РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Скелетное влияние экземестана на минеральную плотность костей, костные биомаркеры и частоту переломов у женщин в менопаузе с ранним раком молочной железы, участвующих в межгрупповом исследовании экземестана (IES): рандомизированное контролированное исследование

Robert E Coleman, Linda M Banks, Samia I Girgis et al. on behalf of the Intergroup Exemestane Study (IES) group

ВВЕДЕНИЕ

Целесообразность рутинного использования тамоксифена в адъювантном лечении раннего рака молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов эксперты подвергли сомнению после разработки высоко специфических ингибиторов ароматазы. Данные ферменты способствуют превращению андрогенов в эстрогены в периферических тканях и опухолях молочной железы. К данным препаратам относятся нестероидные обратимые нестероидные ингибиторы анастрозол и летрозол, а также стероидный инактиватор экземестан. В больших рандомизированных исследованиях было продемонстрировано, что все эти три препарата превосходят по эффективности тамоксифен в предотвращении развития рецидивов рака молочной железы и характеризируются меньшей частотой развития тромбоэмболических осложнений или гинекологических побочных эффектов, в том числе и рака эндометрия^1-4.

Однако, учитывая доказанную связь между остаточной концентрацией эстрогенов и риском переломов у женщин в менопаузе³, ожидалось, что значительное угнетение биологически доступного эстрогена при использовании ингибиторов ароматазы приведет к ускорению процесса потери минеральной плотности костей и, как следствие, увеличению частоты переломов. Такая потеря минералов в костях, приводящая к остеопорозу и переломам, является важной медицинской проблемой у женщин в менопаузе. С другой стороны, тамоксифен обладает эффектом агониста эстрогена в костях и предотвращает потерю костной плотности в менопаузе^6,7, что может уменьшить риск остеопоротических переломов.

Исследования подтвердили, что нестероидные ингибиторы ароматазы повышают скорость обмена в костях, ускоряют процесс потери костной ткани, судя по показателе минеральной плотности костей (МПК), и увеличивают частоту переломов^1,9,10. Несмотря на то, что экземестан характеризируется подобным ингибирующим влиянием на ароматизацию андрогенов в эстрогены, в экспериментальных исследованиях на животных был продемонстрирован слабый, но потенциально важный анаболический эффект метаболитов экземестана, который может снизить скорость резорбции костей¹¹.

Роль экземестана в адъювантном лечении рака молочной железы в менопаузе изучалась в межгрупповом исследовании экземестана (IES). В данном исследовании женщины в стадии ремиссии после 2–3 лет адъювантного лечения тамоксифеном распределялись по рандомизированному признаку в группы продолжения лечения тамоксфиеном до 5 лет (стандартный подход) и группу перехода на прием экземестана до окончания 5 лет адъювантного лечения³. Были продемонстрированы четкие преимущества в безрецидивной выживаемости и выживаемости без отдаленных метастазов, что было подтверждено в последующих дополнительных анализах^12,13. Таким образом, лечебная тактика перехода с тамоксифена на экземестан после 2–3 лет адъювантного лечения стала утвержденным и широко используемым методом лечения женщин с ранним раком молочной железы в менопаузе. В исследовании IES приоритетом считалась количественная оценка влияния стратегии перехода с одного препарата на другой на состояние костей. В подробно спланированном анализе измерялись МПК и костный метаболизм с целью оценки потенциально важного нежелательного побочного эффекта использования ингибитора ароматазы. Здесь представлены результаты этого 24-месячного анализа и частота переломов в основном анализе исследования.

