КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОТЕРАПІЯ ХРОНІЧНОГО БЕЗСОННЯ

Скорочений виклад

James R. Taylor, Cristina M. Vasquez and Kendall M. Campbell
Southern Medical Journal 2006, 12 (99): 1373-1377

Ключові моменти

  • Лікарі рутинно мають розпитувати пацієнтів про стан їхнього сну, оскільки хворі зазвичай про це не говорять.
  • Перед постановкою діагнозу первинного безсоння слід дослідити і пролікувати всі вторинні причини такого стану.
  • Поведінкова терапія є еквівалентна, а інколи навіть і ліпша, ніж фармакологічне лікування, в деяких пацієнтів і залишається раціональним ініціальним підходом, хоч і має свої обмеження.
  • Золпідем, залептон або рамелтеон слід застосовувати у хворих, що мають головним чином безсоння з утрудненою ініціацією сну.
  • Есзопіклон або бензодіазепін середньої дії (наприклад естазолам, темазепам) будуть адекватним вибором при безсонні, пов’язаному переважно із підтриманням сну. У таких хворих можна використовувати і залептон, якщо його приймати опівночі.
  • Лікування безсоння при наявності коморбідних станів, наприклад депресії і хронічних больових синдромів, також полегшує і симптоми останніх.

ВСТУП

Хронічне безсоння (інсомнія) уражає 10–15% усього дорослого населення. Незважаючи на значну поширеність цього стану, він часто залишається нерозпізнаним, недодіагностованим і нелікованим. Приблизно 2/3 хворих із проявами безсоння не говорять про них своїм лікарям.

DSM-IV означує безсоння як труднощі в ініціації або підтримці сну або відсутність тонізуючого ефекту від останнього, що спричиняє клінічно чіткий дистрес або розлад соціальних, професійних та інших важливих аспектів функціонування. Безсоння, що триває від одного дня до двох тижнів, називають гострим, а стан порушеного сну, що охоплює принаймні три ночі на тиждень протягом як мінімум одного місяця, визнають хронічним. Також його класифікують на первинне і вторинне.

Наша стаття буде зосереджена на фармакологічному лікуванні хронічного первинного безсоння, разом з тим слід пам’ятати, що поведінкові модифікації також відіграють важливу роль у контролі над таким станом.

ФАРМАКОТЕРАПІЯ

Лікування стану, якому присвячена наша стаття, має стосуватися всіх компонентів хвороби, включаючи ініціацію, підтримання, якість сну, а також функції наступного дня. Оцінку попередніх підходів до лікування слід також брати до уваги. При резистентності до терапії корисною залишається полісомнографія. Нині доступно достатньо ліків для лікування безсоння (таблиця 1). Вибір препарату визначається тим, чого стосується первинна інсомнія: ініціації чи підтримання сну.

Таблиця 1. Фармакологічні агенти для лікування безсоння

Препарат Показання Коментар

Бензодіазепінові агенти

Флуразепам

Безсоння з утрудненим підтриманням сну

Поліпшує показники загального часу сну і кількості пробуджень протягом ночі, але має тривалий період напіввиведення. Анксіолітичні впливи можуть бути корисні у хворих з тривожним розладом. Більше резидуальних ефектів у денний час

Квазепам

Безсоння з утрудненим підтриманням сну

Поліпшує показники загального часу сну і кількості пробуджень протягом ночі, але має дуже тривалий період напіввиведення. Анксіолітичні впливи можуть бути корисні у хворих з тривожним розладом. Більше резидуальних ефектів у денний час

Естазолам

Безсоння з утрудненим підтриманням сну

Поліпшує показники загального часу сну і кількості пробуджень протягом ночі. Анксіолітичні впливи можуть бути корисні у хворих із тривожним розладом. Може спричиняти резидуальні ефекти у денний час

Темазепам

Безсоння з утрудненим підтриманням сну

Поліпшує показники загального часу сну і кількості пробуджень протягом ночі. Анксіолітичні впливи можуть бути корисні у хворих із тривожним розладом. Може спричиняти резидуальні ефекти у денний час

