МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 2007 ГОДА

Сокращенное изложение*

Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертензии (ESН) и Европейского кардиологического общества (ESC)

Journal of Hypertension 2007; 25:1005-1187.

4.5.2. Артериальная стенка и атеросклероз

Мета-анализы рандомизированных исследований, где как конечная точка использовалась толщина интима-медия сонной артерии (ТИМ), очень сложно выполнить, поскольку подобные исследования существенно различаются.

Если речь идет о ТИМ общей сонной артерии, то в трех исследованиях активной терапии в противовес плацебо не удалось выявить лучший эффект ингибиторов АПФ в противовес β-адреноблокаторам. Сравнение различных режимов гипотензивной терапии не засвидетельствовало лучшей эффективности ингибиторов АПФ по сравнению с тиазидными диуретиками, однако был выявлен лучший эффект разных блокаторов кальциевых каналов в противовес диуретикам, β-адреноблокаторам и ингибиторам АПФ. Поэтому, согласно актуальным данным, антагонисты кальция оказывают большее положительное влияние на связанное с гипертензией утолщение (вероятно, гипертрофию) сонной артерии, по сравнению с другими гипотензивными средствами.

Что касается комплексной конечной точки — толщины интимы-медии с включением зоны бифуркации и/или внутренней сонной артерии (вероятный признак атеросклероза), то плацебо-контролированные исследования засвидетельствовали более выраженный эффект при активном лечении антагонистом кальция, ингибитором АПФ и β-адреноблокатором, а это указывает на возможный антиатерогенный эффект снижения артериального давления. Сравнение разных режимов гипотензивной терапии с достижением аналогичной степени снижения АД также свидетельствует о превосходящей эффективности блокаторов кальциевых каналов, по сравнению с гидрохлортиазидом, хлорталидоном и атенололом соответственно. Однако в последнем исследовании также подтвердился более ощутимый эффект ингибитора АПФ, по сравнению с тиазидным диуретиком. В исследовании ELSA также обнаружилось, что замедление утолщения интимы-медии происходит параллельно с замедлением прогрессирования и даже более выраженным регрессом бляшек на фоне терапии лацидипином, в противовес атенололу, что, однако, не нашло гистологического подтверждения. Наконец, появляются доступные доказательства, что прогрессирование атеросклероза сонных артерий можно замедлить путем снижения артериального давления, при этом эффективность антагонистов кальция превосходит таковую у диуретиков и β-адреноблокаторов, а польза от ингибиторов АПФ ощутимее, нежели диуретиков.

Хотя скорость пульсовой волны является валидным клиническим методом оценки эластичности крупных артерий, адекватных исследований влияния гипотензивного лечения самого по себе и различных его режимов на данный сосудистый параметр недостаточно. Большинство таких исследований были небольшими, несравнительными и нерандомизированными, а поэтому сложно прийти к выводу, достигалось снижение скорости пульсовой волны в результате снижения АД либо вследствие действия определенных препаратов.

Несколько небольших, плацебо-контролированных, краткосрочных исследований позволяют предполагать, что некоторые гипотензивные препараты могут положительно воздействовать на скорость пульсовой волны. Это подтвердилось в последнем исследовании гипотензивной терапии, в котором выраженное снижение скорости пульсовой волны наблюдалось только в одной терапевтической группе. Действуют ли препараты по-разному на упомянутые показатели, остается неясным; в двух последних сравнительных исследованиях были получены противоречивые результаты, вероятно, из-за проблем в статистической методологии.

4.5.3. Головной мозг и когнитивные функции

В ограниченном количестве рандомизированных исследований гипотензивной терапии поражение мозга и когнитивные дисфункции были избраны в качестве конечных точек. В одном субисследовании проекта PROGRESS изучалось влияние снижения АД на прогрессирование ишемических очагов в белом веществе (с помощью МРТ) и было засвидетельствовано достоверное снижение среднего общего объема новых очагов в группе лечения комбинацией периндоприла и индапамида (артериальное давление уменьшилось на 11/4 мм рт. ст, в отличие от группы плацебо).

Исследования с оценкой когнитивных функций в качестве конечных точек недавно стали предметом мета-анализа. В трех исследованиях, где 13 143 лицам проводилось обследование по шкале MMSE (Mini Mental State Evaluation), обнаружилось небольшое, но достоверное улучшение при разности АД (в противовес плацебо) –4,8/–2,6 мм рт. ст. В пяти исследованиях 717 лиц, где изучалось влияние снижения артериального давления на показатели теста логической памяти, было доказано, что его уменьшение (по сравнению с плацебо) на 3,1/1,5 мм рт. ст. ассоциировалось с достоверным облегчением выполнения немедленных и отсроченных задач. С другой стороны, четыре рандомизированных исследования 2396 лиц, у которых анализировалась перцептивная обработка, засвидетельствовали ухудшение результатов данных тестов при среднем снижении АД 17,1/1,5 мм рт. ст. Возможно, что снижение артериального давления может улучшать результаты скрининговых проб на состояние памяти и наличие деменции и оказывать положительное влияние на цереброваскулярную заболеваемость, однако перцептивные и учебные функции под воздействием гипотензивной терапии не изменяются.

Наконец, во многих исследованиях проверялись когнитивные функции на фоне терапии гипотензивными средствами в противовес плацебо, однако клинических испытаний, в которых сопоставлялись бы между собой различные режимы терапии, очень мало. Поэтому на сегодняшний день четких доказательств, что определенные медикаменты лучше других сохраняют вышеуказанные психические функции, не существует. Следует отметить, что только в одном плацебо-контролированном исследовании сообщалось о достоверном снижении частоты деменции на фоне лечения антагонистом кальция нитрендипином.

4.5.4. Нарушения функции почек

Во многих рандомизированных исследованиях изучалось влияние гипотензивных препаратов на различные конечные точки, связанные с патологией почек, например микроальбуминурию или протеинурию, скорость клубочковой фильтрации и частоту возникновения терминальных стадий почечных заболеваний при различных состояниях, например диабете, диабетической нефропатии, недиабетическом поражении почек или простой гипертензии. В результате гетерогенности клинических состояний, при которых используются конечные точки, данная проблема не является идеальной для мета-анализов. Вероятно, оптимальным подходом здесь остается критический и выборочный обзор доступных данных.