МЕТОДЫ

Пациенты и процедуры

4724 пациенток в менопаузе с гистологически доказанным и полностью удаленным односторонним раком молочной железы с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов опухоли, у которых не было признаков заболевания через 2–3 года лечения тамоксифеном, рандомизированно распределялись по принципу двоякого ослепления в группу продолжения приема тамоксифена по 20 мг в день до окончания 5 лет лечения или группу перехода на прием экземестана по 25 мг в день до окончания 5 лет адъювантного эндокринного лечения. Рандомизация проводилась в местном центре сбора данных для каждой кооперативной группы или в Международном координационном центре сбора данных кооперативной группы (ICCG). В центре ICCG была подготовлена схема рандомизации по составленным компьютером блокам по восемь пациенток, распределенных по каждому исследовательскому центру. Идентификационные номера участников исследования в каждом блоке были рандомизированно разбросаны для устранения возможности последовательного распределения. Приоритет отдавался основному анализу, в связи с чем костный протокол был начат позже, чем основной протокол, и был внедрен в 17 из 366 исследовательских центров, в которых имелся доступ к высококачественным рентгеновским аппаратам в с двоякой энергией для определения плотности костей по методу абсоптиометрии (DXA). Координационные центры исследований или комитеты по этике в каждом участвующем центре утвердили данный протокол, и все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Участники основного исследования в 17 центрах, соответствующие критериям включения, приглашались для участия в костном компоненте исследования. Критериями включения были соответствие критериям включения основного исследования³; отсутствие признаков остеопороза по данным Т-показателя МПК поясничного отдела позвоночника (L1-4) и бедренной кости (выше 2,5 СО, то есть без остеопороза); не использование бисфосфонатов на протяжении 6 месяцев до включения в исследование; не использование никаких других модуляторов эстрогеновых рецепторов, гормональной заместительной терапии или препаратов кальция дольше чем 1 месяц на протяжении предыдущих 6 месяцев; отсутствие переломов на протяжении предыдущих 6 месяцев; возможность определения МПК по методу DXA; не использование никаких других методов лечения с возможным влиянием на костный метаболизм.

МПК измерялась с помощью DXA поясничного отдела позвоночника (L1-4) и бедра (в целом шейки бедренной кости треугольника Варда) до рандомизации в исследование IES и через 6 месяцев, 12 месяцев и 24 месяца. Последующие измерения МПК в конце исследования и через 1 и 2 года после окончания исследования еще не окончены. Процедура сканирования DXA была стандартизирована и скенограммы подвергались мониторингу и анализировались централизованно в соответствии с протоколом в департаменте биохирургии и хирургической технологии Королевского колледжа в Лондоне, Великобритания. До и во время исследования применялись процедуры контроля качества инструментария в разных исследовательских центрах сканирования, они заключались в сканограммах контроля качества согласно руководству использованию аппарата и двухнедельном сканировании поставляемого производителем фантома позвоночника. Эти результаты регулярно анализировались для подтверждения правильной роботы аппарата и обеспечения отсутствия серьезных отклонений, которые могли повлиять на точность результатов проведения DXA.

Образцы сыворотки и мочи забирались для измерения уровня биохимических маркеров метаболизма костей два раза до момента рандомизации для точного определения исходного уровня, а также через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца проведения исследования. Определяемыми костными маркерами были маркеры резорбции костей N-телопептид мочи (NTX), деоксипиридинолин и сывороточный С-терминальный перекрестно связанный телопептид коллагена 1 типа (CTX), а также маркеры формирования костной ткани — сывороточная костная щелочная фосфатаза, остеокальцин и С-терминальный пептидный фрагмент проколлагена (PICP). Все маркеры определялись в лаборатории Френсис Фрейзер в больнице Хаммерсмит в Лондоне (Великобритания) под надзором одного исследователя (SIG), и для каждой партии образцов сыворотки анализировались образцы контроля качества с низкой, средней и высокой концентрацией. Забор образцов сыворотки проводился по возможности натощак и в одно и то же время суток для сведения к минимуму суточных и диетических влияний на уровень костных маркеров. Проводился забор второй порции дневной мочи для определения уровня маркеров в мочи, и результаты выражались в соотношении к концентрации креатинина в мочи. Костные маркеры определялись с использованием ферментного метода ELISA. Коэффициенты вариации в рамках одного измерения или между отдельными измерениями составляли менее 8,4% для всех маркеров.