Тріазолам

Безсоння з утрудненою ініціацією сну

Поліпшує показники загального часу сну з особливою акцентуацією на його латентність. Анксіолітичні впливи можуть бути корисні у хворих із тривожним розладом. Асоціюється з рикошетним безсонням

Не-бензодіазепінові агенти

Золпідем

Безсоння з утрудненою ініціацією сну

Поліпшує латентність сну з меншим впливом на загальний його час. Може поліпшувати ефективність сну і показники кількості пробуджень. Менша ймовірність резидуальних ефектів у денний час і рикошетного безсоння

Залептон

Безсоння з утрудненими ініціацією та підтриманням сну

Поліпшує латентність сну, але відсутні дані щодо поліпшення його підтримання. Менша ймовірність резидуальних ефектів у денний час і рикошетного безсоння

Есзопіклон

Безсоння з утрудненим підтриманням сну

Поліпшує показники латентності, загального часу сну та кількості пробуджень. Нижча ймовірність розвитку толерантності

Рамелтеон

Безсоння з утрудненою ініціацією сну

Поліпшує показники латентності, загального часу сну та кількості пробуджень. Відсутній потенціал для зловживання препаратом

Тразодон

Обмежені дані щодо використання при безсонні. Може поліпшувати латентність і якість сну та бути корисним при депресіях. Низький ризик для зловживань

Патентовані препарати

(антигістамінні)

Помірне, короткотривале поліпшення загальної латентності, часу, а також якості сну та показників кількості пробуджень

Бензодіазепіни

Для короткотермінового лікування безсоння сьогодні в США схвалено п’ять бензодіазепінових агентів: флуразепам, естазолам, квазепам, темазепам і тріазолам. У літературі немає даних щодо більш ніж 6-місячного їх застосування. Ці середники зв’язуються із гамма-субодиницею ГАМК-рецепторів типу А, також відомих під назвою бензодіазепінових або омега-рецепторів. Їх диференціюють за фармакокінетичними властивостями. Флуразепам і квазепам мають дуже довгий період напіввиведення внаслідок наявності вторинних метаболітів (48–120 год.), естазолам і темазепам — середній (відповідно 10–24 і 8–15 год.), а тріазолам — найкоротший (2–5 год.). Названі препарати метаболізуються у печінці, а їх одночасне призначення з алкоголем та іншими інгібіторами активності ЦНС пов’язане з потенціацією ефекту.

Бензодізепіни асоціюються з седацією наступного дня, психомоторними і когнітивними розладами. З особливою увагою ці агенти, зокрема з тривалим періодом напіввиведення, необхідно призначати особам похилого віку. Тривалодіючі ліки цього класу також асоціюються з підвищеним ризиком падінь та переломів стегнової кістки унаслідок залишкової седації і порушеної координації, а тому тепер відіграють обмежену роль у лікуванні безсоння. Короткодіючі медикаменти пов’язані з рикошетним безсонням і антероградною амнезією. Крім сказаного вище, при застосуванні всіх бензодіазепінів існує ризик розвитку толерантності, залежності та зловживань. Вони протипоказані при вагітності, не рекомендуються для лікування дитячого безсоння і обережно призначаються при судомних розладах, пригніченні дихання, важких захворюваннях печінки та нирок. Стартові дози для препаратів короткої і середньої тривалості дії такі: естазолам 1–2 мг, темазепам 15 мг і тріазолам 0,25 мг за 15–30 хвилин перед сном. Їх необхідно зменшувати на 50% в осіб похилого віку та при супутніх печінкових захворюваннях.

Результати клінічних досліджень свідчать, що бензодіазепіни викликають достовірне поліпшення загального часу і якості сну та показників кількості пробуджень, порівняно із плацебо. Висновки щодо впливу на латентність сну залишаються суперечливі. Доведено, що ліки з середнім і довгим періодом напіввиведення поліпшують підтримання сну. Найкращий ефект щодо латентності сну має тріазолам.

