КОНСУЛЬТАНТ

НЕЙРОЦИСТИЦЕРКОЗ

Сокращенное изложение

Oscar H. del Brutto
Semin Neurol. 2005; 25 (3):243-251.

Введение

Нейроцистицеркоз (НЦ) — наиболее распространенное гельминтное заболевание нервной системы, представляющее угрозу для миллионов людей. В эндемичных регионах (Латинская Америка, Африка, Азия) он является ведущей причиной госпитализаций и важнейшим фактором развития приобретенной эпилепсии. Массивная миграция людей в неэндемичные зоны стала причиной недавнего возрастания частоты НЦ в Северной Америке и некоторых европейских странах, где ранее подобное состояние считалось казуистикой. В результате данного заболевания ежегодно умирает более 50 000 человек, а многие выжившие пациенты становятся инвалидами пожизненно. Все это делает болезнь серьезным вызовом для системы здравоохранения, заданием которой должно стать искоренение данной патологии на протяжении следующих десятилетий.

Этиопатогенез

Цистицеркоз возникает, когда человек становится промежуточным хозяином в жизненном цикле свиного цепня Taenia solium после попадания его яиц в организм с загрязненной водой или пищей либо при неадекватных гигиенических процедурах (мойке рук). Яйца в кишечнике превращаются в онкосферы. Последние, проходя сквозь стенку пищеварительного тракта, попадают в кровоток и разносятся в ткани, где развиваются в личинки (собственно, цистицерки). Главными органами-мишенями при цистицеркозе являются глаза, скелетные мышцы и нервная система. В последней личинки откладываются преимущественно в паренхиме головного мозга, субарахноидальном пространстве, желудочках или спинном мозге.

Цистицерки — это пузырьки, состоящие из двух частей — пузырной стенки и сколекса. Последний по структуре очень напоминает взрослую особь свиного цепня, включая присоски и крючки. Макроскопический вид личинок может быть различным в зависимости от локализации в нервной системе. Цисты в паренхиме головного мозга достигают максимум 20 мм и формируются в коре или базальных ганглиях — зонах интенсивного кровоснабжения. Цистицерки субарахноидального пространства могут располагаться в бороздах или цистернах основания черепа. Несмотря на то, что паразиты, расположенные на поверхности коры, небольшие, личинки в ликворных цистернах достигают в размерах до 5 см и более. У некоторых представителей сколекс отсутствует вообще, они состоят всего лишь из нескольких оболочек, прикрепленных друг к другу. Желудочковые цисты имеют различные размеры, могут обходиться без сколекса, прикрепляться к сосудистому сплетению или свободно плавать в полости желудочка. Другими зонами локализации цистицерков в нервной системе являются субдуральное пространство, турецкое седло и спинной мозг.

После проникновения в паренхиму нервной системы возбудители вызывают слабую воспалительную реакцию в окружающих тканях. На данной стадии у паразитов имеется жидкость в пузырях и нормальный сколекс. Личинки могут оставаться жизнеспособными годами или в результате комплексной иммунной атаки подвергаться дегенерации с последующей гибелью. Первая стадия инволюции цистицерков — коллоидная, когда жидкость в пузыре загустевает, а сколекс подвергается дегенерации. При этом они окружены толстой коллагеновой капсулой, а в окружающей паренхиме мозга наблюдается астроцитарный глиоз и диффузный отек. Затем стенка цисты утолщается, а сколекс трансформируется в шершавые минерализированные гранулы (гранулярная стадия). Наконец, на последней стадии (кальцификации) остатки паразита напоминают минерализированный узел. Когда цистицерк переходит в гранулярную стадию и стадию кальцификации, отек исчезает, однако перифокальные астроцитарные изменения усугубляются.

Если возбудитель попадает в мозговые оболочки, он вызывает выраженную воспалительную реакцию в субарахноидальном пространстве с формированием плотных экссудатов, образованных коллагеновыми волокнами, лимфоцитами, многоядерными гигантскими клетками и гиалинизированными оболочками паразитов, в результате чего формируются патологические лептоменингеальные утолщения. Данный экссудат также изолирует зрительный перекрест и черепно-мозговые нервы. Вследствие утолщения мозговых оболочек блокируются отверстия Мажанди и Люшка, что приводит к гидроцефалии. Небольшие пенетрирующие артерии, отходящие от виллизиевого круга, также вовлекаются в воспалительный процесс с последующей их окклюзией и формированием инфарктов мозга. Желудочковые цисты вызывают воспалительную реакцию, если они прикреплены к сосудистому сплетению или стенке желудочка. При этом эпендимальная выстилка разрушается, а собственно эпендимоциты замещаются глиальными клетками, способствующими окклюзии ликворооттока, особенно в области отверстий Монро или водопровода.

