patient-centered care. Expert Rev Neurother. 2006 Jun; 6(6):911-9.
• 5. Evers S, Frese A. Recent advances in the treatment of headaches. Curr Opin Anaesthesiol. 2005 Oct; 18(5):563-8.
• 6. Goadsby PJ. Migraine: emerging treatment options for preventive and acute attack therapy. Expert Opin Emerg Drugs. 2006 Sep; 11(3):419-27.
• 7. Hamalainen ML. Migraine in children and adolescents: a guide to drug treatment. CNS Drugs. 2006; 20(10):813-20.
• 8. Linde M. Migraine: a review and future directions for treatment. Acta Neurol Scand. 2006 Aug; 114(2):71-83.
• 9. Lucas C. Strategies to improve migraine treatment results. Drugs. 2006; 66 Suppl 3:9-16.
• 10. Mathew NT. The prophylactic treatment of chronic daily headache. Headache. 2006 Nov-Dec; 46(10):1552-64.
• 11. Modi S, Lowder DM. Medications for migraine prophylaxis. Am Fam Physician. 2006 Jan 1; 73(1):72-8.
• 12. Ramadan NM, Buchanan TM. New and future migraine therapy. Pharmacol Ther. 2006 Oct; 112(1):199-212.
• 13. Silberstein SD. Preventive treatment of migraine. Trends Pharmacol Sci. 2006 Aug; 27(8):410-5.
• 14. Tfelt-Hansen P. A review of evidence-based medicine and meta-analytic reviews in migraine. Cephalalgia. 2006 Nov; 26(11):1265-74.
• 15. Yonker ME. Pharmacologic treatment of migraine. Curr Pain Headache Rep. 2006 Oct; 10(5):377-81.

* Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.