Не-бензодіазепінові препарати

Золпідем. Цей препарат зв’язується з бензодіазепіновою ділянкою ГАМК-рецепторів типу А. Він починає діяти через 30 хвилин після прийому, має період напіввиведення 2,5 години, його ефект триває до восьми годин. Золпідем контрольованого виведення (Амбіен CR) відразу вивільняє 80% дози, решта її потрапляє у кровоплин через 3 години. Цей медикамент зазнає печінкового метаболізму до неактивних метаболітів, при паралельному його призначенні з антиретровірусними препаратами, алкоголем та іншими нейроінгібуючими середниками можуть виникати психомоторні розлади. Побічні ефекти цього агента дозозалежні і включають запаморочення, амнезію, болі голови і шлунково-кишкові дисфункції.

Золпідем не вивчали у хворих віком до 18 років, немає адекватних його досліджень при вагітності. Хоча цей середник не має абсолютних протипоказань, його слід обережно застосовувати при печінкових захворюваннях, хронічних обструктивних хворобах легень і депресії. Рекомендована доза — 10 мг на ніч у дорослих осіб і 5 мг у пацієнтів похилого віку, хворих з патологіями печінки і при паралельному призначенні з іншими психотропами гальмівної дії. Для форми препарату контрольованого вивільнення використовують дози відповідно 12,5 мг або 6,25 мг.

Засвідчено, що золпідем викликає аналогічні впливи на латентність і загальний час сну, як і бензодіазепіни, але супроводжується нижчим рівнем резидуальних ефектів наступного дня. Він також може поліпшувати ефективність сну (співвідношення між часом сну і часом перебування у ліжку), але не ліпший від плацебо у зниженні часу пробудження після засинання або зменшенні кількості пробуджень. Позитивні ефекти згаданого агента, ймовірно, є наслідком його впливу на початок, а не підтримання сну. Середник вивчали в дослідженнях до 5 тижнів неперервного і 12 тижнів періодичного призначення, розвитку короткотермінової толерантності при цьому не відзначено. При нетривалому застосуванні з подальшим припиненням вживання медикаменту рикошетне безсоння залишається рідкістю.

Залептон. Залептон, подібно до золпідему, зв’язується з бензодіазепіновою ділянкою ГАМК-рецепторів типу А, хоч і з меншою афінністю. Він починає діяти через 20 хвилин після прийому, має період напіввиведення 0,5–1 годину, і його ефект триває приблизно 4 години. Препарат метаболізується до неактивних метаболітів головним чином печінкою і може потенціюватися при одночасному прийомі з алкоголем, анксіолітиками та барбітуратами. Його безпечність у дітей не доведена, а при вагітності не вивчалася. Агент обережно призначають пацієнтам із депресією або дихальною недостатністю і не рекомендують застосовувати при важких печінкових захворюваннях. Найпоширенішими побічними ефектами є болі голови, запаморочення, нудота і диспепсія. Рекомендована доза агента становить 10 мг на ніч, 5 мг в осіб похилого віку, з легкими помірним порушенням функцій печінки чи при одночасному вживанні інших нейрогальмівних психотропів.

Засвідчено ефективність залептону у зниженні латентності сну порівняно із плацебо, але недостатньо даних підтримують його призначення для підтримання сну перед засинанням. Він корисний у хворих із частини нічними пробудженнями, оскільки його можна вживати опівночі без розвитку седації наступного дня.

