КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОПРОФІЛАКТИКА МІГРЕНІ*

Ю. О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології

6.2. Магній

Відомо, що магній знижує нейрональну активність, а його рівні в корі та спинномозковій рідині достовірно нижчі при мігрені як під час больових приступів, так і між ними.

У двох контрольованих дослідженнях оцінювали пероральне застосування магнію у профілактиці мігрені. Перше з них, у якому 150 хворим призначали 486 мг препарату, припинили через відсутність ефекту, проте у другому, де 68 пацієнтів приймали добову дозу магнію 600 мг, останній виявився ефективним на 9–12 тиждень лікування. У третьому рандомізованому контрольованому дослідженні вивчали терапевтичні впливи магнію пірролідону карбонової кислоти (у добовій дозі 360 мг) у 20 жінок із менструальною мігренню. Кількість днів, що супроводжувалися при цьому болем голови, достовірно знижувалася лише в основній групі — від 4,7 до 2,4 за 2 місяці лікування. Припускають, що застосування магнію може бути особливо ефективним при мігрені з аурою та менструальній мігрені. Необхідна денна доза становить 400–600 мг хелатного магнію (задля контролю проносів) на два прийоми мінімально протягом 3–4 місяців.

6.3. Білокопитник (Petasites hybridus)

Білокопитник — рослина, що росте в Європі і частково в Азії, її застосовували в медицині протягом століть. Її екстракт продається в Німеччині для лікування мігрені і, ймовірно, він діє шляхом регуляції кальцієвих каналів і пригнічення біосинтезу лейкотрієнів. У двох контрольованих дослідженнях аналізували можливу ефективність цього середника для профілактики мігрені. У першому оцінювали дозу 50 мг двічі на день, котра достовірно знижувала кількість мігренозних приступів і днів, що супроводжувалися болем голови. Друге велике 5-місячне дослідження включало 245 пацієнтів, що приймали двічі на день дозу препарату 50 мг, 75 мг або плацебо. Середня 4-місячна кількість больових атак зменшувалася на 48% у групі тих, хто приймав 75 мг двічі на день, на 34% у тих, хто приймав 50 мг двічі на день, і на 26% у плацебо-групі. Потенційні побічні ефекти типу гепатотоксичності і канцерогенності, що їх спостерігали на експериментальних тваринних моделях, імовірно, пов’язані з піролізидиновими алкалоїдами білокопитника, котрі усувають з препарату у процесі формування комерційно доступних форм.

6.4. Коензим Q

Нині проявляють підвищений інтерес до ролі мітохондрій у патогенезі мігрені. Результати магнітно-резонансної спектроскопії і досліджень ДНК дають підставу припустити, що це захворювання принаймні в декого з пацієнтів може бути наслідком розладів на рівні названих клітинних органел. Коензим Q10 є природною речовиною і важливим компонентом в електронному транспорті мітохондрій. В останньому подвійно сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали цей середник із плацебо у 42 пацієнтів з мігренню. Він виявився ефективніший порівняно з контрольною групою щодо частоти больових приступів, кількості днів із болями голови та нудотою і добре переносився на третій місяць лікування; рівень 50% терапевтичної реакції становив 14,4% у плацебо-групі і 47,6% в основній.

6.5. Піретрум дівочий (Tanacerum parthenium)

У медицині зазвичай застосовують сухе листя піретруму, його механізм дії, ймовірно, пов’язаний із пригніченням вивільнення серотоніну, а також протизапальними ефектами — гальмуванням простагландинсинтетази шляхом блокування фосфоліпази А.

За період 1985–1998 рр. проведено п’ять рандомізованих контрольованих досліджень цього середника у профілактиці мігрені із застосуванням діапазону денних доз 25–143 мг. Одне з них дало несприятливі висновки (посилення цефалгій), три — позитивні, а п’яте констатувало відсутність терапевтичного ефекту, котрий у жодному разі не був дозозалежний.