Основным является вопрос: улучшается ли функция данного органа (при наличии почечной патологии) при достижении целевого АД ниже показателей неосложненной гипертензии, то есть до 130/80 мм рт. ст.? Несмотря на то что данный подход рекомендуется всеми актуальными рекомендациями, следует признать, что доказательства исследований гипотензивной терапии с участием нефрологических пациентов, рандомизированных на более или менее интенсивную гипотензивную терапию, довольно ограничены. Главные данные основаны на долгосрочном наблюдательном исследовании MDRD, в котором было засвидетельствовано достоверное снижение частоты возникновения терминального заболевания почек у больных с преимущественно недиабетическим поражением данного органа, если они были рандомизированы в группу среднего снижения АД меньше 92 мм рт. ст. (<120/80 мм рт. ст.) в противовес ниже 107 мм рт. ст. (<140/90 мм рт. ст.). Однако в других исследованиях рандомизация до подобных целевых уровней больных с недиабетическим заболеванием почек или диабетом в такие же группы не сопровождалась улучшением функции почек, по сравнению с рандомизированными в группу менее агрессивного снижения АД. В исследовании диабетиков с нормальным артериальным давлением снижение последнего до <120/80 мм рт. ст. с помощью вальсартана не влияло на клиренс креатинина в большей мере, чем менее агрессивная терапия, чего нельзя сказать о потерях белка с мочой. В другом исследовании недиабетической нефропатии дальнейшее снижение АД путем дополнения схемы лечения антагонистом кальция или ингибитором АПФ не уменьшало большей мерой частоту прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии и протеинурии. Однако положительные результаты исследования MDRD, подкрепленные ретроспективными и обсервационными анализами исследования IDNT и 11 исследованиями нефрологических больных без диабета, свидетельствуют, что уменьшение систолического АД ниже 120 мм рт. ст. может принести пользу. Наконец, споры относительно целевого артериального давления с целью сохранения функции почек у диабетиков могут быть напрасными в свете доступных доказательств преимуществ интенсивной гипотензивной терапии у таких пациентов, даже ниже 130 мм рт. ст. для систолического и 80 мм рт. ст. для диастолического АД, если речь идет о сердечно-сосудистых катастрофах.

Нефропротекторные эффекты гипотензивных средств, главным образом ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина, изучались во многих рандомизированных исследованиях. Несколько плацебо-контролированных исследований засвидетельствовали, что данные классы препаратов или низкие дозы ингибитора АПФ в комбинации с диуретиком замедляют прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии или возникновения достоверного повышения сывороточного креатинина, уменьшают или предотвращают микроальбуминурию и протеинурию у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией. Антипротеинурические эффекты в противовес плацебо засвидетельствованы также при лечении спиронолактоном. Во всех плацебо-контролированных исследованиях (за исключением одного) почечные эффекты активного препарата сопровождались более заметным снижением артериального давления, которое хотя бы частично ответственно за положительные почечные эффекты. Фактически в исследовании SYST-EUR было продемонстрировано, что антагонист кальция (нитрендипин) лучше сохраняет функцию почек, чем плацебо.

Результаты сравнений различных активных режимов лечения не столь однозначны. Два исследования: одно — у пациентов с протеинурической диабетической нефропатией, второе — с недиабетической нефропатией — засвидетельствовали преимущества антагониста рецепторов ангиотензина или ингибитора АПФ перед блокаторами кальциевых каналов в отсрочке прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии и достоверного повышения сывороточного креатинина. Тем не менее, субанализ в рамках исследования ALLHAT среди гипертоников с исходным снижением функции почек (о протеинурии было неизвестно) засвидетельствовал одинаковую частоту указанных конечных точек у больных, лечившихся диуретиком, антагонистом кальция или ингибитором АПФ. Исследования, в которых оценивалась скорость клубочковой фильтрации, также показали неоднозначные результаты: только в одном из них было засвидетельствовано менее заметное снижение данного показателя при использовании ингибитора АПФ в противовес β-адреноблокатору или антагонисту кальция. В то же время, другие исследования не показали разности эффектов ингибиторов АПФ, по сравнению с антагонистами кальция, β-адреноблокаторами, антагонистами рецепторов ангиотензина или комбинацией блокатора кальциевых каналов с диуретиком; одинаковый эффект антагониста кальция и диуретика был также продемонстрирован в одном из исследований.

Не такие четкие результаты были получены при сравнении влияния различных гипотензивных препаратов на микроальбуминурию или протеинурию. Оказалось, что блокаторы рецепторов ангиотензина эффективнее предотвращают потери белка с мочой, по сравнению с β-адреноблокаторами, антагонистами кальция и тиазидными диуретиками, антагонисты альдостерона — по сравнению с антагонистами кальция, а ингибиторы АПФ — по сравнению с блокаторами кальциевых каналов. Следует помнить о достаточно гетерогенных результатах, однако, согласно сообщениям, эффективность ингибиторов АПФ эквивалентна антагонистам кальция в трех исследованиях, и диуретикам — в одном.

Интересными являются несколько последних исследований, где изучалась комбинация антагониста рецепторов ангиотензина и ингибитора АПФ (в противовес монотерапии). В исследовании COOPERATE сообщается о замедлении прогрессирования недиабетической нефропатии при лечении комбинацией лекарственных средств в противовес монотерапии отдельными компонентами без различия в показателях артериального давления между основными группами. Другие исследования засвидетельствовали более выраженный антипротеинурический эффект комбинированного лечения, связанный с более значимым снижением АД; действительно, когда доза ингибитора АПФ титровалась до эффективной, то разности в антипротеинурическом эффекте не прослеживалось. Доступные исследования были включены в последний мета-анализ, подтвердивший лучший антипротеинурический эффект комбинированной терапии, связанный с более значительным снижением АД. С другой стороны, два небольших исследования позволяют предположить, что очень высокие дозы антагонистов рецепторов ангиотензина могут оказать более заметное антипротеинурическое влияние, чем стандартные дозы без усиления гипотензивного эффекта. Подобные выводы требуют подтверждения на больших популяциях пациентов.