Есзопіклон. Вважають, що есзопіклон взаємодіє з доменами комплексу ГАМК-рецепторів, близькими до бензодіазепінових ділянок. Його фармакологічні ефекти близькі до бензодіазепінів, включаючи анксіолітичні, гіпнотичні і седативні. Медикамент має період напіввиведення 5–7 годин і тривалість терапевтичного ефекту приблизно 8 годин. Він метаболізується до двох проміжних сполук — з мінімальною і відсутньою потентністю. Застосування есзопілкону з алкоголем та іншими гальмівними препаратами може мати кумулятивні наслідки. Найпоширенішими побічними ефектами залишаються зміни смаку, сухість у роті і запаморочення. Його безпека в дітей не з’ясована, при вагітності він не вивчався. Стартова доза становить 2 мг на ніч, хоча при необхідності її титрують до 3 мг. В осіб похилого віку її зменшують на 50%, жодних змін не потрібно при легкій помірній дисфункції печінки.

Есзопіклон засвідчив достовірне зниження латентності сну і поліпшення показників підтримання сну, наприклад часу просинання після засинання і кількості пробуджень, порівняно з плацебо. Він не продемонстрував ознак розвиту клінічно чіткої толерантності після 6 місяців лікування і вивчався до 12 місяців у відкритому розширеному дослідженні. Це перший седативний гіпнотик, щодо якого існують дані, які підтримують його неперервне застосування до 1 року.

Рамелтеон. Рамелтеон — високоселективний агоніст мелатонінових МТ1/МТ2 рецепторів, найновіший агент для лікування безсоння, схвалений FDA. Припускають, що мелатонін опосередковує циркадні ритми у ссавців. Початок дії препарату — за 30 хвилин після прийому, період напіввиведення — 1–2 години. Він метаболізується печінкою до різних проміжних сполук із різним ступенем активності. Одночасне його застосування із СІЗЗС флувоксаміном виражено підвищує концентрацію рамелтеону в сироватці, інші ліки, наприклад ципрофлоксацин, норфлоксацин і мексилетин, пригнічують метаболізм цього середника. Алкоголь безпосередньо на його ефекти не впливає. Потенційними побічними ефектами є сонливість, запаморочення, нудота, загальна слабість і болі голови. В одному дослідженні у 32% пацієнтів, що йшли на цьому агенті, виявляли підвищення пролактину сироватки. Оцінку концентрації пролактину і тестостерону слід розглядати в таких хворих із неясними аменореєю, галактореєю, зниженим лібідо чи безпліддям. Застосування препарату протипоказане у дітей, матерів, що годують груддю, й осіб із важким захворюванням печінки. Рамелтеон необхідно обережно призначати пацієнтам із неврологічними захворюваннями, зокрема судомами, печінковими захворюваннями легкого помірного ступеня, ендокринними розладами або в похилому віці. Рекомендована доза — 8 мг, прийнята за 30 хвилин до сну.

За даними досліджень тривалістю до 5 тижнів засвідчено, що цей середник достовірно більш ефективний, ніж плацебо, у зменшенні латентності і збільшенні загального часу та ефективності сну. Він не впливає на поведінку і когнітивні функції та не має потенціалу для зловживань.

Тразодон. Тразодон належить до седуючих антидепресантів і часто прописується в лікуванні безсоння, хоча й не має для цього схвалення FDA. Він пригнічує зворотне захоплення серотоніну, блокує α-адренергічні і частково гістамінергічні рецептори. Його метаболізм до неактивних сполук відбувається в печінці. Медикамент взаємодіє з різними ліками, включаючи СІЗЗС, алкоголь, кетоконазол і ітраконазол. Найпоширенішими побічними ефектами є запаморочення, сухість у роті, нудота, блювання, закрепи, болі голови і погіршення зору. Тразодон не схвалений для застосування у дітей та вагітних, його слід обережно використовувати при печінковій або нирковій недостатності. Рекомендована доза для лікування безсоння — 50 мг на ніч, доза для терапії депресії вища.