Частота переломов определялась на протяжении всего исследования; переломы позвоночника оценивались в центральной лаборатории оценки по данным боковых рентгеновских снимков грудного и поясничного отдела позвоночника, сделанных в местных исследовательских центрах с центральной оценкой до рандомизации, в конце исследования и через 2 года после окончания исследования. В исследовании IES переломы регистрировались при каждом контрольном визите. Однако рутинные рентгеновские снимки позвоночника не делались в основном исследовании, в связи с чем невозможно было идентифицировать бессимптомные переломы позвоночника.

Каждый пациент учитывался один раз в анализе случаев, причем на протяжении всего периода контрольного наблюдения учитывалось только одно событие с самой высокой степенью тяжести. Поскольку данные безопасности были закодированы по критериям медицинского словаря для регуляторных действий (MedDRA), коды MedDRA для переломов были сгруппированы для создания общей группы. Каждый пациент учитывался один раз (например, даже когда пациент перенес переломы бедра и позвоночника в разное время на протяжении периода контрольного наблюдения), а также каждый код MedDRA учитывался по отдельности, таким образом, количество сообщений о переломах бедра, позвоночника, кисти и других локализаций не было исключительным.

Первичным конечным результатом костного компонента исследования было среднее годовое изменение показателя МПК бедра и поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным у пациенток, продолжавших прием тамоксифена, в противовес пациенткам, перешедшим на прием экземестана. Вторичными конечными показателями были изменение в уровнях маркеров метаболизма костной ткани в двух группах лечения в каждой временной точке, изменения МПК и уровней костных маркеров в каждой группе и оценка связи между изменениями уровней биохимических маркеров костного метаболизма и показателей МПК. Также оценивалась частота переломов в группах лечения в исследовании IES.

Статистический анализ

Размер выборки для этого компонента исследования основывался на прогнозированных различиях показателей МПК в исследованиях использования тамоксифена у женщин в менопаузе¹⁴. Для выявления 2% различия показателя МПК (СО 4) в двух группах лечения через 24 месяца с 90% статистической силой и двухсторонним уровнем достоверности 0,05 нужна была группа из 172 участников. Запланированное количество участников было округлено до 200 пациенток с учетом возможности потери некоторых участников. Исследование имеет 89% силу на основании количества пациенток, окончивших исследования, и 87% на основании количества пациенток с наличием результатов определения МПК через 24 месяца.

Анализ проводился на материале всех очищенных данных, обработанных в центральной лаборатории оценки по состоянию на 8 ноября 2005 года с использованием программы Stata (версия 8,2). Первичный анализ основывался на лечении, полученном всеми пациентками, с данными в рамках предварительно установленных периодов продолжительностью 1 месяц до или после контрольных визитов на 3, 6, 9, 12 и 18 месяцах и 1 месяц до или 2 месяца после 24-месячного визита с целью включения соответствующих визитов в конце лечения. До проведения анализа было сделано прагматическое определение того, когда должны цензурироваться участники исследования. Критериями было полное окончание исследуемого лечения, начало лечения любыми препаратами из группы бисфосфонатов и дата развития рецидива, за исключением скелетных метастазов; в случае наличия последних с целью сведения к минимуму влияния костных метастазов на МПК и метаболизм костей пациентки цензурировались при последнем визите, который имел место по крайней мере за 3 месяца до даты развития рецидива. Все данные в разделе о результатах исследования по умолчанию относятся к этой популяции анализа. Данные после цензурирования считаются утраченными в последующих анализах. Для подтверждения достоверности первичного анализа проводился анализ чувствительности во всех временных точках, он включал популяцию лечебного намерения, рандомизированное лечение и пациенток, окончивших полный период контрольного наблюдения.

Изменения МПК во всех локализациях выражались в процентах изменения по сравнению с исходным уровнем и сравнивались с использованием двухвыборочных (между группами) и парированных (в рамках одной группы) t-тестов. Приводятся данные для поясничного отдела позвоночника и бедра, однако специфические показатели МПК для шейки бедра и треугольника Варда не приведены.

