Применение вориконазола для лечения относительно редких, новых или резистентных грибковых инфекций

Сокращенное изложение

J. R. Perfect, K. А. Marr, T. J. Walsh, R. N. Greenberg et al.
Clinical Infectious Diseases 2003; 36:1122–31.

Современные подходы к лечению резистентных инвазивных, а также относительно редких и новых грибковых инфекций остаются неоптимальными. Опубликованы сообщения об успешном лечении триазольным противогрибковым антибиотиком широкого спектра действия — вориконазолом — оппортунистических грибковых инфекций, включая инвазивный аспергиллез [1–3], резистентный к флуконазолу кандидоз [4] и различные микозы у детей [3]. В сравнительных исследованиях доказано, что при лечении кандидоза пищевода эффективность вориконазола подобна флуконазолу [5] и предотвращает прогрессирование грибковых инфекций во время эмпирической терапии у пациентов с нейтропенией и фебрильной лихорадкой [6]. По сравнению с амфотерицином В результаты лечения вориконазолом пациентов с первичным инвазивным аспергиллезом были успешными [7, 8].

Задокументированы случаи эффективного лечения аспергиллеза у пациентов с различной патологией, включая пневмонию на фоне нейтропении, резистентную к амфотерицину В [9], аспергиллез головного мозга [10–12] и хроническое гранулематозное заболевание [13, 14]. Описаны клинические случаи успешного лечения инфекций, вызванных новыми возбудителями, включая представителей рода Fusarium [15], Scedosporium [3, 11, 16–19] и Paecilomyces [20]. Столь оптимистичные результаты клинических исследований подтверждаются исследованиями in vitro, во время которых было доказано мощное противогрибковое действие вориконазола против широкого спектра патогенов [21–23]. Учитывая имеющиеся недостатки современных азолов и полиенов для лечения резистентных и относительно редких инвазивных грибковых инфекций, обнадеживающие результаты клинических исследований вориконазола стали основой для проведения многоцентрового открытого клинического исследования для оценки эффективности и безопасности вориконазола в лечении данной когорты тяжелых пациентов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. В исследование включались пациенты с инвазивными грибковыми инфекциями при условии неэффективности, непереносимости или токсических осложнений традиционной противогрибковой терапии, а также больные с инфекциями, по лечению которых общепринятые рекомендации отсутствуют. Схема и сроки первичной терапии определялись исследователем на основании клинического ответа на лечение. Во время исследования проводились клинические, микологические, серологические пробы, рентгенологическое обследование и оценивалась безопасность лечения.

Критерии включения пациентов в исследование и исключения из него. В исследование включались пациенты с “явной” или “вероятной” инвазивной грибковой инфекцией, данный диагноз подтверждался на протяжении 4 недель. Под “явными” подразумевались инфекции, при которых получены положительные результаты патогистологического исследования с признаками инвазии в ткани, положительные результаты серологических проб и/или положительные результаты посева из анатомической области, которая в норме должна быть стерильной. Больные с кандидурией исключались из исследования. Вероятный легочный аспергиллез диагностировался у реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга, реципиентов аутологической трансплантации костного мозга в состоянии нейтропении, пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, если наличие инфильтратов, узлов или полостей на обзорной рентгенограмме ОГК и/или КТ невозможно было объяснить поражением другой этиологии и если в промывной жидкости из бронхоальвеолярного дерева или трансбронхиальном биоптате выявлялся Aspergillus при помощи культурального или цитологического методов.

У пациентов, соответствовавших критериям явной или вероятной грибковой инфекции, должны были присутствовать признаки неэффективности, непереносимости или токсичности традиционной противогрибковой терапии. Инфекция считалась резистентной, если после ≥ 7 дней (или ≥14 дней в случае кандидозного эзофагита) стандартной противогрибковой терапии клинического ответа на лечение не наблюдалось. Нефротоксичность диагностировалась на основании повышения уровня креатинина в сыворотке крови ≥ 0,132 ммоль/л (или ≥ 0,177 ммоль/л у пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения). Непереносимостью считалось появление после >1 инфузии не менее двух из следующих симптомов: лихорадки, озноба, миальгии, бронхоспазма и поражения сосудов.

Пациенты не включались в исследование, если для лечения инфекции они получали препараты, способные взаимодействовать с вориконазолом, экспериментальные лекарства, системные противогрибковые препараты, трансфузии гранулоцитов, гранулоцито- или гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор. При патологических изменениях лабораторных показателей: уровень печеночных ферментов более чем в 5 раз превышал верхнюю границу нормы или уровень креатинина > 0,221 ммоль/л — больные также не включались в исследование. Пациенты, находившиеся на гемодиализе, лица с непереносимостью азолов и с предполагаемой продолжительностью жизни < 3 дней также не включались.

