КОНСУЛЬТАНТ

Подбор дозы медикаментов при хронических заболеваниях почек

Сокращенное изложение

M. В. Munar, H. Singh
Am Fam Physician 2007;75:1487-96

Согласно определению Инициативы об улучшении результатов лечения заболеваний почек Национального почечного фонда (K/DOQI, США), хроническое заболевание почек (ХЗП) — это наличие поражения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) продолжительностью более 3 месяцев. Стадия хронического заболевания почек согласно K/DOQI зависит от СКФ (таблица 1).

Таблица 1. Стадии хронических заболеваний почек по K/DOQI

Неправильный подбор дозы медикаментов у больных с ХЗП может привести к интоксикации или неэффективности лечения. В частности, пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска относительно прогрессирования заболевания и развития соответствующих побочных явлений, обусловленных возрастным снижением функции почек и полипрагмазией по поводу сопутствующих заболеваний. ХЗП могут оказывать отрицательное влияние на кровоток в клубочках, фильтрацию, секрецию и реабсорбцию в канальцах почек, биоактивацию препаратов в почках и их метаболизм. Кроме того, у таких больных может нарушаться абсорбция препарата, его биодоступность, связывание с белками плазмы, объем распределения в организме и внепочечный клиренс (метаболизм). Следует быть особенно внимательным при назначении препаратов, активные или токсичные метаболиты которых могут накапливаться, обусловливая избыточное медикаментозное воздействие или побочные эффекты у пациентов с ХЗП.

Определение скорости клубочковой фильтрации и клиренса креатинина

Доза препарата, выводящегося почками, зависит от функции почек (определяется как СКФ или клиренс креатинина). Данные показатели следует определять, только если почки функционируют стабильно и уровень креатинина не изменяется.

По рекомендациям K/DOQI для рутинного определения СКФ следует использовать традиционную формулу Кокрофта-Голта или формулу из исследования “Модификация диеты при заболеваниях почек (MDRD)”. Однако у пациентов с СКФ ниже 60 мл/мин./1,73 м² формула MDRD оказалась точнее, чем формула Кокрофта-Голта (Poggio E. D. et al., 2005).

Поскольку с возрастом синтез и экскреция креатинина снижаются, нормальный уровень креатинина у пациентов пожилого возраста еще не означает, что почки функционируют нормально. Установлено, что в данной категории больных для выявления СКФ менее 90 мл/мин./1,73 м² лучше применять формулу MDRD.

Коррекция дозы

У пациентов с хроническими заболеваниями почек ударную дозу, как правило, корригировать нет необходимости. Для коррекции дозы можно снижать ее, увеличивать интервал времени между введениями препарата или применять оба метода. Снижение дозы обеспечивает более стабильную концентрацию препарата, однако сопровождается повышенным риском развития интоксикации, если интервал времени между введениями недостаточный для выведения препарата из организма. Если увеличить интервал времени между введениями препарата для облегчения полного выведения лекарств, медикаменты можно вводить в нормальных дозах; это снижает риск интоксикации, однако затрудняет достижение достаточной концентрации препарата, особенно к концу междозового промежутка.

Гипотензивные препараты

В таблице 2 представлены требования относительно дозирования гипотензивных препаратов у больных ХЗП. Тиазидные диуретики — препараты первого выбора для лечения неосложненной артериальной гипертензии (Chobanian А. V. et al., 2003), однако их применение не рекомендуется при уровне креатинина сыворотки крови более 0,22 ммоль/л или клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин. У больных с ХЗП для лечения неосложненной артериальной гипертензии чаще всего применяются петлевые диуретики. Несмотря на то, что добавление к терапии блокаторов альдостерона (например спиронолактона, эплеренона) позволяет уменьшить смертность пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (Pitt B. et al., 1999), следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков и блокаторов альдостерона больным тяжелыми ХЗП, поскольку почечная недостаточность, как правило, сопровождается гиперкалиемией.

Таблица 2. Коррекция дозы гипотензивных препаратов у больных с хроническими заболеваниями почек (по Aronoff G. R., 1999; Saseen J. J., Carter B.L., 2005)

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина — гипотензивные препараты первого выбора для пациентов с сахарным диабетом І или ІІ типа с протеинурией или ранними стадиями ХЗП (Chobanian А. V. et al., 2003). Данные препараты снижают артериальное давление и уменьшают протеинурию, замедляют прогрессирование поражения почек и обеспечивают продолжительную защиту сердечно-сосудистой системы.