4.5.5. Новые случаи диабета

Диабет и гипертензия часто взаимосвязаны, их сочетание имеет весьма неблагоприятные последствия. Признание того, что некоторые гипотензивные препараты обладают нежелательными метаболическими эффектами, привело к необходимости изучения частоты новых случаев диабета в исследованиях гипотензивной терапии. Почти все современные исследования гипертонической болезни, где в качестве конечной точки были избраны новые случаи диабета, засвидетельствовали достоверное возрастание его частоты при лечении диуретиками и/или β-адреноблокаторами, по сравнению с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина и блокаторами кальциевых каналов. Недавно было доказано, что на фоне приема ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина количество новых случаев диабета оказалось достоверно ниже, чем при лечении антагонистами кальция. Сложно прийти к однозначному выводу, действительно ли средства, влияющие на систему “ренин-ангиотензин”, обладают антидиабетическими свойствами, или же они просто лишены продиабетических побочных эффектов диуретиков, β-адреноблокаторов и, в определенной степени, антагонистов кальция. В единственном плацебо-контролированном исследовании гипотензивной терапии SHEP, в котором регистрировались новые случаи диабета, было описано возрастание его частоты в группе активного лечения (диуретиком или β-адреноблокатором). Аналогичные наблюдения имели место и в исследовании MRC среди пожилых больных, где, по данным мета-анализа, новых случаев диабета оказалось меньше в группе плацебо, по сравнению с принимавшими мочегонные или β-адреноблокаторы. Другие плацебо-контролированные исследования состояний, отличных от гипертензии (высокий сердечно-сосудистый риск, хроническая сердечная недостаточность), также засвидетельствовали более низкую частоту новых случаев диабета у больных, которым назначали ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина, в противовес плацебо. Определенные ограничения сделали интерпретацию отрицательных результатов исследования DREAM достаточно сложной: в нем назначение рамиприла лицам с нарушением толерантности к глюкозе не ассоциировалось с последующим снижением частоты диабета, по сравнению с группой плацебо. Последний общий мета-анализ 22 исследований с участием свыше 160 000 лиц показал, что взаимосвязь приема гипотензивных средств с новым возникновением диабета меньше всего заметна при лечении антагонистами рецепторов ангиотензина и ингибиторами АПФ, затем — блокаторами кальциевых каналов и плацебо, и наконец — диуретиками и β-адреноблокаторами.

Предполагалось, что новые случаи диабета, связанные с лечением, не имеют такого же прогностического значения, как “спонтанный” вариант заболевания. Это основано на наблюдении, что во время контролированных исследований среди пациентов, у которых развивалось такое состояние, заболеваемость не повышалась, по сравнению с больными без нового возникновения диабета. Однако известно, что сердечно-сосудистые осложнения после манифестации диабета могут проявиться с большим опозданием (через 10 и более лет), что намного дольше среднего периода рандомизированных исследований. Долгосрочные (16–30 лет) обсервационные исследования засвидетельствовали достоверно более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных, у которых развился диабет во время гипотензивной терапии, как правило, диуретиками и β-адреноблокаторами. Исключением в данном случае является исследование SHEP, во время которого новые случаи диабета среди активно лечившихся больных (хлорталидон плюс атенолол) не были сопряжены с повышенной смертностью. Ограничение вышеупомянутых обсервационных исследований заключается в том, что микрососудистые конечные точки, то есть осложнения, тесно связанные с гипергликемией, не оценивались. Более того, в долгосрочных исследованиях наблюдение в контролированных условиях невозможно, а осложняющие факторы широко распространены и зачастую неизвестны. Поэтому утверждение, что случаи ятрогенного и ”спонтанного” сахарного диабета могут быть прогностически разными, невозможно ни подтвердить, ни опровергнуть. При отсутствии точных доказательств повышенной частотой данного заболевания на фоне терапии определенными гипотензивными препаратами нельзя пренебрегать.

5. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ

5.1. Когда начинать гипотензивную терапию?

Решение относительно начала гипотензивной терапии должно быть основано на двух критериях: 1) уровню систолического и диастолического АД, представленном в таблице 1, и 2) степени общего сердечно-сосудистого риска. Это показано на рисунке 2.

Всем больным, у которых при серийных измерениях АД обнаруживается гипертензия 2–3 степени, показана гипотензивная терапия, поскольку, как указано в Рекомендациях ESH/ESC от 2003 года, большое количество плацебо-контролированных исследований засвидетельствовало, что у пациентов с такими показателями артериального давления его снижение обеспечит снижение частоты сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости независимо от общего риска (среднего, высокого или очень высокого). Доказательств в пользу лечения гипертензии 1 степени накоплено немного, поскольку данная проблема не изучалась в специальных исследованиях. Однако результаты последнего исследования защитного влияния снижения систолического АД ниже 140 мм рт. ст. (исследование FEVER) даже у гипертоников среднего риска поддерживают рекомендации в пользу целесообразности назначения гипотензивной терапии при данном показателе 140 мм рт. ст. и выше.

При всех степенях гипертензии (от 1 до 3) следует давать инструкции по коррекции образа жизни, тогда как сроки назначения фармакотерапии зависят от общего сердечно-сосудистого риска. В исследовании среди гипертоников высокого риска VALUE в основной группе, где контроль АД был несколько отсрочен, наблюдалась тенденция к повышению частоты сердечно-сосудистых событий. Кроме того, у гипертоников, входивших в исследование ASCOT (с дополнительными факторами риска), положительные эффекты лечения, связанные с лучшим контролем АД, становились очевидными в пределах нескольких месяцев после начала терапии. Поэтому на рисунке 2 приемлемая задержка во времени для оценки результатов модификации образа жизни короче, чем в предыдущих рекомендациях. Фармакотерапию следует начинать немедленно при гипертензии 3 степени, а также при 1 и 2 степени в сочетании с высоким или крайне высоким общим сердечно-сосудистым риском. При гипертензии 1 и 2 степени со средним общим сердечно-сосудистым риском фармакотерапию можно отложить на несколько недель, а при 1 степени при отсутствии факторов риска (низкий дополнительный риск) — на несколько месяцев. Однако даже у таких пациентов отсутствие нормализации АД на протяжении определенного периода немедикаментозного лечения все же приводит к необходимости фармакотерапии.

Когда исходное АД находится в диапазоне высокого нормального (130–139/85–89 мм рт. ст.), решение относительно фармакотерапии в основном зависит от степени риска. В случае диабета, наличия в анамнезе заболеваний мозговых, коронарных или периферических артерий рандомизированные исследования засвидетельствовали, что гипотензивная терапия ассоциируется со снижением сердечно-сосудистых катастроф (летальных и нелетальных). Также доступны доказательства, что у диабетиков с повышенными потерями белка с мочой снижение АД до низких цифр (<125/75 мм рт. ст.) ассоциируется с уменьшением степени микроальбуминурии и протеинурии (предвестниками ухудшения функций почек и повышения сердечно-сосудистого риска), а также с замедлением прогрессирования процесса до тяжелой протеинурии. Это также важно в случае, если исходные величины АД ниже 140/90 мм рт. ст. и при использовании препаратов с прямым антипротеинурическим эффектом, например блокаторов системы ренин-ангиотензин. Приведенные факты оправдывают рекомендации относительно начала гипотензивной терапии (наряду с активным изменением образа жизни) даже у больных без повышенного АД при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях или диабете.