Дозы и пути введения вориконазола. Внутривенная терапия вориконазолом начиналась с ударной дозы 6 мг/кг каждые 12 ч. на протяжении первых суток, на протяжении следующих ≥ 3 дней доза составляла 4 мг/кг каждые 12 ч. с последующим переходом на пероральный прием антибиотика по 200 мг дважды в день. Больные, начинавшие лечение с приема вориконазола внутрь, в первый день получали ударную дозу 400 мг дважды в день, затем поддерживающая доза составляла 200 мг дважды в день; пероральная доза снижалась вдвое при массе тела < 40 кг. Если после 3-дневной терапии относительно низкими дозами клинического ответа на лечение не наблюдалось, дозы орального вориконазола могли повышаться до 300 мг дважды в день.

Оценка эффективности лечения. Первичные показатели эффективности оценивались по общему ответу на терапию по состоянию на конец курса лечения (ККЛ) или через 16 недель у больных, которые впоследствии, по решению исследователя, продолжали долгосрочную терапию вориконазолом. Общий ответ на лечение оценивался по клиническим, микологическим, рентгенологическим и серологическим изменениям согласно такой шкале: (1) “полный ответ” — исчезновение всех клинических симптомов, бронхоскопических и/или рентгенологических изменений, имеющихся до начала лечения грибковой инфекции, нормализация серологических проб и микологическая ликвидация инфекции; (2) “частичный ответ” — значительное улучшение всех клинических симптомов, бронхоскопических и/или рентгенологических изменений, связанных с грибковой инфекцией, и/или нормализация серологических проб или улучшение их результатов; (3) “стабилизация” — незначительное клиническое улучшение, или его отсутствие без прогрессирования болезни, и/или отсутствие изменений серологических проб; (4) “неудача лечения” — ухудшение клинической картины с переходом на альтернативные противогрибковые препараты, или смерть пациента, и/или ухудшение показателей серологических проб, и/или персистирование грибковой инфекции по данным культурального, микроскопического или патогистологического исследования.

Оценка безопасности лечения. Контроль безопасности лечения проводился на протяжении всего исследования. Оценка остроты зрения, полей зрения и глазного дна проводилась в начале исследования, через 8, 12, 16 недель и во время последующего диспансерного наблюдения. Развернутый общий анализ крови, мочи и биохимический анализ крови выполнялись в начале исследования, через 1, 2, 4, 8, 12 и 16 недель и при каждом повышении или снижении дозы вориконазола.

Статистический анализ. Модифицированная популяция пациентов, подходивших для лечения (МПППЛ), состояла из больных с вероятной или явной грибковой инфекцией, получивших ≥ 1 дозы вориконазола.

Первичными показателями эффективности являлись: удовлетворительный общий ответ на лечение (полный или частичный ответ по состоянию на ККЛ, или излечение, или улучшение течения заболевания при последующем диспансерном наблюдении) и процент пациентов с удовлетворительным общим ответом на лечение. Также рассчитывался процент удовлетворительного общего ответа в зависимости от первичного диагноза, степени иммуносупрессии и основного показания для назначения вориконазола. Процент больных, выживших через 90 дней после начала лечения, анализировался с помощью метода Каплана-Мейера [26].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристика пациентов

В исследовании приняло участие 372 пациента (в возрасте 11–87 лет), составивших популяцию для оценки безопасности лечения. В популяцию МПППЛ был включен 301 больной; у 293 (97%) из них проведено обследование на момент завершения курса лечения, а у 90 (30%) пациентов проводилось обследование во время последующего диспансерного наблюдения. У большинства больных наблюдалась иммуносупрессия или признаки первичного заболевания, а у 4,3% популяции МПППЛ иммуносупрессии не наблюдалось.

Инфекции были обусловлены грибками рода Aspergillus и Candida, а также такими относительно редкими видами, как Fusarium, Scedosporium, Cryptococcus и различными диморфными, гиалогифомицетными и феогифомицетными грибками. Большинство пациентов (94%) до начала лечения вориконазолом получало системную противогрибковую терапию другими препаратами; приблизительно у 3 из 4 больных предыдущее лечение не обеспечило излечение от инфекции. У ≥ 50% пациентов общая продолжительность предшествующего лечения системными противогрибковыми антибиотиками составляла >14 дней.