У найостаннішому рандомізованому, контрольованому, 12-тижневому дослідженні дозових реакцій оцінювали новий стабільний екстракт піретруму в дозах 2,08 мг, 6,25 мг і 18,75 мг тричі на день порівняно з плацебо у 147 хворих на мігрень. Він не засвідчив достовірних профілактичних переваг, тому дозозалежні впливи визначити не вдалося. На сьогодні ефективність піретруму при мігрені вважають сумнівною.

7. Нові препарати для запобігання мігрені

7.1. Ботулотоксин

Ін’єкції ботулотоксину типу А (БТ-А) часто зменшують біль, асоційований із такими станами, як шийна дистонія, ахалазія, ректальні тріщини і міофасціальний больовий синдром. Його схвалили в США для лікування блефароспазму, а недавно — для корекції лобних зморщок.

Недавно було висунуто припущення про антиноцицептивні ефекти цього препарату. Дослідження, у якому як модель використали нейрони гассерового ганглія щура, засвідчило, що БТ-А може безпосередньо знижувати кількість пептиду, зв’язаного із геном кальцитоніну (CGRP), що вивільняється тригемінальними нейроцитами. Ефективність БТ-А можна хоча б частково пояснити подібним механізмом, а також безпосередньою дією на м’язи.

Подвійно сліпе дослідження, у якому оцінювали дози препарату 25 од. і 75 од., засвідчило, що порівняно із плацебо пацієнти у першій групі мали достовірно менше мігренозних атак на місяць, знижену максимальну вираженість цефальгії, зменшену кількість днів, протягом котрих використовували специфічні протимігренозні середники, і епізодів блювання. У другій групі (тих, хто йшов на дозі 75 од.) ці параметри не відрізнялися від показників плацебо-групи.

В останньому дослідженні оцінювали ефективність БТ-А у лікуванні хронічного щоденного болю голови (ХЩБГ). У цілому він не був ліпший від плацебо, проте це не стосувалося тих, хто не використовував профілактичні середники.

Типовим протоколом є введення БТ симетрично в лобні, скроневі і надпереносні м’язи, а також в інші навколочерепні зони. Ін’єкції можна повторювати кожні 3–6 місяців. Згідно зі стандартизованими рекомендаціями намагаються застосовувати дози в діапазоні 60–100 од. у різних ділянках, починаючи від лоба і закінчуючи шийними м’язами. При цьому побічні ефекти зазвичай незначні та скороминущі і включають слабість фронтальних м’язів, птоз і післяін’єкційні болі.

7.2. Леветирацетам

Леветирацетам є відносно новим антиконвульсантом із невідомим механізмом дії. Відкриті дослідження засвідчили його ефективність у лікуванні рефрактерної мігрені. В останньому дослідженні оцінювали препарат у превентивному лікуванні рефрактерної трансформованої мігрені. Середня частота болю на місяць на початку становила 24,9, а достовірне її зниження відзначали за 1 місяць (19,4, р < 0,001), 2 місяці (18,4, р < 0,001) і 3 місяці (18,0, р < 0,001) терапії.

Починають використання леветирацетаму з дози 250 мг на ніч і збільшують на 250 мг щотижня. Мінімальна добова ефективна доза становить 1500 мг, проте більшість хворих потребує 2000–2500 мг/добу, при цьому виникає небагато побічних ефектів. Про них повідомляли у висновках початкових досліджень препарату при епілепсії (принаймні 3% пацієнтів); переважно це були загальна слабість, сонливість, запаморочення і респіраторні інфекції.

7.3. Зонісамід

Зонісамід був доступний у Японії та Кореї протягом останніх 10 років, де його зазвичай призначали як ад’ювантну терапію парціальних судом. Два відкриті дослідження препарату при рефрактерній мігрені дають підстави припускати його ефективність, хоча контрольовані дослідження ще досі відсутні. Побічними ефектами цього середника були парестезії, загальна слабість, тривожність і зниження ваги. Також спостерігали ажитовану дисфорію і труднощі у концентрації уваги.