У больных ХЗП и пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) угнетают ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, обусловливая дилятацию эфферентных артериол. На протяжении первой недели с момента начала лечения это может вызывать острое снижение СКФ более чем на 15% от исходного уровня с пропорциональным повышением уровня креатинина в сыворотке крови (Bakris G. L. et al., 2000; Ahmed А., 2002). Такая ситуация чаще всего имеет место у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, у больных, одновременно принимающих диуретики или НПВП, у пациентов, получающих ингибиторы АПФ или БАР в высоких дозах. Большинство пациентов может безопасно продолжать лечение ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, если уровень креатинина сыворотки повышается не более чем на 30%. Как правило, уровень креатинина возвращается к исходному через 4–6 недель.

Если уровень креатинина сыворотки крови повышается более чем на 30% или уровень калия превышает 5,6 ммоль/л, ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензинових рецепторов, как правило, отменяются. Учитывая продолжительное защитное действие на почки и сердечно-сосудистую систему, пациентам нельзя отказывать в проведении пробного лечения ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов под тщательным наблюдением врача. Следует постепенно титровать дозы препаратов и еженедельно выполнять почечные пробы и уровень калия, пока данные показатели не вернутся к исходному уровню.

Гидрофильные β-блокаторы (например атенолол, бисопролол, надолол, ацебутолол) выводятся из организма почками, поэтому у пациентов с ХПН следует корригировать дозы. Однако метопролол тартрата, метопролол сукцината, анаприлин и лабеталол метаболизируются печенью и не требуют коррекции дозы. Коррекции дозы также не требуют блокаторы кальциевых каналов, клофелин и α-блокаторы.

Гипогликемические препараты

В таблице 3 представлены рекомендации по подбору доз гипогликемических препаратов при ХЗП. Поскольку 90–100% дозы метформина выделяется почками, применение данного препарата не рекомендуется у пациентов старше 80 лет, с хронической сердечной недостаточностью и если креатинин сыворотки крови превышает 0,13 ммоль/л у мужчин и 0,12 ммоль/л у женщин. При приеме метформина больными с почечной недостаточностью прежде всего следует иметь в виду, что заболевания, обусловливающие гипоксемию (например инфаркт миокарда, тяжелая инфекция, заболевания дыхательной системы или печени), повышают риск лактоцидоза.

Таблица 3. Коррекция доз гипогликемических препаратов у больных с хроническими заболеваниями почек (по Aronoff G. R., 1999; Snyder R. W., Berns J. S., 2004)

Во время исследования Salpeter S. et al. (2006) 20 000 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа (в исследование не включались больные со стандартными противопоказаниями к назначению метформина) не было зафиксировано случаев развития лактоцидоза. Вместо полного избежания назначения метформина больным с хроническими заболеваниями почек рациональный подход должен заключаться в назначении препарата в низкой дозе под тщательным наблюдением врача и постепенном повышении дозы в зависимости от ответа на лечение и переносимости. У пациентов с повышенным риском лактоцидоза (например при сепсисе) лечение метформином временно отменяется.

У пациентов с ІІІ–V стадией ХЗП следует избегать назначения производных сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибутида). У таких больных период полувыведения хлорпропамида значительно удлиняется, что может привести к гипогликемии (Snyder R. W. et al., 2004). Активный метаболит глибутида выводится почками, его накопление в организме при ХЗП может обусловливать длительную гипогликемию. Однако метаболиты глипизида не обладают активностью, поэтому данный препарат безопасен для пациентов с ХЗП.

Противомикробные препараты

Многие противомикробные препараты (см. таблицу 4) выделяются почками, следовательно, у больных ХЗП дозу указанных средств необходимо корригировать, при этом дозы некоторых широко распространенных медикаментов не требуют коррекции.