Эффективность лечения

Вориконазол вводился внутривенно на протяжении в среднем 18 дней (в пределах 1–138 дней), а перорально — в среднем 69 дней (в пределах 1–326 дней). 31 пациент продолжал лечение в течение >16 недель. У 66 (21,9%) из 301 больного доза постепенно повышалась, как правило, по причине отсутствия клинического улучшения. Общий ответ на лечение был удовлетворительным у 50% пациентов, данный показатель оказался самым высоким у больных с инфекциями, по лечению которых общепринятые рекомендации отсутствуют, и у пациентов с наличием почечной недостаточности до начала терапии (соответственно 68% и 78; см. таблицу 1). Показатель Каплана-Мейера для пропорции пациентов, выживших через 90 дней, для всех инфекций составлял 0,664 (таблица 2). Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × /109/л) наблюдалась у 27 больных, при этом у 8 пациентов с персистирующей нейтропенией имели место инфекции, не отреагировавшие на лечение. С другой стороны, у 12 (63%) из 19 больных во время восстановительного периода после нейтропении лечение оказалось успешным. Что касается потенциального влияния перекрестной резистентности к азоловым антибиотикам, то при аспергиллезе лечение вориконазолом оказалось успешным у 24 (45%) из 53 пациентов, предварительно получавших итраконазол; для сравнения: успеха удалось достичь у 40 (43%) из 92 больных, предварительно пролеченных амфотерицином В. При кандидозе лечение вориконазолом являлось успешным у 33 (60%) из 55 и у 15 (56%) из 27 пациентов, ранее получавших флуконазол и итраконазол соответственно; для сравнения: успеха удалось достичь у 16 (44%) из 36 больных, предварительно получавших амфотерицин В. Среди пациентов с дрожжевыми инфекциями, резистентными к флуконазолу (МИК > 64 мг/мл), лечение вориконазолом оказалось успешным у 7 из 10 пациентов, инфицированных Candida albicans, и у 7 из 9 больных, инфицированных другими видами грибков рода Candida.

Таблица 1.
Частота удовлетворительного ответа на лечение
в зависимости от показаний к назначению вориконазола и тяжести иммуносупрессии у больных с резистентными инфекциями или непереносимостью других противогрибковых препаратов
(модифицированная популяция пациентов, подходивших для лечения)
Показатели Число пациентов с удовлетворительным ответом на лечение / число пациентов соответствующей группы (%)
Аспергиллез
(n = 142)
Кандидоз
(n = 87)
Другие инфекции
(n = 72)
Всего
(n = 301)

Первичные показания для назначения вориконазола

Отсутствие общепринятых рекомендаций относительно лечения грибковой инфекции

2/2

(100)

17/26

(65,4)

19/28

(67,9)

Безуспешное предыдущее лечение противогрибковых препаратова

44/107

(41,1)

41/75

(54,7)

19/41

(46,3)

104/223

(46,6)

Токсическое воздействие предыдущих инфузий противогрибковых средств

7/14

(50)

3/4

(75,0)

1/3

(33,3)

11/21

(52,4)

Нефротоксичность, связанная с предыдущими инфузиями противогрибковых препаратовb

6/14

(42,9)

2/4

(50,0)

2/2

(100)

10/20

(50,0)

Наличие почечной недостаточности до начала леченияc

5/7

(71,4)

2/2

(100)

7/9

(77,8)

Первичное заболевание или фактор риска

Иммунодефицит

3/7

(42,9)

1/1

(100)

5/5

(100)

9/13

(69)

Трансплантация солидных органов

6/9

(66,7)

7/8

(87,5)

2/5

(40)

15/22

(68,2)

СПИД

5/9 (55,6)

24/40 (60,0)

16/29 (55,2)

45/78 (57,7)

Другие заболевания

11/23 (47,8)

3/6 (50)

3/6 (50)

17/35 (48,6)

Злокачественное гематологическое заболевание

32/69 (46,4)

11/23 (47,8)

5/13 (38,5)

48/105 (45,7)

Травма и/или оперативное вмешательство

0/1 (0)

0/1 (0)

4/7 (57,1)

4/9 (44,4)

Другие злокачественные заболевания

5/24 (20,8)

4/8 (50)

4/7 (57,1)

13/39 (33,3)

Всего

62/142 (43,7)

50/87 (57,5)

39/72 (54,2)

151/301 (50,2)

а Резистентная инфекция.

b Во время лечения полиеновым антибиотиком уровень креатинина сыворотки крови повысился более чем на 0,132 ммоль/л.

c Уровень креатинина сыворотки крови превышал 0,177 ммоль/л.