Неизвестно, может ли подобный терапевтический эффект (изменение образа жизни плюс гипотензивная фармакотерапия) стать полезным для лиц с высоким нормальным АД, которые имеют высокий риск вследствие наличия трех и более дополнительных факторов риска, метаболического синдрома или поражения органов-мишеней. Следует подчеркнуть, что проспективные обсервационные исследования засвидетельствовали повышение частоты сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с высоким нормальным артериальным давлением, по сравнению с пациентами с нормальным или оптимальным АД. Наконец, новое возникновение гипертензии может быть отсрочено на определенное время при назначении специфических препаратов. Вместе с тем, отрицательные результаты исследования DREAM показали, что назначение рамиприла лицам с метаболическими нарушениями (при высоком нормальном АД или гипертензии 1 и 2 степени) достоверно не замедляет развитие диабета и не уменьшает частоту сердечно-сосудистых катастроф, несмотря на снижение артериального давления. Для полного выяснения данного вопроса требуются статистически обоснованные исследования. А пока что лицам с высоким сердечно-сосудистым риском вследствие наличия недиабетических факторов и с АД в диапазоне “высокое-нормальное” следует рекомендовать активное изменение образа жизни (включая отказ от курения) с регулярной проверкой АД вследствие высокого риска возникновения гипертензии, требующей фармакотерапии. Однако врачи могут иногда рассматривать использование гипотензивных средств, в частности для профилактики поражения органов-мишеней, нового возникновения гипертензии и диабета. Изменение образа жизни и строгий мониторинг артериального давления должны быть интервенционными процедурами у больных с нормальным давлением и низким/умеренным дополнительным риском.

5.2. Цели лечения (Вставка 8)

Первичной целью лечения пациента с гипертензией является достижение максимального снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Это требует лечения и коррекции всех обратимых факторов риска, включая курение, дислипидемию, ожирение, диабет, и адекватной терапии сопутствующих клинических состояний, не говоря уже об АД как таковом.

5.2.1. Целевое АД в общей популяции гипертоников

В рекомендациях ESH/ESC 2003 года, в частности в рекомендациях по снижению АД ниже 140/90 мм рт. ст. у всех гипертоников, подчеркивается необходимость осторожного подхода, так как доказательства подобного утверждения ограничиваются больными с диабетом и наличием сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе и анализом исследования НОТ, в котором сказано о самой низкой частоте сердечно-сосудистых катастроф при АД 138/83 мм рт. ст. Следующие непрямые доказательства, поддерживающие необходимость достижения целевого систолического АД ниже 140 мм рт. ст., были получены в исследованиях VALUE и INVEST. В первом из них у пациентов-гипертоников с медикаментозным контролем АД (<140/90 мм рт. ст.) наблюдалось достоверное снижение частоты инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, а также сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, по сравнению с “неконтролированными” лицами, независимо от применяемого режима. Более низкая частота нелетальных и летальных сердечно-сосудистых катастроф также прослеживалась среди “контролированных” в противовес “неконтролированным” гипертоникам в исследовании INVEST. Все это согласуется с выводами клинических исследований гипертензии, где достижение АД <140/90 мм рт. ст. сопровождалось снижением сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Следует отметить, что рекомендации по достижению целевого АД ниже 140/90 мм рт. ст. в настоящее время основаны на прямых данных, поскольку последнее исследование FEVER засвидетельствовало, что среди пациентов-гипертоников, рандомизированных на активное лечение, у которых удалось достичь АД 138,1/82,3 мм рт. ст., наблюдалось 28% снижение частоты инсульта, коронарных катастроф и сердечно-сосудистой смертности, по сравнению с больными, рандомизированными на прием плацебо.

Ведутся споры относительно необходимости снижения АД ниже 90 мм рт. ст. для диастолического и 140 мм рт. ст. для систолического, то есть до оптимальных величин, переносимых больным. 1) Результаты исследования НОТ засвидетельствовали отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска у больных, рандомизированных в группу достижения минимального целевого АД, что достаточно важно для клинической практики, поскольку установление подобного показателя позволит большему количеству больных по крайней мере соответствовать традиционным критериям. 2) Обсервационные исследования свидетельствуют о прямой линейной связи между сердечно-сосудистыми катастрофами и показателями систолического (даже ниже 110–115 мм рт. ст.) и диастолического АД (даже ниже 70–75 мм рт. ст.). Доказательства в пользу того, что достижение низкого целевого артериального давления с помощью лечения повысит защитные эффекты у пациентов-гипертоников высокого риска, представлены ниже.

5.2.2. Целевое АД у диабетиков и пациентов группы высокого и крайне высокого риска

Чтобы максимально защитить сердечно-сосудистую систему у диабетиков, рекомендуется более агрессивная гипотензивная терапия, а в качестве целевого уровня избрано АД <130/80 мм рт. ст.

Существуют довольно мощные доказательства положительного влияния (уменьшение степени макро- и микрососудистых осложнений) более выраженного в противовес менее выраженному снижению АД при диабете 2 типа, по данным исследований HOT, UKPDS и ABCD. В последнем доступном мета-анализе исследований диабетиков удалось засвидетельствовать более низкую частоту сердечно-сосудистых катастроф (в частности инсульта) на фоне более агрессивной фармакотерапии, причем межгрупповая разность показателей систолического и диастолического давления составляла 6,0 и 4,6 мм рт. ст. соответственно. Вместе с тем, доказательства, касающиеся преимуществ снижения целевого АД ниже 130/80 мм рт. ст., более ограничены. В нескольких рандомизированных исследованиях были засвидетельствованы преимущества снижения диастолического АД до величин 80 мм рт. ст. и ниже, однако недостаточно данных относительно снижения систолического артериального давления <130 мм рт. ст. Вместе с тем, 1) в исследованиях ABCD среди диабетиков с высоким и нормальным давлением снижение систолического АД до 132 и 128 мм рт. ст. соответственно ассоциировалось с уменьшением частоты прогностически неблагоприятных показателей (общая смертность и инсульт), по сравнению с группами, в которых применялась менее агрессивная тактика снижения давления (соответственно 138 и 137 мм рт. ст.), а 2) в проспективном обсервационном исследовании в рамках программы UKPDS отмечалась достоверная взаимосвязь между наблюдаемым систолическим АД и частотой диабетической макро- и микроангиопатии.