Клинические проявления

Клинические признаки НЦ достаточно плеоморфны в результате индивидуальных отличий в количестве и локализации поражений нервной системы. Самым распространенным признаком (в 70%) заболевания являются судорожные приступы — преимущественно тонико-клонические или простые парциальные, иногда сложные парциальные. При этом также имеют место очаговые неврологические симптомы, которые, как правило, характеризуются подострым и хроническим течением, что напоминает симптоматику опухоли головного мозга. Вместе с тем, у некоторых пациентов наблюдаются острые признаки поражения ЦНС вследствие острого цереброваскулярного эпизода. Может наблюдаться также внутричерепная гипертензия, ассоциированная с судорогами, деменцией и фокальными симптомами. Гидроцефалия в результате арахноидита, гранулярного эпендимита или желудочковых цист остается наиболее распространенной причиной указанного синдрома. Это же касается и гигантских кист и цистицеркового энцефалита. Последний является следствием массивной инвазии паразитами, вызывающей выраженную иммунную реакцию со стороны хозяина. Больные с цистицерковым поражением турецкого седла страдают офтальмологическими и эндокринными нарушениями, подобными тем, которые наблюдаются при опухолях гипофиза. Цистицеркоз спинного мозга проявляется радикулярными болями и гетерогенными моторно-сенсорными нарушениями, зависящими от уровня поражения. Инфицирование паразитами глаз вызывает ухудшение остроты зрения или дефекты зрительных полей. Массивное распространение возбудителя в поперечно-полосатых мышцах может вызывать общую слабость, наряду с прогрессирующим их увеличением.

Диагностика

Верификация НЦ — вызов для клинициста. Вместе с тем, гипо- и гипердиагностика имеет место в большинстве исследований, посвященных определению распространенности данного заболевания в определенных популяциях. Диагностические трудности могут быть у госпитальных больных, перенесших сложные диагностические процедуры по причине низкой специфичности определенных методов нейровизуализации и ложноположительных и ложноотрицательных результатов многих иммунологических исследований. Недавно был предложен перечень диагностических критериев для объективной оценки клинических, радиологических, иммунологических и эпидемиологических данных, основанных на двух степенях диагностической точности (табл. 1). Их адекватное применение позволит врачам избежать многочисленных диагностических ловушек.

Таблица 1. Предложенные диагностические критерии НЦ (Адаптировано с Del Brutto et al.)

Предложенный набор критериев включает четыре категории — абсолютные, большие, малые и эпидемиологические, стратифицированные в зависимости от их диагностической мощности. Абсолютные критерии позволяют однозначно установить диагноз НЦ. Большие критерии четко подтверждают диагноз, но их нельзя использовать сами по себе для подтверждения наличия болезни. Малые критерии представляют собой частые, но неспецифические признаки заболевания, а эпидемиологические касаются зависящих от обстоятельств доказательств в пользу указанного диагноза. Абсолютные критерии включают гистологическое подтверждение наличия паразита в биоптате из центральной нервной системы, кистозные поражения со сколексом по данным нейровизуализации и непосредственную визуализацию паразитов под сетчаткой во время офтальмоскопии (рис. 1). Большие критерии включают поражения, позволяющие с высокой степенью вероятности заподозрить НЦ по результатам нейровизуализации (например, кистозные очаги без сколекса, единичные или множественные кольцевые или узловые очаги усиленного сигнала и округлые паренхиматозные кальцификаты, рис. 2); положительные результаты метода EITB (enzyme-linked immunoelectrotransfer blot) с сывороткой на предмет выявления антицистицерковых антител, исчезновение кистозных очагов после применения антипаразитарных средств и спонтанное исчезновение небольших единичных очагов усиленного сигнала (рис. 3). Малые критерии включают очаги, свидетельствующие о НЦ по данным нейровизуализации (картина гидроцефалии либо патологических лептоменингеальных утолщений на КТ или МРТ, а также согласно результатам миелографии, со множественными дефектами наполнения рентгенконтрастом, рис. 4), клинические признаки, позволяющие заподозрить данное заболевание (судороги, фокальные неврологические симптомы, когнитивный дефицит и внутричерепная гипертензия), положительные результаты моноферментного анализа с ликвором на предмет наличия антицистицерковых антител или цистицерковых антигенов и доказательства в пользу цистицеркоза за пределами нервной системы. Последний из малых критериев может быть подтвержден наличием паразита в биоптате из подкожного узла, при обзорной ренгенографии или КТ, причем выявляются множественные “сигарообразные” кальцинаты в мышцах бедра и голени, а также путем непосредственной визуализации цистицерка в передней камере глаза. Эпидемиологические критерии включат доказательства бытового контакта с инфекцией Taenia solium, происхождения или проживания в эндемичных зонах или анамнестические данные относительно частых поездок в указанные регионы.