Таблица 2. Удовлетворительный ответ на лечение на момент завершения терапии и показатель Каплана-Мейера для больных, оставшихся в живых через 90 дней после начала терапии вориконазолом, у пациентов с резистентными инфекциями или с непереносимостью предыдущего лечения (модифицированная популяция пациентов, подходивших для лечения)
Первичный диагноз Количество случаев успешного лечения на момент завершения курса терапии / общее число пациентов (%) Показатель выживаемости по Каплану-Мейеру

Аспергиллез

Все виды

62/142 (43,7)

0,564

Легочный

40/86 (46,5)

0,572

Церебральный

4/12 (33,3)

0,275

Диссеминированный

4/8 (50,0)

0,333

Другой локализации

17/36 (47,2)

0,688

Кандидоз

Все виды

50/87 (57,5)

0,724

Эзофагеальный

23/38 (60,5)

0,843

Кандидемия

11/21 (52,4)

0,600

Диссеминированный

5/11 (45,5)

0,701

Другой локализации

11/17 (64,7)

0,647

Другие микозы

Все виды

39/72 (54,2)

0,787

Криптококкоз

7/18 (38,9)

0,944

Фузариоз

5/11 (45,5)

0,716

Пенициллеоз

9/10 (90)

0,778

Сцедоспориоз

3/10 (30)

0,300

Смешанные инфекции

2/4 (50)

1,000

Другие неспецифические микозыа

2/2 (100)

0,500

Другие специфические микозыb

11/17 (65)

0,941

Примечание. В группу с удовлетворительным ответом включены больные с полным и частичным ответом на лечение.

а Только на основании результатов патогистологического исследования, без культурального подтверждения.

b Включая один случай Bipolaris spр., Blastomyces dermatitidis, хромомикоза, Cylindrocarpon lichenicola, Exophiala jeanselmei, мицетомы, Histoplasma capsulatum и Mycoleptodiscus indicus; по 2 случая Alternaria spр., Trichosporon beigelii и Coccidioides immitis; по 3 случая Paecilomyces spp.


Аспергиллез. В большинстве случаев (107 [75%] из 142) предыдущее лечение аспергиллеза противогрибковыми препаратами было неэффективным; из них 90% пациентов получали различные формы амфотерицина В, а 49% — итраконазол. Общий ответ на лечение был удовлетворительным у 62 (43,7%) из 142 пациентов с аспергиллезом (таблица 2); если проанализировать успешность лечения в зависимости от вида грибка Aspergillus, то для 4 основных видов показатели были подобными. Реакция на лечение оказалась лучше у пациентов с непереносимостью других противогрибковых препаратов (51%), чем у больных с резистентными инфекциями (41%; см. таблицу 1). Показатель Каплана-Мейера для пропорции пациентов, выживших через 90 дней, для всех инфекций составлял 0,564.

Кандидоз. У большинства пациентов с кандидозом (75 [86%] из 87 случаев) инфекция была резистентной, а общий успех лечения достиг 55% (41 из 75 больных; таблица 2). Удовлетворительный ответ на лечение для системного, непищеводного поражения составлял 55% (27 из 49 пациентов), в случае кандидоза пищевода данный показатель был несколько выше — 61% (23 из 38 пациентов; таблица 2). В зависимости от вида грибков Candida процент удовлетворительного общего ответа на лечение колебался от 100% для Candida parapsilosis до 25% для Candida glabrata. Показатель Каплана-Мейера для пациентов, выживших через 90 дней, при кандидозе составлял 0,724 (таблица 2).

Другие грибковые инфекции. У пациентов с более редкими грибковыми инфекциями удалось достичь удовлетворительного общего ответа на лечение, в частности при фузариозе (5 [45%] из 11 пациентов), сцедоспориозе (3 [30%] из 10 пациентов), криптококкозе (7 [39%] из 18 пациентов) и пенициллезе (9 [90%] из 10 пациентов; см. таблицу 2). Несмотря на то, что при криптококкозе и фузариозе успех лечения не достигал 50%, показатель выживаемости пациентов, выживших через 90 дней, составлял 0,944 и 0,716 соответственно (таблица 2). У 10 из 11 больных криптококкозом, у которых результаты лечения не были удовлетворительными, на момент завершения курса лечения течение заболевания было стабильным. У всех больных с диссеминированным пенициллезом и у большинства пациентов с криптококкозом первичным заболеванием был СПИД. У большинства (15 [65%] из 23) пациентов с менее распространенными инфекциями общий ответ на лечение был удовлетворительным, большинство из них оставались в живых через 90 дней после начала лечения (таблица 2).

Результаты микробиологического исследования

С помощью микробиологического исследования было выявлено 296 дрожжевых грибков 6 родов и 277 плесневых грибков 24 родов. 94% всех дрожжевых грибков были представлены 11 видами Candida; а 54% всех плесневых грибков — 6 видами Aspergillus, несколько реже встречались виды Scedosporium (17%), Penicillium marneffei (12%) и виды Fusarium (5%). Большинство видов Candida (79%) высеивалось из ЖКТ, ран, кожи и мочи, а 13% — из крови. Плесневые грибки выделялись из легких с помощью промывания бронхоальвеолярного дерева (19%) или биопсии (18%), а в 30% случаях — из крови и биоптатов (из синусов, головного мозга, костей, кожных узлов). Вориконазол и итраконазол оказались эффективнее амфотерицина В в отношении некоторых плесневых грибков, Aspergillus fumigatus и Aspergillus terreus, большинства видов Scedosporium с высокой МИК к амфотерицину В.