7.4. Тизанідин

Тизанідин є пресинаптичним α2-адреноміметиком центральної дії, котрий тільки недавно почали вивчати при болях голови. В останньому подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні оцінювали його роль при ХЩБГ. Після одного місяця лікування виявляли середні зниження загальної кількості днів із цефальгіями на 30% порівняно із 22% у плацебо-групі, кількості днів із важким болем голови (55% на противагу 21%), індексу болю голови (54% на противагу 19%). Середня застосовувана доза становила 18 мг/добу на три прийоми. Про побічні ефекти повідомляли понад 10% хворих, вони включали сонливість (47%), запаморочення (24%), сухість у роті (23%) і астенію (19%).

7.5. Нефазодон

Нефазодону гідрохлорид є фенілпіперазиновим антидепресантом із атиповим механізмом дії. Він сильний селективний антагоніст 5-НТ2-рецепторів, що помірно блокує зворотне захоплення серотоніну і норадреналіну з мінімальною афінністю до холінергічних, гістамінергічних і α–адренергічних рецепторів.

Останнє відкрите дослідження із залученням 52 хворих на ХЩБГ, котрих лікували цим препаратом (середня доза 300 мг/добу) протягом 12 тижнів, засвідчило достовірне поліпшення всіх показників цефальгій. Протягом останнього місяця терапії 71% пацієнтів демонстрували принаймні 50% зниження індексу болю голови. Поширеними помірно легкими побічними ефектами, про які повідомляло понад 10% хворих, були загальна слабість, нудота, сухість у роті, запаморочення, розлади сну, розлади зору, дратівливість і седація. Важливо пам’ятати, що нефазодон метаболізується цитохромом Р450 і пацієнтам, котрі застосовують його, не можна приймати елетриптан.

7.6. Лізиноприл

Лізиноприл є інгібітором ангіотензин-перетворюючого ферменту, що часто застосовується у лікуванні гіпертензії і серцевої недостатності і структурно споріднений із еналаприлом. Він блокує перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, змінює функції симпатичної нервової системи, пригнічує активність вільних радикалів і гальмує розпад брадикініну, енкефаліну і субстанції Р. При мігрені його вивчали у подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні. Застосовувана доза становила 20 мг/добу на два прийоми, і ті, хто вживав цей препарат, відзначали певне полегшення (приблизно на 20%). Найпоширенішими побічними ефектами при цьому були кашель, гіпотензія і загальна слабість.

7.7. Кандесартан

В останньому подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні, проведеному в одній із неврологічних клінік Норвегії, оцінювали ефективність інгібітору рецепторів ангіотензину II кандесартану в запобіганні мігрені. Після 12 тижнів лікування середня кількість днів, що супроводжувалися болем голови, становила 18,5 дня у плацебо-групі на противагу 13,6 дня в головній (р = 0,001). Побічні ефекти були легкі і нечасті.

8. Перспективні препарати для запобігання мігрені

Останні успіхи в розумінні механізмів експресії рецепторів тригемінальних гангліїв і функціонування нейропептидів, залучених в ініціацію і підтримку болю при мігрені, привело до розвитку концепції високоселективних рецепторних мішеней, модуляція яких пригнічує вивільнення цих нейропептидів. У такому випадку ноцицептивна трансмісія по периферичних і центральних тригемінальних шляхах буде перериватися, а сам біль зменшуватиметься або припинятиметься без побічних ризиків, що пов’язані із препаратами-вазоконстрикторами. Нижче подано деякі з перспективних ліків.

8.1. Аденозин

Аденозин має доведений антиноцицептивний ефект у людей. Останні дослідження стверджують, що його анальгезуючі впливи можуть опосередковуватися аденозиновими рецепторами типу А1. Релевантність подібних спостережень при мігрені ґрунтується на недавніх спостереженнях, що протеїн рецептора А1 локалізується в гангліях трійчастого нерва, а два експериментальні селективні агоністи цього рецептора (GR79236 і GR190178) пригнічують периферичне вивільнення CGRP в судинну систему головного мозку, а також центральні тригемінальні синапси, таким чином запобігаючи активації центральних нейронів системи цього черепного нерва.

