Віртуальність та реальність:
побічна дія ендоназальних кортикостероїдів
Федір Юрочко
Не викликає сумнівів, що ендоназальні кортикостероїди (ЕКС) — найефективніші препарати при лікуванні багатьох хвороб носа та приносових пазух. Зростаюче застосування цих препаратів продовжує супроводжуватися сумнівами щодо безпечності лікування ними. З’являються різні публікації, які вихваляють одні препарати або застерігають щодо інших. Щоб зрозуміти потенційно негативну дію ЕКС, слід з’ясувати кілька аспектів.
Точний механізм дії кортикостероїдів невідомий (Косаківський та ін., 2005)1, хоча вважають, що вони діють передусім шляхом регулювання синтезу білків. Кортикостероїд проникає через плазматичну мембрану і зв’язується з глюкокортикоїдним рецептором (Miesfeld, Bloom, 1997)2. Глюкокортикоїдний рецептор є членом сімейства ядерних рецепторів, яке також включає рецептори до естрогену, прогестерону, тестостерону, мінералокортикоїдів і ретиноїдів (Beato, Klug, 2000)3. Комплекс стероїд-рецептор переміщується в ядро, де пригнічує або активує діяльність різних генів (Bodwell et al., 1998)4. Там, крім своїх позитивних протизапальних ефектів, кортикостероїд може проявити і небажану побічну дію.
Порівняти віртуальні властивості?
Вважають, що спроби порівняти клітинну активність різних молекул ЕКС, у т. ч. мометазону фуроату та флутиказону пропіонату дуже складні через відмінності у будові молекули (Lumry , 1999; Atsuta, 1999; Stellato, 1999)5.
Є багато показників, за якими порівнюють різні топічні кортикостероїди. Найбільш суперечливим вважають специфічність. Одне з перших повідомлень про специфічність кортикостероїдів щодо рецепторів появилось у 2002 році (Austin et al., 2002)6.
Вважають (Biggadike et al., 2004)7, що через подібну будову різних ядерних рецепторів більшість кортикостероїдів можуть зв’язуватися і з цими рецепторами та, відповідно, проявляти певну мінералокортикоїдну, андрогенову та прогестеронову активність. Як видно з таблиці 1, флутиказону пропіонат має у 8 разів більшу прогестеронову активність та більш як у 330 разів більшу мінералокортикоїдну активність.
Таблиця 1.
Молекулярний потенціал активності кортикостероїдів щодо ядерних рецепторів in vitro (Biggadike et al., 2004)8
Прогестеронові рецептори | Мінералокортикоїдні рецептори | Андрогенові рецептори | |
---|---|---|---|
Мометазону фуроат |
2 |
3 |
>1000 |
Флутиказону пропіонат |
16 |
>1000 |
>1000 |
Автори обох статей (Biggadike et al., 2004; Austin et al., 2002)9 вважають, що клінічне значення перехресної дії кортикостероїдів на різні ядерні рецептори невідоме і потребує подальшого вивчення. Цікаво, що ці автори працюють у різних відділах компанії GSK у Великій Британії, яка виробляє флутиказону пропіонат.
Можна вважати, що визначення специфічності in vitro не має клінічного значення, оскільки в жодних звітах клінічних досліджень не повідомляли про специфічні побічні ефекти, пов’язані з дією кортикостероїдів на мінералокортикоїдні, прогестеронові чи андрогенові рецептори (Schacke et al., 2004; Lipworth, Jackson, 2000)10.
Теоретично потенціал дії ЕКС на мінералокортикоїдні, прогестеронові чи андрогенові рецептори може проявитися тільки тоді, коли препарат потрапить у системний кровотік і далі до органів-мішеней, для яких така дія може змінити їх функціонування (наприклад, наднирники, гіпофіз, гіпоталамус, статеві залози). Оскільки мометазону фуроат не потрапляє в системний кровотік, то така відмінність може мати значення тільки при порівнянні ЕКС з клінічно значущим рівнем біодоступності (тобто тільки флутиказону пропіонату з беклометазону дипропіонатом).