Безопасность лечения

Безопасность лечения оценивалась у всех 372 пациентов. В целом 370 больных получали более одного сопутствующего препарата.

Побочные явления, связанные с лечением, возникли у 58% пациентов. Большинство тяжелых побочных явлений и все случаи смерти были связаны с первичным заболеванием или диагностированной грибковой инфекцией, а не с применением вориконазола. К самым частым побочным явлениям относились: нарушения зрения, сыпь, тошнота, рвота, головная боль, лихорадка и диарея (см. таблицу 3). По причине побочных явлений, связанных с лечением, 13 (3,5%) из 372 пациентов прекратили участие в исследовании, а 19 (5%) — временно прервали лечение или были вынуждены снизить дозу вориконазола. Вследствие отклонений лабораторных показателей 18 (5%) пациентов прекратили лечение, однако только в 10 случаях подобные изменения были связаны с вориконазолом. У 23 (88%) из 26 пациентов с наличием почечной недостаточности до начала лечения во время терапии вориконазолом функция почек улучшилась или стабилизировалась.

Таблица 3. Побочные явления, связанные с лечением, возникшие более чем у 2% из 372 пациентов с резистентными инфекциями или непереносимостью предыдущего лечения (популяция пациентов, подходивших для лечения)
Побочные явления Количество случаев Относительное число (%) пациентов
Всегоа Временное снижение дозы или перерыв в лечении Полная отмена лечения

Нарушение зренияа

106

85 (22,8)

1

1

Сыпь

30

28 (7,5)

3

2

Тошнота

27

24 (6,5)

2

2

Рвота

19

18 (4,8)

1

1

Головная боль

22

17 (4,6)

1

2

Фотофобия

13

11 (3,0)

а Включая события, связанные с нечеткостью картины зрения, нарушением цветовосприятия и яркости.

Побочные явления со стороны органа зрения наблюдались приблизительно у 25% пациентов. Чаще всего развивалась нечеткость картины зрения, усиление или изменение восприятия зрительных стимулов. Тяжелые нарушения зрения возникли у 7 больных, у 6 из них — по причине инфекции глаз. Один пациент прекратил лечение вследствие побочных явлений со стороны органа зрения средней тяжести, на следующий день после отмены вориконазола данные нарушения исчезли.

Безопасность лечения по данным лабораторных анализов. У 80% пациентов с нормальными лабораторными показателями и у 65% больных с патологическими показателями до начала лечения на фоне вориконазола появлялся, как минимум, один новый патологический результат лабораторного обследования. Вориконазол был связан с повышением показателей печеночных проб у пациентов как с нормальными, так и с патологическими показателями до начала лечения (см. таблицу 4).

Таблица 4. Частота патологических изменений печеночных проб у пациентов с резистентными инфекциями или непереносимостью предыдущего лечения
Проба Больные с нормальными показателями печеночных проб до начала лечения вориконазолом Больные с патологическими показателями печеночных проб до начала лечения вориконазоломa
Кратность превышения верхней границы нормы n/N (%) Кратность превышения уровня, диагностированного до начала лечения n/N (%)

Щелочная фосфатаза

> 3

20/180 (11,1)

>1,5

50/170 (29,4)

Общий билирубин

>1,5

26/260 (10)

>1,5

25/87 (28,7)

АСТ

> 3

23/254 (9,1)

>1,5

23/95 (24,2)

АЛТ

> 3

15/243 (6,2)

>1,5

18/106 (17,0)

Примечание. Вследствие отклонений результатов печеночных проб, связанных с терапией вориконазолом, 9 больных прекратили лечение, у 6 больных дозу вориконазола пришлось уменьшить или же временно отменить препарат.

а Критерии констатации патологических результатов печеночных проб до начала лечения: для АСТ и АЛТ — превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза; для общего билирубина — более чем в 1,5 раза.

ОБСУЖДЕНИЕ

Описанный проект являлся первым крупномасштабным исследованием эффективности, безопасности и переносимости вориконазола при лечении широкого спектра резистентных и менее распространенных грибковых инфекций. Показатель выживаемости на уровне 66% через 90 после начала лечения и удовлетворительный ответ на лечение на уровне 50% свидетельствуют о высокой эффективности вориконазола при лечении данной популяции тяжело больных пациентов. У 75% пациентов инфекции оказались резистентными к предшествующему стандартному противогрибковому лечению; у 82% больных предыдущее лечение продолжалось >14 дней.