Таблица 4. Коррекция дозы противомикробных препаратов у больных с хроническими заболеваниями почек (по Livornese L. L. Jr. et al., 2004)

Избыточный уровень инъекционного пенициллина или карбенициллина в сыворотке крови может приводить к токсическому воздействию на нейромышечные синапсы, миоклонусу, судорогам или коме. У больных с ХЗП имипенем/циластатин (Тиенам) может накапливаться в организме и вызывать судороги, если дозу вовремя не уменьшить. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует назначать другой карбапенем — меропенем (Меронем); у данной когорты больных антианаболическое действие тетрациклинов (за исключением доксициклина) может значительно усугублять уремию. У пациентов с ХЗП иногда наблюдается накопление токсического метаболита фурадонина, что сопровождается периферическим невритом.

По возможности следует избегать назначения аминогликозидов пациентам с ХПН, а в случае крайней необходимости их применения стартовая доза должна базироваться на точной оценке СКФ. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и концентрацию антибиотика и соответственно корригировать дозу.

Анальгетики

У пациентов с V стадией ХЗП имеет место высокий риск развития побочных эффектов опиатов. У них могут накапливаться метаболиты меперидина, декстропропоксифена (Дексалгин), морфия, трамадола и кодеина, обусловливая побочные явления со стороны ЦНС и дыхательной системы. Данные препараты не рекомендуется назначать пациентам с ХЗП IV или V стадий. Если клиренс креатинина ниже 50 мл/мин. (0,83 мл/с), дозу морфия и кодеина следует уменьшить на 50–75%. Трамадол с замедленным высвобождением активного вещества не рекомендуется назначать больным с ХЗП. Интервал между введениями трамадола (с обычным высвобождением активного вещества) можно продлевать до 12 часов, если клиренс креатинина ниже 30 мл/мин. (0,5 мл/с). При почечной недостаточности парацетамол можно применять без опасений.

НПВП

НПВП могут вызывать следующие побочные эффекты со стороны почек: острую почечную недостаточность, нефротический синдром с интерстициальным нефритом, ХПН с гломерулопатией или без нее, интерстициальный нефрит и папиллярный некроз (Bennett W. M. et al., 1996). У больных, принимающих НПВП, риск развития ОПН втрое выше, чем у не принимающих препараты данной группы (Huerta C. et al., 2005). НПВП также способны снижать экскрецию калия (риск развития гиперкалиемии) и натрия (периферические отеки, повышение артериального давления и декомпенсация сердечной недостаточности). НПВП могут снижать эффективность антигипертензивной терапии, особенно β-блокаторами, ингибиторами АПФ и БАР. Несмотря на то, что терапия селективными ингибиторами ЦОГ-2 несколько реже сопровождается нежелательными явлениями со стороны ЖКТ, побочные явления со стороны почек подобны таковым при лечении традиционными НПВП.

Кратковременное лечение НПВП, как правило, безопасно у пациентов с адекватным уровнем ОЦК, сохранной функцией почек, при отсутствии сердечной недостаточности, диабета или гипертензии. По возможности следует избегать длительного применения и введения высоких доз ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВП. У пациентов с высоким риском поражения почек под влиянием НПВП следует проверять уровень креатинина в сыворотке крови каждые 2–4 недели на протяжении нескольких недель после начала лечения, поскольку в ранние сроки после его начала может развиваться почечная недостаточность.

Другие препараты

В таблице 5 представлены рекомендации по коррекции доз статинов у больных ХЗП, а в таблице 6 — относительно коррекции доз других препаратов.

Таблица 5. Коррекция дозы статинов у больных хроническими заболеваниями почек
(по Weiner D. E., Sarnak M. J., 2004; DiPiro J. T. et al., 2005)

Таблица 6. Коррекция доз других распространенных препаратов у больных хроническими заболеваниями почек (по Aronoff G. R., 1999)

Несмотря на широкую популярность лечения травами, некоторые из них могут представлять опасность для пациентов с ХЗП. Зверобой и гинкго ускоряют метаболизм многих лекарств, в результате уменьшается их фармакологическое действие. Гинкго также может повышать риск кровотечения у больных, принимающих аспирин, ибупрофен или варфарин. Некоторые растения могут содержать повышенное количество калия, их употребление может вызывать гиперкалиемию, а другие — тяжелые металлы, токсичные для почек, или эфедриноподобные сосудосуживающие вещества, способные вызывать гипертензию. Растительные препараты китайской медицины, содержащие аристолохевую кислоту (как правило, применяются для похудения), являются нефротоксичными и могут вызывать заболевания почек V стадии.

Подготовил Богдан Борис