Отже, властивості деяких ЕКС, які не мають клінічного значення, можна вважати віртуальними: вони нібито є, але насправді їх не відчути. А якщо про них не знати, то вони і не завдають шкоди.
Системна біодоступність препарату — основа безпеки
Більше значення щодо потенціалу побічних ефектів має частка кортикостероїдного препарату, яка при нанесенні місцево на слизові оболонки потрапляє в системний кровоплин, тобто системна біодоступність препарату (Cave et al., 1999; Daley-Yates et al., 2004)11. Біодоступність препарату є ключовим показником потенціалу системних побічних ефектів.
Тобто показник системної біодоступності кожного ЕКС (табл. 2) свідчить, наскільки імовірними будуть системні побічні ефекти при тривалому лікуванні ЕКС (для порівняння наведено введений ендоназально дексаметазон, який є системним кортикостероїдом).
Таблиця 2.
Системна біодоступність кортикостероїдів, введених ендоназально
Препарат | Біодоступність (%) | Відносна біодоступність* |
---|---|---|
Дексаметазон (Brannan et al., 1996)12 |
> 80 |
> 800 |
Беклометазону дипропіонат (Beconase® PI)13 |
44 |
440 |
Тріамцинолону ацетонід (Derendorf et al., 1995)14 |
22 |
220 |
Флунізолід (Kelly, 1998)15 |
20 |
200 |
Будесонід (Rhinocort® PI)16 |
10 |
100 |
Флутиказону пропіонат (Flonase® PI)17 |
2 |
20 |
Мометазону фуроат (NASONEX® PI)18 |
0,1 |
1 |
У таблиці 2 показник мометазону фуроату назального спрею прийнято за 1, оскільки цей препарат має найнижчу системну біодоступність. З цієї таблиці чітко видно, наскільки великою є різниця біодоступності серед ЕКС.
Системні побічні ефекти навіть при малій біодоступності?
Так! Тривала циркуляція кортикостероїду в системному кровотоці клінічно може проявитися пригніченням гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ГГН-системи), зниженням росту (при застосуванні в дітей чи підлітків) та деякими іншими наслідками. Навіть невелика частка ЕКС, що потрапляє в системний кровоплин, може проявляти себе системно.
Найнижчу системну біодоступність має мометазону фуроат (табл. 2). Його показник, а також показник біодоступності найближчого “сусіда” флутиказону пропіонату низькі, але вони відрізняються у 20 разів. Чи має значення така різниця?
Таблиця 3. Безпечність ендоназальних кортикостероїдів
№ | Автор, рік | Кількість пацієнтів | Препарат, доза мкг/день | Тривалість | Метод оцінки | Результати |
---|---|---|---|---|---|---|
1 |
Pipkorn et al., 198819 |
24 |
БУД 400 |
5,5 року |
Кортизол плазми Тест АКТГ |
Немає впливу |
2 |
Tinkelmann et al., 199020 |
189 |
ТА 250 |
4 тижні |
Кортизол плазми |
Немає впливу |
3 |
Spector et al., 199021 |
205 |
TA 200 |
12 тижнів |
Кортизол плазми |
Немає впливу |
4 |
Feiss et al., 199222 |
62 |
TA 110, 220, 440 |
6 тижнів |
Тест АКТГ |
Немає впливу |
5 |
Wolthers et al., 199323 |
44 (діти) |
БУД 200 |
6 тижнів |
Кнемометрія |
Сповільнення росту |
6 |
Wolthers et al., 199424 |
38 |
БУД 200, 400 |
4 тижні |
Кнемометрія |
Немає впливу |
7 |
Gulant et al., 199425 |
249 (діти) |
ФП 200 |
4 тижні |
Кортизол сечі Кортизол плазми |
Немає впливу |
8 |
Howland et al., 199626 |
64 |
TA 110 ± 220 |
6 тижнів |
Кортизол плазми Тест АКТГ |
Немає впливу |
9 |
Foresi et al., 199627 |
50 |
ФП 200 |
8 тижнів |
Кортизол сечі |
Немає впливу |