8.2. Ноцицептин

Нині ідентифіковано новий нейротрансмітерний рецептор, пов’язаний із опіоїдоподібними рецепторами 1 (ORL-1). Гептадекапептид ноцицептин/орфанін FQ (N/OFQ) був виявлений як ендогенний ліганд рецептора ORL-1. Проте він не зв’язується із опіоїдними μ-, δ- і κ-рецепторами, на його ефекти антагоністично не впливає налоксон. Імовірно, ноцицептин залучений у кілька біологічних систем головного мозку і може відігравати певну роль у центральній ноцицептивній обробці.

8.3. Ліки, націлені на ванілоїдні рецептори 1 типу

Ванілоїдні рецептори 1 типу (VR1), що активуються капсаїцином, у людей розміщені на дрібних і середніх розмірів нейронах, від яких відходять немієлінізовані С-волокна або слабомієлінізовані Аδ-волокна, а також на нейронах тригемінальних гангліїв. Їх активація призводить до опосередкованої CGRP вазодилятації на рівні тригемінально-судинного зчленування і тому вони є потенційними мішенями майбутніх протимігренозних ліків.

8.4. Антагоністи рецепторів АМРА/КА

LY293558 є антагоністом рецепторів АМРА/КА, його оцінювали при лікуванні мігренозного болю. Уже проведено багатоцентрове рандомізоване дослідження терапії одиничних приступів, у якому пацієнти приймали цей середник з розрахунку 1,2 мг/кг в/в (n = 13), суматриптан у дозі 6 мг п/ш (n = 15) або плацебо (n = 16). Серед 44 пацієнтів, що завершили дослідження, рівень терапевтичної реакції через 2 години після введення тестованих речовин становив 69% для LY293558 (Р = 0,017 на противагу плацебо), 86% — для суматриптану і 25% — для плацебо.

8.5. Інгібітори CGRP

CGRP є одним із групи нейропептидів, виявлених у сенсорних терміналях трійчастого нерва. Останні експериментальні результати дають підстави думати, що його інгібітори можуть забезпечити швидке полегшення мігренозних цефальгій. Ця речовина, ймовірно, не викликає вазоконстрикції і може бути корисною в осіб із супутніми серцево-судинними захворюваннями.

Вибір препарату для фармакопрофілактики мігрені ґрунтується на його доведеній ефективності, преференціях пацієнта, профілі цефальгічного синдрому, побічних ефектах і наявності чи відсутності коморбідних захворювань.

9. Вибір адекватного препарату

Вибір профілактичного препарату базується на його доведеній ефективності, преференціях хворого, профілі цефальгії, побічних ефектах, наявності або відсутності коморбідних станів (таблиця 4).

Таблиця 4. Вибір препарату для превентивного лікування мігрені*

Препарат Ефективність Побічні ефекти Коморбідні стани
Відносні протипоказання Відносні показання

Бета-адреноблокатори

4+

2+

Астма, депресія, застійна серцева недостатність, хвороба Рейно, діабет

Гіпертензія, стенокардія

Антисеротонінові препарати

Пізотифен

4+

2+

Ожиріння

Метисергід

4+

4+

Стенокардія, судинні захворювання

Ортостатична гіпотензія

Блокатори кальцієвих каналів

Верапаміл

2+

1+

Закрепи, гіпотензія

Мігренозна аура, гіпертензія, стенокардія, астма

Флунаризин

4+

2+

Паркінсонізм, депресія

Запаморочення

Антидепресанти

ТЦА

4+

2+

Манії, затримка сечовипускання, серцеві блокади

Депресія, тривожність, безсоння, біль

СІЗЗС

2+

1+

Манії

Депресія, обсесивно-компульсивний розлад

ІМАО

4+

4+

Некомплаєнтний пацієнт

Рефрактерна депресія

Антиконвульсанти

Вальпроати

4+

2+

Захворювання печінки, геморагічні стани

Манії, епілепсія, тривожність

Габапентин

2+

2+

Захворювання печінки, геморагічні стани

Манії, епілепсія, тривожність

Топірамат

4+

2+

Сечокам’яна хвороба

Манії, епілепсія, тривожність

НСПЗП

2+

2+

Виразкові захворювання ШКК, гастрит

Артрит, інші больові стани

* При оцінці застосовували шкалу від 1+ (мінімальний ефект) до 4+ (максимальний ефект), ґрунтуючись на силі доказів.

