VADEMECUM

Уникальный препарат
против уникального стафилококка

Федор Юрочко

В начале 1970-х годов врачи начали считать, что при наличии большого количества эффективных антимикробных препаратов практически все бактериальные инфекции можно вылечить. Однако их оптимизм постепенно начал угасать, поскольку появилась резистентность к различным антибиотикам у многих бактерий, в частности к Staphylococcus aureus. В настоящее время полимедикаментозная резистентность — это довольно распространенное явление при инфекциях, вызванных золотистым стафилококком, представляющее серьезную проблему для практических врачей.

Уникальный микроорганизм

Вероятно, Staphylococcus aureus является одним из самых сложных возбудителей, поскольку он имеет высокую вирулентность, мощный потенциал вызывать различные угрожающие жизни инфекции и уникальную способность адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды (Lowy, 1998; Waldvogel, 2000)¹. Золотистый стафилококк часто персистирует на кожных покровах и в носовой полости, не вызывая каких-либо заболеваний (Zeller, 2007)². Тем не менее, нередко он является причиной тяжелых инфекций и даже смерти пациента.

Инфекции, вызванные метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), намного сложнее, так как указанные штаммы бактерий резистентны также и ко многим другим антибиотикам. Ежегодно приблизительно 19 000 лиц в США умирает вследствие инфекции MRSA. В 2005 году смертность от MRSA инфекций в США составляла 6,3 на 100 000 лиц (Klevens et al., 2007)3. Смертность от бактериемии, вызванной золотистым стафилококком, сохраняется на очень высоком уровне — 20–40%, несмотря на доступность эффективных антибиотиков (Mylotte et al., 1987)⁴.

В настоящее время Staphylococcus aureus является ведущей причиной внутрибольничных инфекций, частота которых возрастает (рис. 1), здесь доминирует MRSA (Klevens et al., 2007)⁵. Указанные инфекции чаще развивались у лиц старше 65 лет и у мужчин. Однако значение MRSA как причины внебольничных инфекций начинает возрастать (CDC, 2001; Diekema et al., 2001)⁶. Факторы риска внебольничных MRSA инфекций приведены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы риска MRSA инфекций

Каждое третье лицо является носителем Staphylococcus aureus, но при этом всего лишь каждый сотый является носителем резистентных штаммов. MRSA выступает причиной 10% внутригоспитальных инфекций. Недавно было доказано, что MRSA встречается вдвое чаще, нежели предполагалось ранее (Sack, 2007)⁷.

Уникальный антибиотик

Выбор оптимального лечения инфекций, вызванных S. aureus, сопряжен с двумя проблемами. Во-первых, нарастающая резистентность к различным антибиотикам. Во-вторых, сложность эрадикации золотистого стафилококка при внутриклеточной локализации.

Моксифлоксацин⁹ является фторхинолоном нового поколения, обладающим расширенной активностью против грамположительных бактерий, включая стафилококки, а в нескольких исследованиях было доказано, что на фоне лечения данным препаратом селекция резистентных штаммов наблюдается намного реже, чем при приеме других антимикробных препаратов. Моксифлоксацин¹⁰ можно считать идеальным антибиотиком для лечения стафилококковых инфекций, поскольку он сохраняет высокую бактерицидную активность против внутриклеточных S. aureus (данная локализация возбудителя довольно часто наблюдается при указанных инфекциях), а также он угнетает продукцию лейкотоксинов и факторов вирулентности золотистого стафилококка.

Фторхинолоны называют “последним самураем” в “противомикробной войне”. На них возлагаются большие надежды. Тем не менее... Резистентность к фторхинолонам более старых поколений становится все более распространенным явлением (Lowy, 2003)¹¹.

Засвидетельствовано, что моксифлоксацин сохраняет высокую активность in vitro против ципрофлоксацин-резистентных стафилококков и при лечении данным препаратом вероятность селекции резистентных штаммов ниже (Ince et al., 2003)¹². Причиной этого служит способность моксифлоксацина проявлять эффективность против Staphylococcus aureus и в других местах, в отличие от фторхинолонов предыдущих поколений (Durham et al., 1998)¹³. Из этого можно сделать вывод, что резистентность к фторхинолонам предыдущих поколений не означает резистентность к моксифлоксацину и, соответственно, снижение эффективности данного антибиотика.