Поскольку костные маркеры не были нормально распределены, данные приводятся в виде медиан (IQR). Для сравнения изменения процентов от исходного уровня использовались непараметрические тесты Манна-Витни и Вилькоксона. Абсолютные показатели костных биомаркеров приведены для учета эффекта 2–3 лет приема тамоксифена, а также для сравнения данных с другими исследованиями.

Учитывая лонгитудинальный характер данных, мы проводили повторные измерения с использованием обобщенных оценочных уравнений. Для этих данных мы приняли неструктурированный корреляционный матрикс. Независимой переменной считалась абсолютная МПК в каждой временной точке, будучи непрерывной переменной. Зависимыми переменными были полученное лечение, исходный абсолютный показатель МПК, месяцы визитов (3, 6, 9, 12, 18 и 24), предварительно предусмотренные переменные возраста (< 60 лет, 60–70 лет, > 70 лет) и вес (< 70 кг, 70–80 кг, > 80 кг). Также учитывались взаимодействия между переменными и полиномиальные эффекты. Ни один из них существенно не улучшал состояние моделей. Кроме того, использовались разные структуры корреляции, например взаимозаменяемые, для подтверждения надежности моделей, а также использовалось моделирование данных с предварительно установленными переменными. Ни один из тестов чувствительности не влиял на результаты. Для упрощения и для облегчения клинической интерпретации продемонстрированы коэффициенты t и изменения от исходного уровня в месте статистически более точных, но сложных непрерывных моделей с повторными измерениями.

Переломы регистрировались для всех пациенток как побочные эффекты в основном исследовании. Для идентификации отрицательного риска, связанного с этими событиями, они поддавались анализу в популяции безопасности согласно протоколу основного исследования, в которую включались пациентки в зависимости от полученного лечения с цензурированием в момент выявления рецидива (или за 3 месяца до выявления рецидива, если таковым были скелетные метастазы). Были проведены анализы по продолжительности эндокринного лечения и контрольного наблюдения (продолжительность лечения плюс контрольное наблюдение по его окончании). Показатели частоты анализировались по группам лечения на 1000 пациенто-лет, в каждом случае допускалось по одному перелому на одну пациентку и несколько переломов на одну пациентку на протяжении всего доступного контрольного наблюдения. Был проведен анализ времени до первого перелома с использованием модели пропорционального риска Кокса с поправкой на возраст (< 60 лет, 60–70 лет, > 70 лет) и риск переломов для каждой страны (средний риск остеопоротических переломов бедра для данной страны в противовес риску в стране сравнения с очень высоким риском; очень высокий, высокий, средний, низкий)15. Как и в основном исследовании, для предоставления возможности многократного тестирования побочных эффектов критерий р < 0,01 считался существенным для данных о переломах. Однако для сравнения с другими исследованиями также приводится 95% ДИ. Это исследование зарегистрировано в ISRCTN под номером 11883920.

Роль финансирующей стороны

Фармацевтическая компания Pfizer со своей дочерней компанией Pharmacia, поставляющей некоторые препараты для лечения, обеспечивали организационную и мониторинговую поддержку центральному комитету оценки и были представлены в руководящем комитете исследования; комитет состоял из как минимум двух представителей каждой из 20 кооперированных групп (один представитель от местного клинического исследования и один старший менеджер данных или статист), представителей центра координации данных, включая менеджеров исследования и статистов, и трех представителей спонсора. Основной автор публикации руководил проведением всех анализов, имел полный доступ ко всем данным исследования и нес полную ответственность за решение опубликовать статью.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с апреля 2000 года до феврала 2003 года 206 пациенток (101 в группе экземестана и 105 в группе тамоксифена) в 17 исследовательских центрах были включены в костный компонент исследования (рисунок 1). Рандомизованные группы были хорошо уравновешены по демографическим признакам и полученному до рандомизации лечению. В начале исследования показатели МПК, Т и процент пациенток с остеопенией или уровни костных маркеров существенно не отличались в обеих группах (таблицы 1 и 2). 95 пациенток имели остеопению в начале исследования (критерий остеопении ВОЗ — показатель Т <–1,0 и >–2,5), 49 в группе экземестана и 46 в группе тамоксифена. Для 74 пациенток в группе экземестана и 82 пациенток в группе тамоксифена имелись данные МПК на 24 месяце (рисунок 1).