10. Особливі категорії пацієнтів

10.1. Діти

В огляді Cockrane ідентифіковано лише один ефективний середник для профілактики мігрені в дітей: пропранолол. В одному дослідженні він у максимальній дозі 60 мг/добу на три розділені прийоми в дітей масою до 35 кг і 120 мг/добу в дітей масою понад 35 кг викликав зниження частоти цефальгій у двох третіх хворих. Усі інші дослідження різних препаратів не засвідчили якихось переваг, але включали дуже невелику кількість тестованих осіб, щоб їх висновки вважали за обґрунтовані.

Пропранолол — єдиний препарат,
що засвідчив свою ефективність у профілактиці мігрені в дітей.

10.2. Вагітні

Превентивну терапію хронічної мігрені у вагітних жінок слід проводити з великою обережністю і лише зі згоди пацієнтки після інформування її про всі ризики. Можна розглядати флуоксетин, препарат категорії В. Із ліків категорії С реально брати до ваги пропранолол, амітриптилін, габапентин або топірамат. Лабеталол у добовій дозі 150 мг на два прийоми успішно реалізовував превентивний ефект у запобіганні мігрені під час вагітності. Вальпроєва кислота та її похідні, а також високі дози вітаміну В2 є тератогенними і тому їх необхідно уникати. Останнє також стосується лізиноприлу і кандесартану.

11. Мігрень як прогресуюче захворювання

Останні дослідження свідчать, що певна група хворих на мігрень може мати клінічно прогресуючий розлад. Нейровізуалізаційні дослідження засвідчили, що при хронічному болю голови відзначається накопичення заліза в сірій речовині навколоводопровідної ділянки головного мозку. У цьому дослідженні рівні названого металу підвищувалися у групі мігрені порівняно з контролем і в групі страждаючих від хронічного болю голови порівняно з пацієнтами з мігренню. Автори припустили, що подібні зміни відображають прогресуюче нейрональне ураження, пов’язане з рецидивуючими мігренозними атаками

Докази прогресування мігрені також походять і з іншого дослідження. Kruit et al. провели перехресне дослідження голландських чоловіків віком 30–60 років і виявили, що пацієнти-чоловіки з мігренню з аурою мали підвищений ризик ішемічного інсульту в системі вертебро-базилярних артерій. Що стосується жінок, то досліджувані пацієнтки мали підвищений ризик уражень білої речовини порівняно з контролем. Такі ураження збільшувалися з частотою цефальгічних приступів, імовірно, демонструючи прогресування хвороби.

Нарешті, в епідеміологічному дослідженні Scher et al. виявлено, що протягом 1 року в 3% осіб із епізодичними болями голови (частота цефальгій — 2–104 днів/рік) названий стан прогресував до ХЩБГ.

Якщо в певних осіб мігрень прогресує, залишається принциповим з’ясувати фактори ризику прогресування. Вони представлені в таблиці 5.

Таблиця 5. Фактори ризику розвитку ХЩБГ і стратегії їх контролю

Немодифіковувані Модифіковувані Стратегії контролю за модифіковуваними факторами ризику

Жіноча стать

Низький рівень освіти та соціоекономічний статус

Черепно-мозкова травма

Частота приступів

Превентивна терапія

Центральна сенсибілізація

Раннє втручання при мігренозному приступі

Ожиріння

Дієта плюс застосування препаратів для профілактики, що не збільшують масу тіла

Зловживання медикаментами

Обмеження використання ліків у гострій фазі; превентивна терапія; детоксикація згідно зі схваленими протоколами

Життєві стреси

Релаксаційні методики; біологічний зворотний зв’язок; лікування депресії при її наявності

Хропіння

Оцінка дисомнічних розладів; лікування сонного апное при його наявності

12. Висновки

Вибір препарату для профілактики мігрені залежить від того, як пацієнт стратифікує частоту та супутню інвалідизацію приступів, наявності коморбідних станів і міжмедикаментозних взаємодій при поліпрагмазії. Сьогодні клініцисти мають у своєму арсеналі багато ліків, доступних у різних формах та дозах і з добрими профілями переносимості та безпеки. З часом буде цілком можливим порівняти індивідуальні потреби конкретного пацієнта зі специфічними характеристиками застосовуваного препарату, що сприятиме оптимізації терапевтичних переваг і уникненню прогресування цефальгій.