Рисунок 1. Абсолютные диагностические критерии НЦ: наличие паразита в образцах тканей с визуализацией характерных крючков (большая стрелка) и спирального канала (маленькие стрелки) (А); офтальмоскопическая визуализация субретинальной цисты (В) и кистозные поражения со сколексом при проведении нейровизуализации (С).

Рисунок 2. Очаги, с высокой степенью достоверности позволяющие заподозрить НЦ по данным нейровизуализации, включая субарахноидальные кистовидные цисты (А), очаги усиленного сигнала (В) и паренхиматозные кальцификаты в головном мозге (С).

Рисунок 3. МРТ головного мозга с усилением, (А) демонстрирующая небольшой единичный очаг усиленного сигнала, соответствующий цистицерку в коллоидной стадии. Контрольная МРТ (В) была проведена через 16 недель после начала исследования и засвидетельствовала спонтанное исчезновение поражения.

Рисунок 4. Очаги, напоминающие НЦ при нейровизуализации, включая гидроцефалию (А) и множественные дефекты наполнения рентгенконтрастом во время миелографии (В).

Интерпретация данных критериев определяется двумя степенями диагностической точности: (1) четкий диагноз у больных, соответствующих одному абсолютному или двум большим плюс одному малому и одному эпидемиологическому критерию, и (2) вероятный диагноз у пациентов с наличием одного большого и двух малых критериев, или одного большого, одного малого и одного эпидемиологического критерия, или трех малых и одного эпидемиологического критерия.

Лечение

Знание картины НЦ, в частности жизнеспособности цист, степени иммунной реакции макроорганизма на паразиты и локализации поражений, важно для рациональной терапии. Лечение должно подбираться индивидуально в зависимости от формы заболевания, оно, как правило, включает комбинацию средств симптоматической терапии, противопаразитарных препаратов, хирургической резекции очагов и наложения желудочковых шунтов (табл. 2).

Таблица 2. Директивы по лечению НЦ

Противопаразитарные средства применяются в терапии НЦ уже более 20 лет, а в нескольких исследованиях было засвидетельствовано, что как альбендазол, так и празиквантел разрушают 60–85% жизнеспособных внутричерепных цистицерков (рис. 5). Последнее рандомизированное слепое контролированное исследование доказало эффективность альбендазола в снижении частоты судорог и исчезновении цист. Оно же подтвердило, что упомянутое лечение сопровождалось клиническим и нейровизуализационным улучшением, обеспечив доказательства класса І относительно целесообразности назначения противопаразитарных средств больным с жизнеспособными внутричерепными цистами.

Рисунок 5. КТ перед 1-недельным курсом альбендазола (томограммы слева), через 1 месяц (томограммы в центре) и через 3 месяца (томограммы справа) после него. Обратите внимание на исчезновение цистицерков из паренхимы мозга в результате лечения.

Празиквантел чаще всего назначается в дозах 50 мг/кг/сут. на протяжении 15 дней, хотя рекомендуемый диапазон колеблется от 10 до 100 мг/кг на протяжении 3–21 дня. Также предполагается, что воздействие на цистицерки указанным препаратом в высоких дозах (три приема в дозе 25–30 мг/кг через 2-часовые интервалы) может быть достаточным для уничтожения паразитов. Альбендазол изначально назначался из расчета 15 мг/кг/сут. на протяжении 1 месяца. Последующие исследования засвидетельствовали, что при аналогичных дозах сроки лечения можно сократить до 1 недели без снижения эффективности. Преимуществом альбендазола над празиквантелом является то, что первый разрушает субарахноидальные и желудочковые цисты благодаря лучшей проницаемости в ликворные пространства. Тем не менее, вероятно, пациентам с цистами подпаутинного пространства могут потребоваться пролонгированные курсы лечения данным препаратом (до 1 месяца).