Мощность доказательств, касающихся целевого снижения артериального давления у больных высокого риска вследствие недиабетических факторов, различна. Самые точные из них касаются больных с перенесенным инсультом и тразиторной ишемической атакой в анамнезе, в частности в исследовании PROGRESS, в котором среди лиц с осложненным нейрососудистым анамнезом на фоне снижения АД с 147/86 мм рт. ст. до 132/82 мм рт. ст. отмечалось 28% снижение частоты рецидива инсульта и 26% снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф, по сравнению с плацебо-группой. Выраженные сердечно-сосудистые преимущества снижения давления наблюдаются также у больных с нормальными показателями. Кроме того, в расширенном анализе исследования PROGRESS данные по прогрессирующему снижению частоты рецидива инсульта (в частности внутричерепного кровоизлияния) касались даже снижения систолического АД до уровня 120 мм рт. ст. Менее мощные доказательства доступны для других групп риска. В суб-анализе исследования НОТ более выраженное снижение диастолического и систолического артериального давления (82 в противовес 85 мм рт. ст. и 142–145 мм рт. ст. в противовес 145–148 мм рт. ст.) ассоциировалось с более выраженными преимуществами у больных с высоким и крайне высоким сердечно-сосудистым риском (50% испытуемых), по сравнению с больными с низким риском. В плацебо-контролированных исследованиях среди выживших после инфаркта миокарда назначение β-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ сопровождалось снижением частоты рецидивирующего инфаркта и смерти даже при нормальном АД. Однако вследствие наличия протекторного влияния указанных средств АД редко рассматривалось как возможный механизм, хотя оно было ниже в группе активного лечения, по сравнению с плацебо-популяцией. Как упоминалось выше (раздел 5.1), в большинстве плацебо-контролированных исследований у больных стенокардией или ишемической болезнью сердца представлены доказательства в пользу снижения частоты сердечно-сосудистых катастроф при снижении АД до нормальных величин.

Недостаточно прогностических данных относительно сердечно-сосудистых катастроф, на основе которых можно рекомендовать снижение артериального давления пациентам с недиабетическим поражением почек, но на основе доступных источников можно предполагать, что показатели ниже 130/80 мм рт. ст. могут способствовать сохранению функции почек, особенно при наличии протеинурии (см. раздел 4.5.4).

5.2.3. Целевое домашнее и амбулаторное АД

Все больше доказательств в пользу прогностической важности измерения домашнего и амбулаторного АД способствует широкому распространению данных показателей в клинической практике. Для амбулаторного АД (за 24 часа) подобный подход подтверждается доказательствами, что его более низкие параметры связаны со снижением частоты сердечно-сосудистых катастроф, тем не менее, оптимальные цифры в данном случае еще не выяснены. Показатели амбулаторного давления несколько ниже (на несколько мм рт. ст.), по сравнению с показателями, полученными при измерении в клинике (таблица 5), однако данные различия пропорциональны. Поэтому можно допустить, что оптимальные целевые величины артериального давления не будут существенно отличаться между собой, независимо от того, где они определяются — в больнице или за ее пределами.

5.2.4. Выводы

На основе актуальных доказательств рекомендуется снижать АД, как минимум, до 140/90 мм рт. ст. у всех гипертоников. Гипотензивная терапия должна быть агрессивнее у диабетиков, у которых рациональным выбором является целевое АД <130/80 мм рт. ст. Аналогичные цели должны достигаться для лиц с отягощенным нейрососудистым анамнезом и, по крайней мере, учитываться при коронарных заболеваниях. Несмотря на индивидуальные различия риск гипоперфузии жизненно важных органов остается при этом низким, за исключением постуральной гипотензии, особенно у диабетиков и лиц пожилого возраста.

Следует помнить, что, несмотря на массовую полипрагмазию, в большинстве исследований достигнутое среднее систолическое давление оставалось выше 140 мм рт. ст. У диабетиков средние величины систолического АД на фоне лечения никогда не уменьшались ниже 130 мм рт. ст. Достижение вышеуказанных показателей целевого АД может быть достаточно сложным, особенно при высоком начальном АД и в пожилом возрасте, поскольку с возрастом повышенное систолическое АД уже четко зависит от степени фиброза артерий. Результаты исследований свидетельствуют, что при применении аналогичных схем комбинированного лечения АД у диабетиков несколько выше, чем у лиц без данного заболевания.

6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

6.1. Изменение образа жизни (вставка 9)

Коррекция образа жизни необходима у всех больных, включая лиц с повышенным нормальным АД и пациентов, нуждающихся в фармакотерапии. При этом целью является снижение АД, контроль других факторов риска и клинических состояний, а также снижение количества и доз применяемых гипотензивных препаратов. К ним относятся: 1) отказ от курения; 2) уменьшение и стабилизация массы тела; 3) сокращение потребления алкоголя; 4) физическая активность; 5) снижение потребления соли; 6) повышение удельного веса овощей и фруктов в пищевом рационе и снижение — насыщенных и общих жиров. Вместе с тем, эффективность коррекции образа жизни с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых осложнений гипертензии не доказана, а долгосрочная комплайентность остается низкой.

6.1.1. Отказ от курения

Курение вызывает острое повышение АД и частоты сердечных сокращений, персистирующие на протяжении 15 минут после выкуривания одной сигареты. Механизм действия — стимуляция симпатической нервной системы на уровне головного мозга и нервных окончаний, приводящая к возрастанию уровня катехоламинов плазмы с параллельным повышением АД. Парадоксально, но в нескольких эпидемиологических исследованиях было доказано, что АД среди курильщиков было таким же, а то и ниже, чем у некурящих. Вместе с тем, исследования контроля амбулаторного АД (за 24 часа) засвидетельствовали, что у нелечившихся курильщиков-гипертоников и курильщиков с нормальным давлением ежедневное АД выше, чем у некурящих. Согласно сообщениям, курение является предиктором будущего возрастания систолического артериального давления, однако постоянного независимого влияния данного фактора на АД не прослеживается.

Курение является серьезным фактором сердечно-сосудистого риска, и отказ от этой вредной привычки остается, по-видимому, единственным относительно эффективным методом профилактики многих сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт и инфаркт миокарда. Это подтверждается наблюдениями, свидетельствующими о том, что средняя продолжительность жизни лиц, отказавшихся от курения до достижения среднего возраста, как правило, не слишком отличается от таковой у некурящих. Поэтому гипертонику необходимо порекомендовать отказаться от курения.