Также есть сообщения, что моксифлоксацин сохраняет чрезвычайно низкую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) против ципрофлоксацин-резистентных штаммов S. aureus (Entenza et al., 2001)¹⁴, а следовательно, очень высокую активность. Активность моксифлоксацина против S. aureus намного выше, чем левофлоксацина (Lemmen et al., 2003)¹⁵. Также доказана высокая активность моксифлоксацина против золотистого стафилококка, резистентного к тейкопланину (один из новых антибиотиков с высокой противостафилококковой активностью) и ванкомицину (один из антибиотиков, наиболее активных против S. aureus) (табл. 2).

Таблица 2. Активность моксифлоксацина, ванкомицина и тейкопланина против S. aureus (Tarasi et al., 2003)¹⁶

M-C-RSA — метициллин-ципрофлоксацин-резистентный S. aureus.

M-C-SSA — метициллин-ципрофлоксацин-чувствительный S. aureus.

Рецидивирование инфекций S. aureus, как правило, связано с внутриклеточной персистенцией и нарастающей резистентностью (Lemaire et al., 2007)¹⁷. Доказано, что активность антибиотиков может существенно отличаться при тестировании против внеклеточных и внутриклеточных бактерий. В данном контексте проверялась внутрифагоцитарная активность моксифлоксацина по сравнению с антибиотиками, использующимися для лечения MRSA инфекций (триметоприм-сульфаметоксазол, клоксацилин, линезолид, клиндамицин и ципрофлоксацин). Изучалась активность против чувствительного S. aureus (MSSA) и MRSA (табл. 3).

Таблица 3.
Чувствительность различных штаммов S. aureus к антибиотикам (Lemaire et al., 2007)¹⁸

При воздействии на внутриклеточный S. aureus и тот же возбудитель с различной чувствительностью внутриклеточная активность всех антибиотиков оказалась сниженной, за исключением моксифлоксацина, сохраняющего свой мощный противостафилококковый эффект, независимо от фенотипа резистентности (Lemaire et al., 2007)¹⁹. Триметоприм-сульфаметоксазол оказался неэффективным против внутриклеточных возбудителей. Результаты исследования показаны на рисунке 2.

S. aureus является частой причиной остеомиелита, включая острый гематогенный остеомиелит, хронический остеомиелит и протезный остеомиелит. Септический артрит также часто ассоциируется с золотистым стафилококком. В фармакодинамическом экспериментальном исследовании доказана высокая активность моксифлоксацина против S. aureus, ставшего причиной остеомиелита (LeBlanc et al., 2007)²¹. Доказан очень быстрый бактерицидный эффект моксифлоксацина на все штаммы S. aureus с полной эрадикацией данных возбудителей. Полная эрадикация большинства штаммов наступает через 4 часа, всех штаммов — через 24 часа. Поэтому считается, что моксифлоксацин может быть идеальным выбором для лечения остеомиелита (LeBlanc et al., 2007)²².

MRSA часто является причиной осложненных инфекций кожи и ее структур. По сравнению с цефуроксимом, активность моксифлоксацина против данного возбудителя и против метициллин-чувствительного золотистого стафилококка намного выше (Endermann et al., 2007)²³.

Уникальность стафилококка?

Уникальность антибиотика!

Золотистый стафилококк представляет собой сложную и распространенную проблему в клинической практике. Спектр его болезнетворной активности очень широкий — от простых или осложненных инфекций кожи и ее структур до тяжелой бактериемии и сепсиса и даже смерти. Не обошла резистентность и этот очень распространенный патоген.

Однако в настоящее время в арсенале практического врача имеется уникальный препарат с неповторимыми свойствами. Кроме того, что моксифлоксацин обладает максимальной бактерицидной активностью против S. aureus с различной чувствительностью, данный препарат обеспечивает высокую активность как во внеклеточном, так и во внутриклеточном пространствах, очень высокую концентрацию в органах-мишенях, высокую биодоступность при пероральном приеме, максимальное удобство при хорошем комплайенсе. Знание перечисленных свойств моксифлоксацина поможет в борьбе с тяжелыми инфекциями, вызванными золотистым стафилококком.