На рисунке 2 представлены проценты изменения МПК поясничного отдела позвоночника и бедренной кости в целом по сравнению с исходным уровнем для каждого визита. Данные были распределены в целом нормально. При использовании тамоксифена не наблюдалось статистического изменения показателя МПК в каждой группе. Однако на первом месяце после перехода с лечения тамоксифеном на прием экземестана показатель МПК быстро снизился: на 0,051 г/см³ (2,7%; 95% ДИ 2,0–3,4; Р < 0,001) для поясничного отдела позвоночника и на 0,025 г/см³ (1,4%; 0,8–1,9; р < 0,0001) для бедренной кости в целом. В последующем скорость снижения МПК постепенно замедлялась на 6–12 и 12–24 месяцах, однако продолжала снижаться (рисунок 2). Снижение МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости составляло соответственно только 1,0% (0,39–1,70; р = 0,002) и 0,8% (0,29–1,39; р = 0,03) на 2-м году в период с 12 по 24 месяц. Разница в средних показателях МПК с 95% ДИ в разных группах лечения в каждой временной точке (рисунок 3) опять свидетельствует о быстром изменении МПК в первые 3 месяца после перехода на прием экземестана. Эти результаты практически не отличаются от точечных оценок и статистической достоверности, полученных при использовании обобщенных формул для непрерывных данных (данные не приведены). Количество и типы переломов во время контрольного наблюдения приведены в таблице 3.

Снижение показателя МПК после перехода с тамоксифена на экземестан привело к увеличению частоты остеопении на 24 месяце и у пяти пациенток, имевших остеопению в начале исследования, развился остеопороз (таблица 4).

Изменения костных биомаркеров по сравнению с исходным уровнем (абсолютное и процентное изменение) статистически существенно отличались в разных группах лечения во всех временных точках (рисунок 4). Маркеры резорбции и формирования костной ткани оставались достаточно постоянными в группе тамоксифена. Прекращение приема тамоксифена и начало приема экземестана ускоряло обмен в костной ткани. Самые большие изменения были зарегистрированы на протяжении первых 6 месяцев. В группе экземестана маркеры резорбции костей достигли пика на 12 месяце и потом снизились, оставаясь более высокими, чем в группе тамоксифена на 24 месяце, тогда как маркеры формирования костей достигли пика между 18 и 24 месяцем. Процент пациенток с концентрацией костных маркеров в пределах нормы в начале исследования и их последующим повышением за пределы нормы был значительно большим в группе экземестана, чем в группе тамоксифена; к примеру, у 81 (82%) пациентки в группе экземестана наблюдалось повышение маркера резорбции деоксипиридинолина в противес 50 (49%) пациенткам в группе тамоксифена (р < 0,0001), повышение маркера формирования костной ткани щелочной фосфатазы наблюдалось у 81 (82%) и 38 (37%) пациенток соответственно в группах экземестана и тамоксифена (р < 0,0001). Подобные изменения наблюдались относительно других маркеров резорбции и формирования маркеров.

В целом наблюдалась существенная отрицательная корреляция между уровнями костных маркеров и изменениями показателя МПК. Значительная, хотя и слабая корреляция между уровнем костных маркеров и изменением показателя МПК на 24-м месяце (r = от –0,172 до –0,343) по сравнению с исходным уровнем наблюдалась для всех костных маркеров за исключением PICP позвоночника, а также PICP и деоксипиридинолина для бедренной кости.