При необходимости, нужно порекомендовать заместительную терапию никотином или использование бупропиона, поскольку они несколько облегчают попытки постепенного отказа от курения. Варениклин является новым селективным частичным агонистом никотиновых холинергических рецепторов, разработанный специально для отказа от курения, с доказанным кратко- и долгосрочным эффектом, по сравнению с плацебо. Засвидетельствовано, что пассивное курение повышает риск коронарных и других нарушений, связанных с влиянием табачного дыма.

6.1.2. Сокращение потребления алкоголя

Во многих исследованиях было засвидетельствовано наличие взаимосвязи между смертностью и потреблением алкоголя, причем прием последнего в небольших количествах сопровождается снижением смертности, по сравнению с непьющими лицами, в то же время у алкоголиков данный показатель возрастает — эта взаимосвязь подвергалась сомнению в последнем мета-анализе доступных данных. В целом по популяции связь между употреблением алкоголя, уровнем АД и частотой гипертензии остается линейной. Кроме того, частое употребление алкоголя в больших количествах ассоциируется с высоким риском инсульта, особенно это актуально для запойных состояний. Алкоголь снижает эффективность гипотензивной терапии, однако подобное влияние вполне обратимо (на 80%) через 1–2 недели после прекращения его употребления. У алкоголиков отмечается повышение АД после синдрома отмены и у них с большой вероятностью будут возникать эпизоды повышения давления в начале недели. Исследования засвидетельствовали достоверное снижение систолического и диастолического АД при сокращении потребления алкоголя. Гипертоникам, употребляющим его, необходимо посоветовать ограничиться 20–30 г этанола в день для мужчин, для женщин данный показатель составляет 10–20 г/день.

6.1.3. Ограничение употребления соли

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что избыточное потребление соли способствует повышению АД и распространению гипертензии. Рандомизированные контролированные исследования среди гипертоников доказали, что уменьшение потребления кухонной соли на 4,7–5,8 г в сутки от исходного уровня 10,5 г сопровождается снижением артериального давления в среднем на 4–6 мм рт. ст., но существует выраженная вариабельность между больными. Снижение употребления натрия может оказывать более выраженный гипотензивный эффект при сочетании с другими способами коррекции образа жизни и фармакотерапией. Такое влияние более заметно у лиц среднего и пожилого возраста, пациентов с гипертензией, диабетом, хроническим поражением почек, то есть в группах больных, у которых система “ренин — ангиотензин — альдостерон” менее реактивна. Активация данной системы наряду с повышением активности симпатической нервной системы может противодействовать гипотензивным эффектам ограничения употребления соли. Избыточное поступление соли с пищей может стать причиной резистентной гипертензии. Рекомендуемое необходимое количество хлорида натрия в сутки составляет менее 5 г.

6.1.4. Другие изменения диеты

За последние 10 лет появились новые диеты, в частности DASH (много овощей, фруктов и продуктов с низким содержанием холестерина, насыщенных и общих жиров), способствующие гипотензивным эффектам. Несколько небольших клинических исследований наряду с соответствующими мета-анализами засвидетельствовали, что омега-3-полиненасыщеные жирные кислоты (содержащиеся преимущественно в рыбьем жире) способствуют снижению АД у гипертоников, хотя подобное влияние обнаруживается при поступлении их с пищей в достаточно большом количестве (более 3 г/сут.). При этом показатели среднего систолического и диастолического АД снижались соответственно на 4,0 и 3,0 мм рт. ст. Что касается употребления в пищу растительных волокон в большом количестве, то доступных данных для рекомендации подобного подхода недостаточно. То же касается кальция и магния. В качестве общего мероприятия гипертоникам рекомендуется употреблять в пищу много овощей и фруктов (300 г первых в день), побольше рыбы и меньше продуктов, содержащих холестерин и насыщенные жиры. Консультация хорошего диетолога в подобных случаях будет очень полезной.

6.1.5. Уменьшение массы тела

Имеется много доказательств обсервационных исследований, свидетельствующих, что масса тела напрямую связана с АД, а ее избыток определяет склонность к гипертензии. Имеются также четкие выводы, что уменьшение массы тела снижает артериальное давление у тучных пациентов и благоприятно действует на другие ассоциированные факторы риска — инсулинорезистентность, диабет, гиперлипидемию, гипертрофию левого желудочка и обструктивную форму синдрома сонного апноэ. В мета-анализе доступных исследований среднее снижение систолического и диастолического АД, ассоциированное со средним снижением массы тела на 5,1 кг, равнялось соответственно 4,4 и 3,6 мм рт. ст. При анализе по подгруппам снижение АД было близкое у лиц как с повышенным, так и нормальным уровнем артериального давления, но его выраженность была выше при большем уменьшении массы тела. Умеренное снижение веса с ограничением употребления соли или без него может предотвращать гипертензию у тучных лиц с высоким нормальным АД и способствовать уменьшению применяемых доз гипотензивных препаратов. Поскольку у лиц среднего возраста масса тела прогрессирующе увеличивается (0,5–1,5 кг/год), ее стабилизация остается полезной целью.

6.1.6. Физические упражнения

Низкая физическая активность является сильным предиктором сердечно-сосудистой смертности независимо от артериального давления и других факторов риска. В последнем мета-анализе рандомизированных клинических исследований сделан вывод, что динамические аэробные тренировки снижают систолическое и диастолическое АД в покое на 3,0/2,4 мм рт. ст., а дневное амбулаторное АД — на 3,3/3,5 мм рт. ст. Данное снижение артериального давления в покое было более выражено среди гипертоников (–6,9/–4,9 мм рт. ст.), по сравнению с лицами с нормальным давлением (–1,9/–1,6 мм рт. ст.). Даже при умеренных физических упражнениях АД уменьшается, не говоря уже о массе тела, окружности талии, повышении чувствительности к инсулину и уровней холестерина ЛПВП. Пациентам с сидячим образом жизни рекомендуют регулярные упражнения умеренной интенсивности (например на протяжении 30–45 мин/сут.). Вместе с тем, интенсивная изометрическая тренировка, например тяжелая атлетика, может осуществлять четкий прессорный эффект и ее необходимо избегать. При плохо контролированной гипертензии тяжелые физические упражнения противопоказаны до тех пор, пока не применено адекватное фармакологическое лечение с последующим снижением артериального давления.