СИЛА КЛІНІЧНИХ ДОКАЗІВ ДЛЯ МЕДИЧНОЇ ПРАКТИКИ

Клінічні рекомендації

Рівень доказу

Препаратами першого вибору для профілактики мігрені в дорослих є пропранолол, тимолол, амітриптилін, вальпроати і топірамат.

А

Препаратами другого вибору для профілактики мігрені в дорослих є (наведено за силою доказів ефективності): габапентин, напроксен, дигідроерготаміну мезилат тривалого вивільнення, кандесартан, лізиноприл, атенолол, метопролол, надолол, флуоксетин, верапаміл, магній, вітамін В2, коензим Q10, гормонотерапія (місцеве застосування естрогенових гелів), піретрум дівочий і ботулотоксин типу А (в ін’єкціях).

В

А — чіткі, орієнтовані на пацієнта докази високої якості; В — орієнтовані на пацієнта, нечіткі докази або їх обмежена якість; С — докази, орієнтовані на хворобу, консенсусні, із звичної практики, зроблені на основі експертної оцінки або серійних клінічних випадків.

ЛІТЕРАТУРА

  • 1. Arulmozhi DK, Veeranjaneyulu A, Bodhankar SL. Migraine: current therapeutic targets and future avenues. Curr Vasc Pharmacol. 2006 Apr; 4(2):117-28.
  • 2. Buchanan TM, Ramadan NM. Prophylactic pharmacotherapy for migraine headaches. Semin Neurol. 2006 Apr; 26(2):188-98.
  • 3. D’Amico D, Lanteri-Minet M. Migraine preventive therapy: selection of appropriate patients and general principles of management. Expert Rev Neurother. 2006 Aug; 6(8):1147-57.
  • 4. Diamond ML, Wenzel RG, Nissan GR. Optimizing migraine therapy: evidence-based and patient-centered care. Expert Rev Neurother. 2006 Jun; 6(6):911-9.
  • 5. Evers S, Frese A. Recent advances in the treatment of headaches. Curr Opin Anaesthesiol. 2005 Oct; 18(5):563-8.
  • 6. Goadsby PJ. Migraine: emerging treatment options for preventive and acute attack therapy. Expert Opin Emerg Drugs. 2006 Sep; 11(3):419-27.
  • 7. Hamalainen ML. Migraine in children and adolescents: a guide to drug treatment. CNS Drugs. 2006; 20(10):813-20.
  • 8. Linde M. Migraine: a review and future directions for treatment. Acta Neurol Scand. 2006 Aug; 114(2):71-83.
  • 9. Lucas C. Strategies to improve migraine treatment results. Drugs. 2006; 66 Suppl 3:9-16.
  • 10. Mathew NT. The prophylactic treatment of chronic daily headache. Headache. 2006 Nov-Dec; 46(10):1552-64.
  • 11. Modi S, Lowder DM. Medications for migraine prophylaxis. Am Fam Physician. 2006 Jan 1; 73(1):72-8.
  • 12. Ramadan NM, Buchanan TM. New and future migraine therapy. Pharmacol Ther. 2006 Oct; 112(1):199-212.
  • 13. Silberstein SD. Preventive treatment of migraine. Trends Pharmacol Sci. 2006 Aug; 27(8):410-5.
  • 14. Tfelt-Hansen P. A review of evidence-based medicine and meta-analytic reviews in migraine. Cephalalgia. 2006 Nov; 26(11):1265-74.
  • 15. Yonker ME. Pharmacologic treatment of migraine. Curr Pain Headache Rep. 2006 Oct; 10(5):377-81.

* Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.