Следует подчеркнуть, что это была специально подобранная группа пациентов с инфекциями, сопровождавшимися высоким риском неудачи лечения. Например, успешность терапии пациентов с резистентным аспергиллезом липидными формами амфотерицина В и каспофунгином составляла 40–50% [27, 28]. При резистентном аспергиллезе успешность терапии липидными формами амфотерицина В составляла 42% (55 из 130 пациентов), а вориконазолом — 44% (62 из 142 больных), при “лечении спасения” вориконазолом по поводу аспергиллеза — 38% (21 из 56 больных) [1].

Клинический ответ в значительной степени зависел от этиологии иммуносупрессии. Прогноз был наименее благоприятным у больных с персистирующей нейтропенией и злокачественным заболеванием — успешность лечения не достигала 50%. Успешность лечения была ниже у пациентов с инфекциями, резистентными к противогрибковым препаратам (47%), чем у больных, получавших вориконазол по поводу токсичности предшествующей терапии (52–78%).

Независимо от схемы лечения инвазивный аспергиллез связан со значительной заболеваемостью и смертностью [29, 30]. Однако достигнутый показатель удовлетворительного ответа на лечение на уровне 44% при аспергиллезе сопоставим с литературными данными: при лечении амфотерицином В с последующим переходом на итраконазол аналогичный показатель составлял 54% для всех пациентов и 41% для больных с тяжелым иммунодефицитом [31]. Достигнутые показатели подобны результатам лечения резистентных случаев аспергиллеза каспофунгином (41%) [28]. Фактически, эффективность вориконазола у пациентов с резистентными инфекциями приближается к результатам первичной терапии аспергиллеза тем же препаратом (53%) и превышает показатели первичной терапии амфотерицином В [8]. В данном исследовании показатель 90-дневной выживаемости по Каплану-Мейеру составлял 0,56 для всех пациентов (0,33 — для диссеминированного аспергиллеза и 0,28 — для церебрального), превышая недавно опубликованные показатели смертности от инвазивного аспергиллеза: 58–62% для всех пациентов и 88% — для больных с церебральным или диссеминированным аспергиллезом [30, 32].

Грибковые инфекции, вызванные представителями рода Candida, — основная причина заболеваемости и смертности, связанной с иммуносупрессией на фоне химиотерапии [33], трансплантацией солидных органов [34], трансплантацией костного мозга [35] и нейтропенией [7]. При лечении вориконазолом через 90 дней после начала терапии оставалось в живых 3 из 4 больных кандидозом.

Большинство случаев безуспешного лечения вориконазолом наблюдалось после нескольких месяцев длительной иммуносупрессии. Клиническая эффективность лечения резистентной кандидемии составляла 52%, данный показатель оказался ниже результатов первичного лечения амфотерицином В (79%) или флуконазолом (70%) [36]. Во время данного исследования удовлетворительный ответ на лечение при инвазивном неэзофагеальном кандидозе составлял 55%; приведенные данные сравнимы с опубликованным показателем успешности лечения рефрактерного диссеминированного кандидоза липидными формами амфотерицина В (67%) [27]. Очевидно, что при рефрактерном инвазивном кандидозе терапия вориконазолом будет успешной, по крайней мере, в половине случаев.

Удовлетворительный ответ на лечение относительно редких микозов составлял 45% для фузариоза, 30% для сцедоспориоза и 90% для пенициллеза. Лечение новых инвазивных грибковых инфекций сопряжено с особыми проблемами из-за отсутствия стандартной схемы терапии и высокой смертности. Следует подчеркнуть достижение 90-дневной выживаемости по Каплану-Мейеру на уровне 0,71 и удовлетворительного ответа на лечение на уровне 45% у пациентов с фузариозом, учитывая известную резистентность данного грибка к амфотерицину В и сообщения о высокой смертности (72%) при применении других антибиотиков [37]. Однако для достижения положительного клинического ответа необходимо восстановление нормального количества нейтрофилов, данный фактор оказывает важное влияние на все результаты лечения. Достигнуты оптимистичные результаты лечения сцедоспориоза вориконазолом: удовлетворительный ответ на лечение составлял 30%, а 90-дневная выживаемость — 0,3, тогда как согласно литературным данным смертность достигает 80–100% и данный вид генетически малочувствителен к амфотерицину В [38, 39].

Высокий уровень ответа пенициллиоза на лечение вориконазолом (90%) свидетельствует о том, что данный антибиотик может применяться для лечения других резистентных или менее распространенных диморфных грибковых инфекций. Ответ на лечение задокументирован в 3 из 5 случаев гистоплазмоза, бластомикоза и кокцидиомикоза, однако по причине малочисленности выборки больных сложно однозначно судить об эффективности вориконазола при инфекциях, обусловленных такими специфическими диморфными грибками.