10 |
Bronsky et al., 199628 |
348 |
ФП 200 |
4 тижнів |
Кортизол плазми |
Немає впливу |
11 |
Brannan et al., 199629 |
25 |
МФ 200 ± 4000 |
Одна доза |
Кортизол плазми |
Немає впливу |
12 |
Brannan et al., 199730 |
64 |
МФ 200–400 |
36 днів |
Тест АКТГ |
Немає впливу |
13 |
Wihl et al., 199731 |
14 |
БУД/БДП 200, 400, 800 |
Одна доза на 4 дні |
Кортизол плазми Вільний кортизол сечі |
Одна доза: нема впливу на кортизол плазми, зниження кортизолу сечі (БУД) Багато введень: дозозалежне зниження кортизолу сечі, |
14 |
Brannan et al., 199832 |
96 (діти) |
МФ 50, 100, 200 |
7 днів |
Кортизол плазми |
Немає впливу |
15 |
Rachelefsky et al., 199833 |
24 |
БДП 168 |
1 рік |
Вільний кортизол сечі Ріст |
Немає впливу на ГГН систему Сповільнення росту |
16 |
Wilson et al., 199834 |
60 |
ФП 200 мкг TA 220 мкг БДП 336 мкг |
4 дні |
Кортизол сечі Тест АКТГ |
Зменшення концентрації кортизолу ФП (43%), TA (23%), БДП (21%) |
17 |
Wilson et al., 199835 |
20 |
БУД 200, МФ 200, TA 220 |
5 днів кожна група |
Кортизол плазми Кортизол сечі Остеокальцин |
Немає впливу |
18 |
Skoner et al., 200036 |
БДП 336 мкг |
1 рік |
Ріст ГГН система |
Сповільнення росту (на 1 см) Немає впливу на ГГН |
|
19 |
Schenkel et al., 200037 |
42 (діти) |
МФ 100 |
1 рік |
Ріст |
Немає впливу |
20 |
Skoner et al., 200338 |
59 (діти) |
TA 110/220 ФП 200 |
2 тижні |
Кортизол сечі |
Суттєво нижче в ФП ТА — нема впливу |
21 |
Kim et al., 200439 |
78 (діти) |
БУД 64 |
6 тижнів |
Кортизол плазми |
Немає впливу |
БУД — будесонід, МФ — мометазону фуроат, TA — тріамцинолону ацетонід, ФП — флутиказону пропіонат, БДП — беклометазону дипропіонат.
Абсолютні показники системної безпечності мометазону фуроату були підтверджені у довготривалих дослідженнях різних хвороб носа та приносових пазух останніх років. А в кількох дослідженнях флутиказону пропіонату було засвідчено вплив на ГГН-систему (зниження рівня кортизолу сечі на 43% після 4 днів застосування ендоназального флутиказону пропіонату в дозі 200 мкг на добу (Wilson et al., 1998)40, а також суттєве зниження кортизолу сечі після застосування цього ж препарату протягом 2 тижнів (Skoner et al., 2003)41).
Як уже було сказано, ключовим у прогнозуванні системної активності ЕКС є біодоступність, а підтвердженням цього є прояви системної дії ЕКС, виявлені в дослідженнях. У таблиці 3 наведено результати досліджень системної безпечності ЕКС. Переважно ці дослідження не засвідчили жодного впливу на системні прояви, за винятком кількох. При тривалому використанні не засвідчено системної дії тільки в мометазону фуроату. Серед ЕКС системні побічні ефекти виявлені в беклометазону дипропіонату, флутиказону пропіонату, тріамцинолону ацетоніду та будесоніду.
“Теоретичні знання мають практичне значення”
Це не стосується показників специфічності ЕКС щодо дії на різні ядерні рецептори. Ці показники істотно відрізняються залежно від методу дослідження. Але, на щастя, жодна зі знахідок неспецифічності різних ЕКС не проявляється клінічно.
Проте це твердження стосується теоретичних показників біодоступності, які є ключовими у прогнозуванні системної активності різних ЕКС, що надзвичайно важливо для практики. Тільки найнижча біодоступність ЕКС є гарантією безпечного лікування.