6.2. Фармакотерапия (вставки 10 и 11)

6.2.1. Выбор гипотензивного препарата

Во многих рандомизированных исследованиях гипотензивной терапии подтверждаются выводы Рекомендаций ESH/ISH 2003 года, что 1) главным преимуществом антигипертензивных препаратов является снижение АД как такового независимо от того, какое средство используется, а 2) тиазидные диуретики (а также хлорталидон и индапамид), β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина способны адекватно снижать АД и достоверно улучшать сердечно-сосудистый прогноз. Поэтому все перечисленные классы лекарственных препаратов пригодны для первичного и поддерживающего лечения как в виде монотерапии, так и в комбинациях. Для каждого из рекомендуемых классов характерны специфические свойства, преимущества и ограничения, которые будут обсуждаться ниже.

Мы уже упоминали в разделе 4.4.5 о двух недавних больших исследованиях и их мета-анализе, согласно которому профилактические свойства β-адреноблокаторов в отношении инсульта снижены, однако данные средства эквивалентны другим препаратам с точки зрения снижения риска коронарных катастроф и смерти. Назначение β-адреноблокаторов показано при стенокардии, сердечной недостаточности и недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых осложнениях гипертензии. Поэтому данные препараты можно рассматривать в терапевтическом выборе первичной и дальнейшей гипотензивной терапии. Поскольку они вызывают увеличение массы тела, оказывают нежелательное влияние на липидный обмен (по сравнению с другими средствами), сопряжены с повышением частоты диабета, их желательно не назначать гипертоникам с множественными факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты, в частности абдоминальное ожирение, высокий нормальный или патологический уровень глюкозы натощак, которые, собственно, и повышают риск диабета. Это также касается тиазидных диуретиков, которые в высоких дозах оказывают дислипидемический и диабетогенный эффект. Они часто назначались в комбинации с β-адреноблокаторами в исследованиях и это приводило к повышению частоты новых случаев диабета. Это не касается, в частности, β-блокаторов с сосудорасширяющими свойствами, например карведилола и небиволола, обладающих минимальным дисметаболическим действием.

Исследования с оценкой промежуточных конечных точек (субклиническое поражение органов) позволяют предполагать, что имеются другие различия между разными гипотензивными средствами: ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина достаточно эффективно уменьшают гипертрофию левого желудочка, включая ее фибротический компонент, они также снижают тяжесть микроальбуминурии и протеинурии, предотвращая поражение почек и его прогрессирование; антагонисты кальция, помимо своего положительного влияния на гипертрофию левого желудочка, замедляют прогрессирование гипертрофии сосудистой стенки сонных артерий и развитие атеросклероза.

Доказательства преимуществ других классов гипотензивных средств гораздо более ограничены. Засвидетельствовано, что α1-адреноблокаторы и препараты центрального действия (агонисты α2-адренорецепторов и модуляторы имидазолиновых рецепторов) адекватно снижают АД, а также обладают благоприятными метаболическими эффектами. Снижение артериального давления также описано при использовании антагонистов альдостерона. Общие преимущества и недостатки α1-адреноблокаторов при гипотензивной терапии остаются недоказанными. Вместе с тем, данные средства часто используются в качестве дополнительной терапии в исследованиях кардиоангиопротекции, их также можно использовать в комбинированной фармакотерапии. Альфа-1-адреноблокаторы имеют специфические показания к применению при наличии доброкачественной гипертрофии простаты. Алискирен, новый препарат, действие которого направлено на рениновую систему в момент ее активации, уже появился в США и скоро будет доступен в Европе. Засвидетельствовано, что он эффективно снижает АД при гипертензии как самостоятельно, так и в комбинации с тиазидными диуретиками, а, согласно доклиническим данным, он обладает также антипротеинурическим эффектом. Предполагается, что ренин реализует определенные эффекты за пределами классического каскада “ренин — ангиотензин” и является прогностическим фактором независимо от образования ангиотензина II. Окончательные доказательства подобных утверждений пока что недоступны.

Идентификация первого класса препаратов для использования при гипертензии всегда оставалась предметом споров. Однако сейчас имеются четкие доказательства, что большинству больных необходима комбинированная фармакотерапия. Вместе с тем, конкретные классы лекарств и даже средства в пределах одного класса отличаются по профилю побочных эффектов, влиянию на факторы риска, поражение органов, соответствующие нарушения и демонстрируют особые протекторные качества в различных популяционных группах. Это делает выбор конкретного средства очень зависимым от многих обстоятельств. Вот они:

1. Положительные или отрицательные отзывы пациента о предыдущем приеме определенного класса лекарств.
2. Влияние препаратов на факторы сердечно-сосудистого риска у конкретного человека.
3. Наличие субклинического поражения органов, явного сердечно-сосудистого заболевания, заболеваний почек или диабета, которые можно лучше лечить одними классами лекарств в противовес другим (вставка 11 и таблица 6).
4. Наличие других нарушений, способных ограничить применение определенных классов медикаментов (таблица 7).
5. Возможность межмедикаментозных взаимодействий.
6. Стоимость препаратов — фактор, значение которого не должно превышать важность эффективности и переносимости.

Врач должен отдавать преимущество средствам длительного действия с доказанной способностью эффективно снижать АД на протяжении 24 часов при однократном приеме. Простота лечения улучшает комплайентность больных, а эффективный 24-часовой контроль прогностически важен. Препараты длительного действия также способствуют более устойчивому гипотензивному эффекту и минимизируют вариабельность АД.

Существуют определенные критерии выбора специфических препаратов или комбинаций у отдельных пациентов. Они перечислены в таблицах 6 и 7, на вставке 11, тогда как специфические терапевтические подходы к лечению определенных групп больных подробнее рассматриваются в разделе 7.

Таблица 6.
Критерии подбора препаратов при различных заболеваниях

Таблица 7.
Обязательные и относительные противопоказания к применению гипотензивных средств

При выборе первичного средства и последующих модификациях терапевтических схем особое внимание следует уделять даже незначительным побочным эффектам, поскольку они являются причиной плохой комплайентности. Их невозможно полностью избежать, поскольку многие из них чисто психологические и также выявляются при назначении плацебо. При необходимости больного можно переводить с препарата на препарат во избежание ненужного повышения доз. Побочные эффекты тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов и антагонистов кальция дозозависимые, чего нельзя сказать об ингибиторах АПФ и антагонистах рецепторов ангиотензина.