Все 5 случаев классического феогифомикоза (Alternaria, Bipolaris и Exophiala) было успешно излечены с помощью вориконазола. Несмотря на то, что подобные инфекции встречаются редко и в целом требуют оперативного вмешательства, результаты исследований in vitro [22] и положительные результаты данного исследования свидетельствуют о том, что вориконазол может играть важную роль в лечении феогифомикоза.

Среди всех локализаций грибковой инфекции наиболее низкий ответ на лечение (8%) [31] и соответственно максимальный уровень смертности (88%) [30] был задокументирован при церебральном аспергиллезе. При лечении вориконазолом 12 больных с церебральным аспергиллезом показатель 90-дневной выживаемости достиг 0,27; 3 из 12 больных выжило с успешным ответом после лечения продолжительностью 119–154 дней. Опубликовано сообщение об успешном лечении церебрального аспергиллеза и сцедоспориоза вориконазолом [1, 3, 10, 12, 18, 30, 40]. В целом приведенные данные отражают положительные клинические результаты лечения вориконазолом инфекций головного мозга, обусловленных плесневыми грибками, при которых различные фармакологические формы амфотерицина В, итраконазола, флуконазола и кетоконазола оказались малоэффективными.

Во время данного исследования установлен несколько низкий ответ резистентного криптококкового менингита на лечение вориконазолом (успешность лечения < 39%). Однако, судя по динамике серологических показателей, у большинства пациентов течение заболевания стабилизировалось; > 90% больных осталось в живых через 90 дней последующего наблюдения. Учитывая высокую активность in vitro вориконазола против Cryptococcus neoformans, свободное проникновение в ликвор и клиническую активность против ряда плесневых инфекций головного мозга, представляющих угрозу жизни, вориконазол может стать очень полезным препаратом для лечения резистентных случаев криптококкового менингита.

Данные по безопасности вориконазола, полученные во время этого исследования, соответствуют результатам предыдущих клинических сообщений об удовлетворительной переносимости препарата тяжелыми больными. Вориконазол можно эффективно применять у пациентов с настороженностью в плане нефротоксичности. Побочные эффекты лечения, такие как нарушение зрения и сыпь, привели к прерыванию лечения у 3,5% пациентов, однако ни в одном случае данные осложнения лечения не стали тяжелыми. У >10% больных были обнаружены нарушения функции печени, однако это привело к отмене лечения только у 9 (2,4%) из 372 пациентов. Согласно данным описанного исследования, при тщательном контроле состояния пациента токсические эффекты терапии вориконазолом редко приводят к тяжелым побочным явлениям даже у таких сложных больных.