• ¹ Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 1998. 339:520–532.
• Waldvogel F.A. Staphylococcus aureus (including staphylococcal toxic shock). In Principles and practice of infectious diseases. G.L. Mandell, J.E. Bennett, and R. Dolin, editors. Churchill Livingstone. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 2000, 2069–2092.
• ² Zeller J. L. MRSA Infections JAMA. 2007;298:1826.
• ³ Klevens R. M., Morrison M. A., Nadle J. et al для Active Bacterial Core surveillance (ABCs) MRSA Investigators. Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States JAMA. 2007;298:1763-1771.
• ⁴ Mylotte, J.M., McDermott, C., Spooner, J.A. Prospective study of 114 consecutive episodes of Staphylococcus aureus bacteremia. Rev. Infect. Dis. 1987, 9:891–907.
• ⁵ Klevens R. M., Morrison M. A., Nadle J. et al для Active Bacterial Core surveillance (ABCs) MRSA Investigators. Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States JAMA. 2007;298:1763-1771.
• ⁶ CDC NNIS System: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992–April 2001, issued August 2001. Am. J. Infect. Control. 29:400–421.
• Diekema D.J. et al.. Survey of infections due to Staphylococcus species: frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe, and the Western Pacific region for the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997–1999. Clin. Infect. Dis. 2001, 32(Suppl. 2):S114–S132.
• ⁷ Sack K. A Sometimes Deadly Scourge The New York Times October 28, 2007.
• ⁸ Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 1998. 339:520–532.
• ⁹ Моксифлоксацин в Украине зарегистрирован компанией “Байер-Шеринг” под названием АВЕЛОКС.
• ¹⁰ Все исследования, приведенные ниже, были проведены с оригинальным моксифлоксацином компании “Байер-Шеринг”, известным в Украине под названием АВЕЛОКС, поэтому все полученные результаты касаются только АВЕЛОКСа.
• ¹¹ Lowy F. D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus J. Clin. Invest. 2003. 111:1265–1273.
• ¹² Ince, D., Zhang, X., and Hooper, D.C. Activity of and resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 2003. 47:1410–1415.
• ¹³ Durham E. J., S. Amyes G. B., Dalhoff A., Thomson C. J. Intracellular Targets of Moxifloxacin in Staphylococcus aureus. Постер представлено на симпозіумі New Quinolones Symposium Denver 1998.
• ¹⁴ Entenza, J.M., Que, Y.A., Vouillamoz, J., Glauser, M.P., Moreillon, P. Efficacies of moxifloxacin, ciprofloxacin, and vancomycin against experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus expressing various degrees of ciprofloxacin resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2001. 45:3076–3083.
• ¹⁵ Lemmen S.W., Häfner H., Klik S., Lütticken R., Zolldann D. Comparison of the Bactericidal Activity of Moxifloxacin and Levofloxacin against Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Chemotherapy 2003;49:33-35.
• ¹⁶ Tarasi A, Cassone M, Monaco M, Tarasi D, Pompeo ME, Venditti M. Activity of moxifloxacin in combination with vancomycin or teicoplanin against Staphylococcus aureus isolated from device-associated infections unresponsive to glycopeptide therapy. J Chemother 2003 Jun;15(3):239-43.
• ¹⁷ Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
• ¹⁸ Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
• ¹⁹ Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
• ²⁰ Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
• ²¹ LeBlanc J., Campbell S., Davidson R. J. Bactericidal activity of moxifloxacin against Staphylococcus aureus and S. epidermidis at concentrations simulating bone penetration Постер 708 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
• ²² LeBlanc J., Campbell S., Davidson R. J. Bactericidal activity of moxifloxacin against Staphylococcus aureus and S. epidermidis at concentrations simulating bone penetration Постер 708 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
• ²³ Endermann R., Weskott G., Pickbrenner A., Schuhmacher J., Kneževic I. Activity of moxifloxacin and cefuroxime against MSSA in time-kill and in vitro PK/PD studies Постер 705 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.