Больным с цистицеркозным энцефалитом не следует принимать противопаразитарные средства, поскольку последние усугубляют явления внутричерепной гипертензии, наблюдающейся при такой форме болезни. Пациентам с внутричерепными цистами и гидроцефалией данные средства необходимо назначать только после наложения желудочкового шунта, во избежание повышения внутричерепного давления под воздействием фармакотерапии. Их необходимо с осторожностью применять у лиц с гигантскими субарахноидальными цистами, поскольку из-за воспалительной реакции макроорганизма в ответ на разрушение паразитов может развиться окклюзия лептоменингеальных сосудов вокруг собственно цисты. В таких случаях необходимо использование стероидов во избежание инфаркта мозга. У больных с желудочковыми цистами лечение должно подбираться индивидуально. Хотя альбендазол эффективно уничтожает желудочковые цисты, перифокальная воспалительная реакция может вызывать острую гидроцефалию. Пациенты с единичными очагами усиленного сигнала не нуждаются в специфической терапии, поскольку большинство таких очагов исчезает спонтанно. Противопаразитарные препараты помогают в лечении некоторых таких больных, поскольку они ускоряют ликвидацию очага, что способствует избежанию диагностических трудностей. Наконец, при наличии гранулем и кальцинатов указанные средства не назначаются, поскольку такие очаги представляют собой мертвые паразиты.

Применение только одного антиконвульсанта достаточно для контроля судорог у большинства больных с эпилепсией вследствие НЦ, вместе с тем, оптимальные сроки подобного лечения для указанной категории пациентов не установлены. Проспективное исследование засвидетельствовало, что в 50% подобных случаев развивались рецидивы после отмены противосудорожных препаратов. При этом у испытуемых не развивались эпилептические припадки на протяжении 2 лет, а цисты в головном мозге удалось успешно разрушить с помощью альбендазола. Прогностическими факторами судорожных рецидивов являлись формирование паренхиматозных кальцификатов в ткани головного мозга вследствие неадекватной специфической фармакотерапии и наличие как рецидивирующих приступов, так и множественных цист до начала лечения.

Кортикостероиды остаются ведущим методом лечения при цистицеркозном энцефалите, ангиите и арахноидите, приводящих к прогрессирующему сдавлению черепных нервов. В таких случаях для контроля симптомов может потребоваться дексаметазон в суточной дозе до 32 мг. При цистицеркозном энцефалите гормоны используются в комплексе с маннитолом в дозах 2 мг/кг/сут., после чего можно назначить длительный курс лечения преднизолоном перорально (50  мг/сут.).

Одновременное назначение кортикостероидов и специфических противопаразитарных средств облегчает побочные эффекты типа головной боли и рвоты, связанных с использованием последних. Данные симптомы являются следствием не столько токсического воздействия препаратов, сколько распада паразитов и остаются надежным показателем эффективности фармакотерапии. У пациентов с гигантскими субарахноидальными цистицерками, желудочковыми, спинномозговыми цистами и множественными цистами паренхимы мозга кортикостероиды назначаются до, во время и даже через несколько дней после курса антипаразитарных средств, во избежание мозгового инфаркта, острой гидроцефалии, набухания и массивного отека спинного мозга.

Хирургические вмешательства также применяются для лечения НЦ. Больным с гидроцефалией, вторичной относительно арахноидита, требуется наложение желудочкового шунта. Главной проблемой здесь остается высокая частота его дисфункции, а это требует повторных вмешательств, что сопряжено со значительным повышением показателей смертности и продлением сроков госпитализации. С целью профилактики подобных осложнений была предложена постоянная терапия кортикостероидами. Желудочковые цисты можно ликвидировать путем хирургического удаления или эндоскопической аспирации. Риск их миграции между моментом постановки диагноза и хирургическим вмешательством должен быть исключен с помощью контрольной МРТ непосредственно перед операцией, во избежание ненужной краниотомии. При отсутствии эпендимита после удаления желудочковой цисты наложение шунта, как правило, не требуется. Когда же первое состояние все-таки имеется, то дренирование должно даже предшествовать операции по удалению желудочковой цисты (или, по крайней мере, выполняться после нее).

Подготовил Юрий Матвиенко