Як антидепресант, цей середник має переваги в лікуванні безсоння на фоні супутніх психіатричних захворювань, зокрема депресії, у нього низький потенціал для зловживань і він недорогий. Разом з тим дані подвійно сліпих контрольованих досліджень його ефективності при інсомнії досить обмежені. Він засвідчив свій позитивний вплив у двох невеликих дослідженнях безсоння з одночасною депресією за відсутності застосування гіпнотиків. І хоча тразодон викликав суб’єктивне поліпшення при засинанні і щодо якості сну, він також асоціювався з негативними ефектами щодо пробудження. Дослідження також свідчать про зниження ефективності після 1–2 тижнів лікування, що вказує на можливість розвитку толерантності. Побічними ефектами медикаменту є ортостатична гіпотензія і погіршення зору, що інколи призводить до падінь, особливо в осіб похилого віку. Препарат також пов’язаний із рикошетним безсонням після відміни.

Патентовані препарати. Седуючі антигістамінні ліки типу дифенгідраміну продаються як снотворні середники переважно для індукції сну. Вони широкодоступні, відносно недорогі і тому часто застосовуються хворими. Разом з тим є дані, що їх ефекти незначні, короткотривалі і поганої якості. Крім того, названий клас препаратів пов’язаний із седацією наступного дня, холінолітичними ефектами, психомоторними розладами і розвитком толерантності.

Мелатонін та валеріана також залишаються доступними альтернативами. Засвідчено, що перший індукує сон у здорових волонтерів, похилих осіб і при безсонні. Висновки щодо його впливу на підтримання сну менш вражаючі. Актуальні дослідження були короткотривалими та включали невелику кількість хворих. Валеріана зменшувала латентність і поліпшувала підтримання сну, але щодо неї немає великих, добре розроблених досліджень. Для досягнення добрих наслідків треба 2–4 тижні. Побічні ефекти включають седацію наступного дня, болі голови, тривожність і дратівливість. Нині за відсутності якісних доказів її не рекомендують для використання.

ПОРІВНЯННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНИХ І НЕМЕДИКАМЕНТОЗНИХ ВТРУЧАНЬ

Висновки більшості досліджень стверджують, що хоча фармакотерапія може спричиняти більш швидке поліпшення розладів сну порівняно із психотерапевтичними підходами, останні сприяють стабілізації інсомнії в 70–80% випадків, хоча рівень терапевтичної реакції залишається варіабельним. Мети лікування зазвичай досягають через 4–8 тижнів після застосування будь-якого методу або їх комбінації. Разом з тим подібні результати необхідно оцінювати у світлі найостанніших аналізів пролонгованої фармакотерапії. Більше того, довготривалі наслідки поведінкової терапії зберігаються навіть після її припинення, хоча таке твердження вимагає подальшого вивчення. Незважаючи на наявність порівняльних досліджень, психотерапія недостатньо застосовується у клінічній практиці внаслідок наявності справжніх та уявних бар’єрів, зокрема браку кваліфікації та обмежень лікаря в часі, низької комплаєнтності пацієнта і небажання страхових компаній покривати психосоціальні аспекти лікування. Проте нові, скорочені форми поведінкової терапії, ймовірно, можуть стати дешевшими і легшими для застосування.

ФАРМАКОЛОГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ БЕЗСОННЯ ПРИ КОМОРБІДНИХ СТАНАХ

Пацієнти з депресією та хронічними больовими синдромами мають підвищений ризик хронічних розладів сну, котрі сприяють наростанню тяжкості коморбідностей. Перед початком лікування інсомнії на фоні вищезгаданих станів слід виключити такі захворювання, як синдроми сонного апное або неспокійних ніг. Коморбідне безсоння реагує на бензодіазепіни і небензодіазепіни так само, як і його первинна форма.

Багато антидепресантів пов’язані зі змінами в архітектурі сну, особливо це стосується його швидкої фази. Певним винятком тут залишається тразодон. Антидепресанти із групи СІЗЗС, венлафаксин і бупропіон є активуючими, тому при їх застосуванні часто паралельно прописують агоністи бензодіазепінових рецепторів або седуючі антидепресанти (власне, тразодон). Деякі дослідження засвідчили поліпшення клінічних параметрів депресії і супутнього безсоння при монотерапїі цим препаратом. Крім нього, через седуючі впливи аналогічно застосовують доксепін, амітриптилін, нефазодон і мітразапін, що пов’язано з їх блокадою постсинаптичних гістамінових і серотонінових рецепторів.