В основном исследовании с медианой контрольного наблюдения за участниками 58 месяцев (диапазон 0–87,9) и медианой экспозиции к экземестану 30 месяцев (IQR 24,4–34,3) переломы случились у 162 (7%) пациенток в группе экземестана по сравнению с 115 (5%) пациентками в группе тамоксифена (коэффициент вероятности 1,45 [1,13–1,87]; р = 0,003 в анализе безопасности); 84 (4%) и 64 (3%; 1,33 [0,95–1,89]; р = 0,086) из этих пациенток имели переломы до контрольного визита на 24 месяце. Частота многократных переломов на 1000 пациенто-лет наблюдения (анализ безопасности и все события) составлял 19 (17–22) и 15 (13–18) соответственно в группах экземестана и тамоксифена (таблица 5). Несмотря на то, что возраст и риск переломов в каждой стране¹⁵ влияли на риск переломов в однофакторном анализе, в анализе модели пропорционального риска Кокса с учетом времени до первого перелома и упомянутых выше факторов риск переломов в каждой группе лечения существенно не изменился (данные не приведены).

Количество переломов за 24 месяца было небольшим и невозможно сделать вывод о связи между показателем МПК и изменениями костных маркеров. В целом случилось девять (4%) переломов, из них три (1%) были травматическими и шесть (3%) случились в связи с повышенной ломкостью костей (по три в каждой группе лечения).

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы изучили возможное влияние на состояние костей стероидного ингибитора ароматазы экземестана после предыдущего приема тамоксифена в противовес влиянию продолжения лечения тамоксифеном. Мы считали, что предыдущий прием тамоксифена в совокупности с потенциальным анаболическим эффектом экземестана может снизить частоту побочных эффектов в костной ткани, которые случаются при использовании только нестероидного ингибитора ароматазы. Несмотря на значительные изменения уровней костных маркеров и МПК через 6 месяцев после прекращения приема тамоксифена и начала лечения экземестаном, такой эффект, по крайней мере частично, был обусловлен устранением угнетения метаболизма в костной ткани под влиянием тамоксифена. Медиана процента потери костной ткани поясничного отдела позвоночника в этой группе исследования IES составляла –2,9%, –3,6% и –4,0% соответственно через 6, 12 и 24 месяца. В исследовании МА-17 с использованием продолженной адъювантной терапии летрозолом по сравнению с плацебо после 5 лет лечения тамоксифеном наблюдалось снижение показателя МПК поясничного отдела позвоночника в группе плацебо на 3% через 12 месяцев после прекращения приема тамоксифена с последующим повышением до +1% через 24 месяца¹⁶. Показатели МПК в популяции лечения летрозолом были –2,9% через 12 месяцев и –5,4% через 24 месяца.

У нас не было пациенток с нормальным исходным уровнем МПК (показатель Т > –1), у которых развился бы остеопороз. Несмотря на довольно небольшой размер выборки в нашем исследовании такие события были бы очень маловероятными, поскольку для перехода из нормального состояния в остеопороз необходима потеря более 12–15% костной ткани, что не наблюдалось ни у одной пациентки. Даже после 5 лет лечения анастрозолом не наблюдалось случаев развития остеопороза у пациенток с нормальным исходным показателем МПК17.

Другим исследованием скелетных эффектов экземестана с плацебо-контролем было скандинавское исследование среди 128 женщин с раком молочной железы очень низкого уровня риска¹⁸. В этом исследовании годовое снижение показателя МПК позвоночника существенно не отличалось у пациенток в группе лечения экземестаном и пациенток в группе плацебо (2,2% в противовес 1,8%; р = НД). Однако годовое изменение показателя МПК бедренной кости не отличалось в обеих группах лечения (2,7% в противовес 1,5%; р = 0,024). Изменение в группе плацебо было больше, чем ожидалось, возможно, вследствие недиагностированной недостаточности витамина D в скандинавской популяции пациенток¹⁹. Разница между двумя группами была в целом подобной разнице на втором году в костном компоненте исследования IES по мере ослабления влияния прекращения приема тамоксифена.