Подготовил Богдан Борис

Литература

  1. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563–71.
  2. Koltin Y, Hitchcock CA. Progress in the search for new triazole antifungal agents. Curr Opin Chem Biol 1997;1:176–82.
  3. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:240–8.
  4. Hegener P, Troke PF, Fatkenheuer G. Treatment of fluconazole-resistant candidiasis with voriconazole in patients with AIDS. AIDS 1998; 12: 2227–8.
  5. Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001; 33:1447–54.
  6. Walsh T, Pappas P, Winston D, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225–34.
  7. Herbrecht R, Neuville S, Letscher-Bru V, Natarajan-Ame S, Lortholary O. Fungal infections in patients with neutropenia: challenges in prophylaxis and treatment. Drugs Aging 2000; 17:339–51.
  8. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408–14.
  9. Schoniger S, Hildebrand A, Richer A. Invasive pulmonary aspergillosis refractory to amphotericin B in a patient with persisting neutropenia: successful treatment with voriconazole [abstract P744]. In: Programs and abstracts of the 9th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Berlin). 1999.
  10. Machetti M, Zotti M, Veroni L. Antigen detection in the diagnosis and management of a patient with probable cerebral aspergillosis treated with voriconazole. Transpl Infect Dis 2000; 2:140–4.
  11. Hoepelman AM, Hodges MR, Lutsar I. Cerebral aspergillosis and scedosporiosis: a new treatment option for children with life threatening cerebral fungal infection [abstract]. In: Programs and abstracts of the 18th European Society for Pediatric Infectious Diseases (Noordwijk, The Netherlands). 2000.
  12. Schwartz S, Milatovic D, Thiel E. Successful treatment of cerebral aspergillosis with a novel triazole (voriconazole) in a patient with acute leukemia. Br J Haematol 1997; 97:663–5.
  13. de Sevaux RG, Kullberg BJ, Verweij PE. Microgranulomatous aspergillosis in a patient with chronic granulomatous disease: cure with voriconazole. Clin Infect Dis 1998; 26:996–7.
  14. van’t Hek LGFM, Verweij PE, Weemaes CRM. Successful treatment with voriconazole of invasive aspergillosis in chronic granulomatous disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1694–6.
  15. Reis A, Sundmacher R, Tintelnot K, Agostini H, Jensen HE, Althaus C. Successful treatment of ocular invasive mould infection (fusariosis) with the new antifungal agent voriconazole. Br J Ophthalmol 2000; 84:932–3.
  16. Munoz P, Marin M, Tornero P. Successful outcome of Scedosporium apiospermum disseminated infection treated with voriconazole in a patient receiving corticosteroid therapy. Clin Infect Dis 2000; 31: 1499–501.
  17. Torre-Cisneros J, Gonzalez-Ruiz A, Hodges MR, Lutsar I. Voriconazole (VORI) for the treatment of S. apiospermum and S. prolificans infection [abstract 305]. In: Programs and abstracts of the 38th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (New Orleans). Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 2000.
  18. Nesky MA, McDougal EC, Peacock JE Jr. Pseudoallescheria boydii brain abscess successfully treated with voriconazole and surgical drainage: case report and literature review of central nervous system pseudoallescheriasis. Clin Infect Dis 2000; 31:673–6.
  19. Girmenia C, Luzi G, Nomaco M, Martino P. Use of voriconazole in treatment of Scedosporium apiospermium infection: case report. J Clin Microbiol 1998; 36:1436–8.
  20. Hilmarsdottir J, Thorsteinsson SB, Asmundsson P, Bodvarsson M, Arnadottir M. Cutaneous infection caused by Paecilomyces lilacinus in a renal transplant patient: treatment with voriconazole. Scand J Infect Dis 2000; 32:331–2.
  21. Espinel-Ingroff A, Boyle K, Sheehan DJ. In vitro antifungal activities of voriconazole and reference agents as determined by NCCLS methods: review of the literature. Mycopathologia 2001; 150:101–15.
  22. Espinel-Ingroff A. In vitro fungicidal activities of voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against opportunistic moniliaceous and dematiaceous fungi. J Clin Microbiol 2001; 39:954–8.
  23. Espinel-Ingroff A. In vitro activities of the new triazole voriconazole (UK-109,496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998; 36:198–202.
  24. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Reference method for broth dilution susceptibility testing of yeasts. Approved standard M27-A. Wayne, PA: NCCLS, 1997.
  25. Espinel-Ingroff A, Bartlett M, Bowden RA, et al. Multicenter evaluation of proposed procedure for antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. J Clin Microbiol 1997;35:139–43.
  26. Collett D. Modeling survival data in medical research. New York: Chapman & Hall, 1994.
  27. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel N, et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.
  28. Maertens J, Road I, Sable CA. Multicenter, noncomparative study to evaluate safety and efficacy of caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B and amphotericin B lipid formulations [abstract 371]. In: Programs and abstracts of the 40th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
  29. Denning DW, Stevens DA. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2,121 published cases. Rev Infect Dis 1990; 12:1147–201.
  30. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case fatality rate: systemic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32:358–66.
  31. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine 2000; 79:250–60.
  32. Perfect JR, Cox GM, Lee JY, et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infect Dis 2001; 33:1824–33.
  33. Wingard JR, Leather HL. Empiric antifungal therapy for the neutropenia patient. Oncology 2001;15:351–63.
  34. Linden P, Williams P, Chan KM. Efficacy and safety of amphotericin B lipid complex injection (ABLC) in solid organ transplant recipients with invasive fungal infections. Clin Transplant 2000; 14:329–39.
  35. Kaplan JE, Jones JL, Dykewicz CA. Protists as opportunistic pathogens: public health impact in the 1990s and beyond. J Eukaryot Microbiol 2000; 47:15–20.
  36. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:1325–30.
  37. Krcmery V, Spanik S, Kunova A, Trupl J. Breakthrough fungemia appearing during empiric therapy with amphotericin B. Chemotherapy 1997; 43:367–70.
  38. Patterson JE. Epidemiology of fungal infections in solid organ transplant patients. Transpl Infect Dis 1999; 1:229–36.
  39. Marr KA, Carter RA, Crippa RA, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34:909–17.
  40. Verweij PE, Brinkman K, Kremer HPH, Kullberg BJ, Meis JF. Aspergillus meningitis: diagnosis by non–culture-based microbiological methods and management. J Clin Microbiol 1999; 37:1186–9.
  41. Potoski BA, Brown J. Safety of voriconazole. Clin Infect Dis 2002; 35: 1273–5.
  42. Tan KKC, Brayshaw N, Oaks M. Investigation of the relationship between plasma voriconazole concentrations and liver function test abnormalities in therapeutic trials [abstract A-18]. In: Programs and abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2001.