Вплив золпідему тартрату протягом 4 тижнів вивчали у групі хворих, які приймали СІЗЗС з приводу депресії в 6-тижневому подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні. І хоча, порівняно з плацебо, цей медикамент поліпшував загальні показники сну (загальний час і якість сну, кількість пробуджень, денне функціонування), він не поліпшував параметри депресії.

Хронічний біль, імовірно, погіршує якість сну, і навпаки. Тріазолам оцінювали в терапії безсоння з коморбідним ревматоїдним артритом. У цьому подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, перехресному дослідженні виявилося, що нічні дози препарату (титровані в діапазоні 0,125–0,5 мг) достовірно поліпшували загальний час сну і зменшували кількість пробуджень. Аналогічно виявили, що золпідем поліпшував якість сну у хворих із фіброміальгією. Проте на сьогодні не проведено масштабних досліджень, що підтверджують такі висновки.

У хворих із ревматоїдним артритом і супутнім безсонням подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження засвідчило, що призначення есзопіклону достовірно поліпшувало всі параметри сну. Що стосується змін у Шкалі самооцінки ревматоїдного артриту, то вони клінічно і статистично поліпшувалися за загальним балом, балами підшкал болю і болю з супутніми симптомами. Також достовірно знижувалася оцінка хворим важкості болю за шкалою Лікерта у групі тих, хто приймав тестований середник.

У хворих із хронічним болем седуючі антидепресанти можуть бути корисними для полегшення супутньої депресії, тривожності, безсоння. При больових синдромах у такому плані вивчали амітриптилін, хоча також застосовують і тразодон, нефазодон та мітразапін.

РЕЗЮМЕ І РЕКОМЕНДАЦІЇ

Перед постановкою діагнозу первинного безсоння слід виявити і пролікувати всі вторинні причини. Раціональний підходом у якості першого кроку є поведінкова терапія. Її можуть забезпечити лікарі первинної ланки або спеціалісти-сомнологи. Необхідно усвідомлювати, що не у всіх пацієнтів вона спрацює.

Хворих, що не відреагували на поведінкову терапію, слід переводити на фармакологічні середники. При цьому потрібен ретельний моніторинг ефективності, толерантності і побічних ефектів. Комбінувати обидва підходи загалом нераціонально, оскільки це знижує довготермінові позитивні впливи психотерапії. Фармакотерапію можна розглядати для короткотривалого застосування при ініціації поведінкової терапії, особливо в пацієнтів, у яких можна очікувати швидких результатів. Комбіноване лікування у принципі реально брати до уваги у психотерапевтично комплаєнтних пацієнтів. Золпідем, залептон або рамелтеон застосовуються головним чином у хворих, що страждають на безсоння з утрудненою ініціацією сну. З них останній найменш імовірно спричинятиме когнітивні чи поведінкові розлади при короткотерміновому призначенні, довготермінові різниці між препаратами невідомі. Есзопіклон або бензодіазепін середньої тривалості дії (наприклад, естазолам, темазепам) будуть адекватним вибором при безсонні з утрудненим підтриманням сну. Залептон також використовують у таких пацієнтів, якщо його приймати опівночі. Довготермінове призначення гіпнотиків на сьогодні не має вагомих доказів. Лікування безсоння при наявності коморбідних станів, наприклад депресії і хронічних больових синдромів, також полегшує і симптоми останніх.

Необхідні подальші дослідження щодо довготермінових ефектів фармакотерапії, порівняння різних снотворних агентів між собою, визначення категорій осіб, придатних для поведінкової терапії, і з’ясування ролі комбінованих (медикаментозних і немедикаментозних) підходів. Також слід заохочувати підвищення доступності психотерапевтичних методик і обізнаності лікарів первинної ланки щодо проблем безсоння.

Підготував Юрій Матвієнко