В исследованиях, опубликованных на сегодня, частота переломов при использовании нестероидных ингибиторов ароматазы была всегда большей, чем при лечении тамоксифеном. В исследовании АТАС с медианой контрольного наблюдения 68 месяцев частота переломов составила 340 (11%) в группе анастрозола в противовес только 237 (8%) в группе тамоксифена (коэффициент вероятности 1,49 [95% ДИ 1,25–1,77]; р = 0,0001). Аналогично в исследовании BIG 1-98 (медиана контрольного наблюдения 36 месяцев) частота переломов при использовании летрозола (211, 9%) была на 40% выше, чем в группе приема тамоксифена (141, 6%)20. В исследовании IES частота переломов повышалась во время лечения экземестаном (медиана продолжительности лечения 30 месяцев) и стала существенной (7% в противовес 5%; р ≤ 0,01) при учете всех событий во время лечения и периода контрольного наблюдения (медиана продолжительности 58 месяцев). В модели пропорционального риска Кокса было продемонстрировано коэффициент риска 1,27 (1,03–1,58) для риска переломов во всех анализах без существенного влияния веса пациенток, страны проживания или возраста на риск переломов (данные не приведены). Частота переломов в группе экземестана составляла 19,2 на 1000 пациенто-лет. В исследованиях АТАС и BIG 1-98 годовая частота переломов у женщин в группе приема анастрозола или летрозола была немного выше — соответственно 21,6 и 22,0 на 1000 пациенто-лет. Аналогично частота переломов на 1000 пациенто-лет при приеме только тамоксифена в исследовании IES (15) мало отличалась от частоты в группах лечения тамоксифеном в исследованиях АТАС (13) и BIG 1-98 (15)2,17. Разница в частоте переломов в двух группах лечения в исследовании IES была почти такой же, как и разница в 1,29 между группой лечения тамоксифеном и плацебо у женщин в возрасте старше 50 лет в исследовании профилактики рака молочной железы Р18. Данные наблюдения свидетельствуют о том, что большее количество переломов в группе экземестана связано скорее всего с отсутствием тамоксифена, чем с использованием экземестана.

В этом исследовании мы определяли маркеры резорбции и формирования костной ткани. Оценка изменения маркеров усложняется предыдущим приемом тамоксифена, вызывающим замедление метаболизма в костной ткани. Изменения костных маркеров в исследовании АТАС свидетельствует о том, что процессы резорбции и формирования костей на момент рандомизации были угнетены соответственно на 30% и 15% по сравнению с популяцией, не получающей лечения. Таким образом, процент изменения костных маркеров в исследовании IES дает ложное представление о влиянии экземестана на метаболизм в костной ткани. По абсолютным показателям изменения уровня костных маркеров были небольшими, и влияние на резорбцию костной ткани достигало максимума на протяжении первых 6 месяцев. В связи с ожидаемым спариванием функции остеокластов и остеобластов уровни костных маркеров продолжали повышаться на протяжении 12 месяцев, после чего стабилизировались.

Исследование IES продемонстрировало преимущества относительно предотвращения развития рецидивов рака молочной железы при переходе на прием экземестана после 2–3 лет лечения тамоксифеном по сравнению с продолжением приема тамоксифена¹³. Результаты костного протокола исследования указывают, что эти преимущества достигаются за счет небольшого отрицательного влияния на состояние костной ткани (потеря 4,0% костной ткани в поясничном отделе позвоночника после 2 лет приема экземестана в противовес потере 0,6% при лечении тамоксифеном). На рисунке 5 приведены показатели МПК для поясничного отдела позвоночника из данного исследования по сравнению с ожидаемым повышением МПК вследствие предыдущего приема тамоксифена на протяжении 2–3 лет и данными МПК из исследований АТАС и МА-17. Несмотря на то, что здесь сравниваются разные базы данных, можно оценить вероятный эффект разных ингибиторов ароматазы на состояние костной ткани. В целом 5-летнее влияние 2–3 лет приема тамоксифена с последующим приемом экземестана на протяжении 2–3 лет на МПК небольшое, однако скорость деминерализации при использовании экземестана, летрозола или анастрозола почти одинакова на протяжении первых 2 лет лечения.