Література
- 1 Косаківський А.Л., Юрочко Ф.Б., Михайлов О.Б. Ендоназальні кортикостероїди. — Львів: Медицина світу, 2005.— 76 с.
- 2 Miesfeld RL, Bloom JW: Glucocorticoid receptor structure and function. In Schleimer RP, Busse WW, O’Byrne PM, editors: Inhaled glucocorticoids in asthma: mechanisms and clinical actions, New York, 1997, Marcel Dekker, p 3.
- 3 Beato M, Klug J. Steroid hormone receptors: an update. Hum Reprod Update 2000; 6: 225–236.
- 4 Bodwell JE, Webster JC, Jewell CM, et al: Glucocorticoid receptor phosphorylation: overview, function and cell cycle-dependence, J Steroid Biochem Mol Biol 65:91, 1998.
- 5 Lumry WR. A review of the preclinical and clinical data of newer intranasal steroids used in the treatment of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S150–S158.
- 6 Austin R.J.H., Maschera B., Walker A., Fairbairn L., Meldrum E., Farrow S.N., Uings I.J. Mometasone furoate is a less specific glucocorticoid than fluticasone propionate Eur Respir J 2002; 20: 1386–1392.
- 7 Biggadike K., Uings I., Farrow S. N. Designing Corticosteroid Drugs for Pulmonary Selectivity Proc Am Thorac Soc 2004, Vol 1. pp 352–355.
- 8 Biggadike K., Uings I., Farrow S. N. Designing Corticosteroid Drugs for Pulmonary Selectivity Proc Am Thorac Soc Vol 1. pp 352–355, 2004.
- 9 Austin R.J.H., Maschera B., Walker A., Fairbairn L., Meldrum E., Farrow S.N., Uings I.J. Mometasone furoate is a less specific glucocorticoid than fluticasone propionate Eur Respir J 2002; 20: 1386–1392.
- 10 Schacke H, Schottelius A, Docke W-D, Strehlke P, Jaroch S, Schmess N, Rehwinkel H, Hennekes H, Asadullah K. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:227–232.
- 11 Cave A, Arlett P, Lee E. Inhaled and nasal corticosteroids: factors affecting the risks of systemic adverse events. Pharmacol Ther 1999; 83 (3): 153-79.
- 12 Brannan et al. (1996) J Allergy Clin Immunol.;97(pt 3):198.
- 13 Beconase® PI. At: http://www.rxlist.com.
- 14 Derendorf H, Hochhaus G, Rohatagi S, Mollmann H, Barth J, Sourgens H, Erdmann M. (1995) Pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after intravenous, oral, and inhaled administration. J Clin Pharmacol;35: 302–305.
- 15 Kelly HW. (1998) Establishing a therapeutic index for the inhaled corticosteroids: part I. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol;102:S36–S51.
- 16 Rhinocort® PI. At: http://www.az-air.com/phy_prod/rhinocort_prescribing_information.asp.
- 17 Flonase® PI. At: http://www.flonase.com.
- 18 NASONEX® PI. At: http://www.nasonex.com.
- 19 Pipkorn U, Pukander J, Suonpaa J, Makinen Lindqvist N. (1988) Long-term safety of budesonide nasal aerosol: a 5.5 year follow-up study. Clin Allergy;18:253-259.
- 20 Tinkelmann D, Falliers C, Gross G, et al. (1990) Multicenter evaluation of triamcinolone acetonide nasal aerosol in the treatment of adult patients with seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy;64:234-240.
- 21 Spector S, Bronski E, Chervinsky P, et al. (1990) Multicenter, double blind placebo controlled trial of triamcinolone acetonide nasal aerosol in the treatment of perennial allergic rhinitis. Ann Allergy;64:300-305.
- 22 Feiss G, Morris R, Rom D, et al. (1992) A comparative study of the effects of intranasal triamcinolone acetonide aerosol (ITAA) and prednisone on adrenocortical function. J Allergy Clin Immunol;89:1151-1156.