6.2.2. Монотерапия (вставка 12)

Лечение необходимо начинать с низких доз одного препарата. Если контроля АД достичь не удается, дозу следует повысить либо перевести больного на препарат другого класса (лечение которым также начинается с низких доз с последующим наращиванием). Подобный переход необходим в случае отсутствия гипотензивного эффекта препарата и развития серьезных побочных явлений. Подобный подход “последовательной монотерапии” помогает найти оптимальный для пациента препарат с точки зрения эффективности и переносимости. Однако, несмотря на то что так называемая “частота ответа” (снижение систолического и диастолического артериального давления более чем на 20 мм рт. ст.) при любом режиме монотерапии достигает 50%, способность любого препарата достичь целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) не превышает 20–30% в общей популяции, за исключением лиц с гипертензией 1 степени. Более того, такая процедура подбора лекарств весьма трудоемкая для врачей и утомительная для больных, что имеет следствием низкую комплайентность и задержку в достижении целевого уровня АД у больных группы высокого риска. В настоящее время особые надежды возлагаются на фармакогеномику, с помощью которой в будущем появится возможность идентифицировать препараты с максимальной вероятностью терапевтического эффекта у каждого конкретного пациента.

6.2.3. Комбинированная фармакотерапия (вставка 12)

В большинстве исследований чаще всего применяется комбинация двух и более препаратов. Такой режим даже больше подходит диабетикам, больным с почечной патологией и высоким риском в целом. Например, в последнем крупномасштабном исследовании 9 из 10 гипертоников принимали 2 и более средств для снижения АД ниже 140/90 мм рт. ст.

В Рекомендациях ESH/ISH 2003 года были советы не ограничиваться приемом только 2 препаратов лишь после неудачи монотерапии, но трактовать инициацию лечения двумя препаратами, как альтернативный подход (рис. 3). Очевидным недостатком первичного лечения двумя препаратами является потенциальное подвергание больного действию ненужного агента. Однако, преимущества заключаются в том, что 1) используя комбинацию медикаментов, можно уменьшить их дозы, что сопровождается снижением частоты побочных эффектов; 2) можно избежать фрустрации вследствие бесполезного и длительного поиска “идеального” препарата для монотерапии; 3) в настоящее время доступны фиксированные комбинации низких доз препаратов, позволяющие прием двух веществ в одной таблетке, упрощающие режим лечения и улучшающие комплайентность больных к лечению; 4) начало терапии с комбинации двух лекарств способствует более быстрому достижению целевого АД, по сравнению с монотерапией. Это может иметь важное значение у больных группы высокого риска, поскольку в исследовании VALUE более выраженное снижение артериального давления (–3,8/–2,2 мм рт. ст.) на фоне амлодипина в противовес вальсартану на протяжении первых 6 месяцев сопровождалось разностью частоты сердечно-сосудистых катастроф в пользу группы более эффективного лечения. Следовательно, комбинированная терапия должна считаться приоритетом, особенно в случае высокого сердечно-сосудистого риска, например среди пациентов с давлением значительно выше порогового, или при сосуществовании незначительного подъема АД со множественными факторами риска, субклиническим поражением органов, диабетом или сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. При всех перечисленных состояниях имеется необходимость в значительном снижении артериального давления, чего тяжело достичь с помощью монотерапии.

Гипотензивные средства различных классов можно комбинировать, если 1) они имеют разные и взаимодополняющие механизмы действия, 2) существуют доказательства, что сочетанный гипотензивный эффект преобладает над таковым при монотерапии, 3) комбинация лекарственных средств характеризуется благоприятным профилем переносимости в силу того, что комплементарные механизмы действия минимизируют побочные эффекты каждого из препаратов. Высокой эффективностью и хорошей переносимостью обладают следующие комбинации препаратов, проверенные во многих рандомизированных исследованиях. Они обозначены сплошной линией на рис. 4.

• Тиазидный диуретик и ингибитор АПФ
• Тиазидный диуретик и антагонист рецепторов ангиотензина
• Антагонист кальция и ингибитор АПФ
• Антагонист кальция и антагонист рецепторов ангиотензина
• Антагонист кальция и тиазидный диуретик
• Бета-адреноблокатор и антагонист кальция (группа дигидропиридинов).

Комбинация тиазидного диуретика и β-адреноблокатора в свое время использовалась достаточно широко, однако согласно современным доказательствам данные средства обладают дисметаболическими эффектами, которые даже усиливаются при их сочетании (разделы 4.4.5 и 4.5.5). Тем не менее, подобная комбинация остается валидной терапевтической альтернативой, но все же ее назначения следует избегать у больных с метаболическим синдромом и высоким риском диабета. Комбинация тиазидного и калий-сберегающего диуретика (амилорид, триамтерен и спиронолактон) годами массово назначалась для предотвращения гипокалиемии при приеме тиазидов, что, вероятно, обеспечивало снижение частоты внезапной смерти и нарушений толерантности к глюкозе, а также частоты диабета. Комбинация ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина находилась в фокусе последних исследований. Несмотря на то, что эффекты данных средств перекрываются, т. е. препараты действуют практически на один и тот же физиологический механизм, их сочетание в большей степени снижает АД и обеспечивает более значимый антипротеинурический эффект, нежели монотерапия каждым из препаратов по отдельности как при диабетической, так и недиабетической нефропатии. Такая комбинация также обеспечивает продление выживаемости при сердечной недостаточности. Однако неизвестно, могут ли преимущества подобной комбинированной терапии достигаться путем повышения дозы каждого из препаратов в случае монотерапии, больше доказательств по данной проблеме должно обеспечить исследование ONTARGET. Возможны и другие сочетания препаратов, однако они используются реже, а доказательства их терапевтической эффективности более ограничены. Некоторые из них представлены штриховой линией на рис. 4.

Наконец, комбинации двух препаратов в одной таблетке, как правило, в низких дозах, в настоящее время широко доступны, в частности, это касается антагонистов рецепторов ангиотензина и тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков или антагонистов кальция, β-адреноблокаторов и диуретиков и тиазидных и калий-сберегающих диуретиков. Несмотря на то, что фиксированная доза лекарств в комбинации ограничивает гибкость титрации, при этом уменьшается количество таблеток, которые больной принимает на протяжении суток, и улучшается комплайентность. Фиксированные комбинации препаратов в низких дозах можно применять в качестве первого шага в лечении при условии, что монотерапия малоэффективна. Следует подчеркнуть, что у некоторых пациентов комбинации двух средств не обеспечивают адекватного контроля АД, а поэтому требуются 3, а то и 4 препарата, в частности, это касается больных с почечной патологией и другими осложнениями гипертензии. Последующая информация относительно преимуществ такого терапевтического подхода станет доступной после завершения исследования ACCOMPLISH, где сравнивается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при первичном лечении комбинацией ингибитора АПФ и антагониста кальция или диуретика в фиксированных дозах.

Подготовил Юрий Матвиенко

(Продолжение в следующем номере)

• ^* Продолжение. Начало в предыдущих номерах журнала.