Мы рекомендуем проводить измерение показателя МПК во время смены препарата лечения в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) у пациенток, принимающих экземестан после лечения тамоксифеном²². Пациентки с нормальным уровнем МПК на данный момент не нуждаются в последующем определении МПК, но им нужно дать рекомендации относительно мер, направленных на сохранение здоровья костей, и поощрять прием витамина D и кальция, а также проходить лечение бисфосфонатами в случае необходимости. Пациентки с исходным остеопорозом также должны получать лечение бисфосфонатами. Однако нет данных относительно изменения МПК у пациентов с исходным остеопорозом и приемом ингибиторов ароматазы. Можно только предполагать, что бисфосфонаты будут эффективными в лечении остеопороза при одновременном приеме ингибиторов ароматазы, однако в такой подгруппе пациенток необходимы дополнительные данные для того, чтобы давать четкие рекомендации.

Итак, наши результаты свидетельствуют, что стратегия замены тамоксифена после 2–3 лет приема данного препарата на экземестан на протяжении последующих 2–3 лет приводит к потере защитного влияния тамоксифена на костную ткань.

Подготовил Роман Шиян

Литература

1. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62.
2. The Breast International (BIG) I-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747–57.
3. Coombes RC, Hall E, Gibson L, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081–92.
4. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455–62.
5. Cummings SR, Browner WS, Bauer D, et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1998; 339: 733–38.
6. Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al. Eff ects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 852–56.
7. Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, et al. Eff ect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996; 14: 78–84.
8. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1652–62.
9. Locker G, Eastell R. The time course of bone fractures observed in the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: (abstr 98).
10. Lester J, Coleman RE. Bone loss and the aromatase inhibitors. Br J Cancer 2005; 93: S16–22 (suppl 1).
11. Goss P, Qi S, Cheung AM, et al. Eff ects of the steroidal aromatase inhibitor exemestane and the non-steroidal aromatase inhibitor letrozole on bone and lipid metabolism in ovariectomized rats. Clin Cancer Res 2004; 10: 5717–23.
12. Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, Bliss JM. The Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two to three years of tamoxifen-updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat 2004; 88: S7 (suppl 1).
13. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007 (in press).
14. Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, et al. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy X ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996; 14: 78–84.
15. Kanis JA, Johnell O, De laet C, et al. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J Bone Miner Res 2002; 17: 1237–44.
16. Perez EA, Josse RG, Pritchard KI, et al. Eff ect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen: a companion study to NCIC CTG MA.17. J Clin Oncol 2006; 24: 3629–35.
17. Coleman RE, on behalf of the ATAC Trialists’ Group. Eff ect of anastrozole on bone mineral density and bone fractures: results from the ‘Arimidex’ (anastrozole), Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial. J Clin Oncol 2006; 24 (suppl 18): (abstr 511).
18. Lønning PE, Geisler J, Krag LE, et al. Eff ect of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers and plasma lipids in patients with surgically resected early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5126–37.
19. Lønning P, Geisler J, Krag LE, et al. Vitamin D deficiency: A threat to bone health in breast cancer patients during adjuvant treatment with aromatase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24 (suppl 18S): (abstr 554).
20. Coates A, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine responsive early breast cancer: update of study BIG1-98. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2, 2007. DOI:10.1200/JCO.2006.08.8617.
21. Eastell R, Hannon RA, Cuzick J, et al on behalf of the ATAC Trialists’ group. Eff ect of an aromatase inhibitor on BMD and bone turnover markers: 2-year results of the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial (18233230). J Bone Miner Res 2006; 8: 1215–23.
22. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4042–57.