- 23 Wolthers OD, Pedersen S. (1993) Short term growth in children with allergic rhinitis treated with oral antihistamine, intranasal and depot corticosteroids. Acta Pediatr;82:635-640.
- 24 Wolthers OD, Pedersen S. (1994) Knemometric assessment of systemic activity of once daily intranasal dry-powder budesonide in children. Allergy;49:96-99.
- 25 Gulant SP, Ahrens RC, Dockhorn RJ, et al. (1994) Treatment of seasonal allergic rhinitis with once daily intranasal fluticasone propionate therapy in children. J Pediatr;125:628-634.
- 26 Howland WC III, Dockhorn R, Gillman S, et al. (1996) A comparison of the effects of triamcinolone acetonide aqueous nasal spray, oral prednisone and placebo on adrenocortical function in male patients with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol;98:32-38.
- 27 Foresi A, Pelucchi A, Gherson G, Mastropasqua B, Chiapparino A, Testi R. (1996) Once daily intranasal fluticasone propionate reduces nasal symptoms and inflammation but also attenuates the increase in bronchial hyperresponsiveness during the pollen season in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol;98:274-282.
- 28 Bronsky EA, Dockhorn RJ, Meltzer EO, et al. (1996) Fluticasone propionate aqueous nasal spray compared with terfenadine tablets in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol;97:915-921.
- 29 Brannan MD, Seiberling M, Cutler DL, et al. (1996) Lack of systemic activity with intranasal mometasone furoate. J Allergy Clin Immunol;97:198.
- 30 Brannan MD, Herron JM, Reidenberg P, Affrime MB. (1997) Lack of HPA suppression following 36 days of intranasal mometasone furoate. Ann Allergy Asthma Immunol;78:154.
- 31 Wihl J-Å, Andersson K-E, Johansson S-Å. (1997) Systemic effects of two nasally administered glucocorticosteroids. Allergy;52:620-626.
- 32 Brannan MD, Herron JM, Affrime MB. (1997) Safety and tolerability of once daily mometasone furoate aqueous nasal spray in children. Clin Ther;19:1330-1339.
- 33 Rachelefsky GS, Chervinsky P, Meltzer EO, et al. (1998) An evaluation of the effects of beclomethasone dipropionate aqueous nasal spray (Vancenase AQ) on long-term growth in children. J Allergy Clin Immunol;101:A979.
- 34 Wilson AM, McFarlane LC, Lipworth BJ. (1998) Effects of repeated once daily dosing of three intranasal corticosteroids on basal and dynamic measures of hypothalamic pituitary-adrenal-axis activity. J Allergy Clin Immunol.;101:470–474.
- 35 Wilson AM, Sims EJ,Mcfarlane MC, Lipworth BJ. (1998) Effects of intranasal corticosteroids on adrenal, bone and blood markers of systemic activity in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol;102:598-604.
- 36 Skoner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO, et al. (2000) Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics.;105:E23.
- 37 Schenkel EJ, Skoner DP et al (2000) Absence of Growth Retardation in Children With Perennial Allergic Rhinitis After One Year of Treatment With Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray Pediatrics;105;22-29.
- 38 Skoner DP, Gentile D, Angelini A, et al. (2003) The effects of intranasal triamcinolone acetonide and intranasal fluticasone propionate on short-term bone growth and HPA axis in children with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol.;90:56–62.
- 39 Kim KT, Rabinovitch N, Uryniak T, Simpson B, O’Dowd L, Casty F. (2004) Effect of budesonide aqueous nasal spray on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in children with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol.;93:61–67.
- 40 Wilson AM, McFarlane LC, Lipworth BJ. (1998) Effects of repeated once daily dosing of three intranasal corticosteroids on basal and dynamic measures of hypothalamic pituitary-adrenal-axis activity. J Allergy Clin Immunol.;101:470–474.
- 41 Skoner DP, Gentile D, Angelini A, et al. (2003) The effects of intranasal triamcinolone acetonide and intranasal fluticasone propionate on short-term bone growth and HPA axis in children with allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol.;90:56–62.