РандомизированнЫЕ исследованиЯ

Рандомизированное исследование эффективности комбинации цисплатина с иринотеканом в противовес комбинациям карбоплатина С паклитакселом, цисплатина с гемцитабином и цисплатина с винорелбином при распространенном немелкоклеточном раке легкого: кооперированное исследование III фазы с четырьмя группами, проведенное в Японии.

Сокращенное изложение

Y. Ohe, Y. Ohashi, K. Kubota et al.
Annals of Oncology, 2006, 18(2): 317-323

Введение

Около 60 000 пациентов в Японии умерло от рака легких в 2004 году, и смертность при данном заболевании продолжает увеличиваться (1). Даже использование схем химиотерапии старого поколения на основе цисплатина позволяет повысить выживаемость и облегчить симптомы у пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) (2). В 1990-х годах было разработаны несколько противоопухолевых препаратов, включая иринотекан, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин и винорелбин, с механизмом действия, отличным от такового у препаратов предыдущего поколения (3–7). Комбинации платины с новыми средствами, разработанными в 1990-х годах, более эффективны при распространенном НМКРЛ, нежели комбинации препаратов предыдущих поколений, а использование платины с противоопухолевыми препаратами нового поколения считается стандартной химиотерапией распространенного НМКРЛ, несмотря на то, что схемы химиотерапии данного заболевания не являлись стандартизированными (8–17).

В Японии было проведено два исследования III фазы по сравнению эффективности комбинации цисплатина с иринотеканом (ЦИ) и цисплатина с винорелбином при распространенном НМКРЛ (18, 19). Фукока (Fukoka et al.) и соавт. (20) провели совокупный анализ результатов лечения 358 пациентов с IV стадией рака, участвовавших в двух упомянутых исследованиях. Был выполнен многофакторный анализ с использованием модели регрессии Кокса с поправкой на хорошо известные прогностические факторы. В результате, было продемонстрировано, что лечение схемой ЦИ являлось одним из важных независимых положительных прогностических факторов. На основании полученных данных мы избрали схему ЦИ в качестве схемы сравнения для нашего исследования.

В 1999 году Министерство здравоохранения, труда и социальной защиты Японии одобрило комбинацию паклитаксела, гемцитабина и винорелбина для лечении НМКРЛ и потребовало провести исследование III фазы для подтверждения эффективности и безопасности перечисленных препаратов. Японские исследователи и фармацевтические компании решили провести рандомизированное исследование III фазы у пациентов с НМКРЛ с распределением больных в четыре группы, получившее название FACS (Four-Arm Cooperative Study). Целью исследования являлось сравнение эффективности и токсичности трех схем химиотерапии на основе платины — карбоплатина с паклитакселом (КП), цисплатина с гемцитабином (ЦГ), цисплатина с винорелбином (ЦВ) и схемы ЦИ в контрольной группе.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Набор пациентов

В исследование включались пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМКРЛ. Каждый пациент должен был соответствовать следующим критериям: клиническая стадия IV или IIIВ (включая только пациентов без показаний к лучевой терапии, таких как злокачественный плевральный выпот, диссеминация в плевру, злокачественный перикардиальный выпот или метастатический очаг в той же доли легкого), наличие, как минимум, одного узла размером > 2 см, отсутствие химиотерапии в анамнезе, отсутствие хирургического вмешательства и/или лучевого лечения по поводу первичной опухоли, возраст от 20 до 74 лет, общее состояние по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1, сохранная функция почек и печени, нормальные гематологические показатели, парциальное давление кислорода (раО₂) ≥ 60 торр, предполагаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, способность получать лечение в стационаре и подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом каждой больницы. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Группы лечения

Все пациенты по приниципу рандомизации централизовано распределялись в одну из четырех групп лечения с использованием метода минимизации. Стадия, показатель общего состояния (ПОС), пол, уровни лактат дегидрогеназы (ЛДГ) и альбумина, и исследовательский центр использовались как поправочные переменные. Первая группа пациентов получала схему сравнения с использованием цисплатина в дозе 80 мг/м² в 1 день и иринотекана в дозе 60 мг/м² в 1, 8 и 15 дни с повторением такого же цикла каждые 4 недели. Вторая группа получала паклитаксел в дозе 200 мг/м² (Bristol-Myers K.K., Токио, Япония) на протяжении 3 часов с последующим введением карбоплатина в дозе, позволяющей достичь площади под кривой зависимости концентрации от времени 60 мин × мг/мл в 1 день с повторением такого же цикла каждые 3 недели. Пациенты третьей группы получали цисплатин в дозе 80 мг/м² в 1 день и гемцитабин в дозе 1000 мг/м² (Eli Lilly Japan K.K., Кобе, Япония) в 1 и 8 дни с повторением цикла каждые 3 недели. В четвертой группе больные лечились цисплатином в дозе 80 мг/м² в 1 день и винорелбином в дозе 25 мг/м² (Kyowa Hakko Kogyo Co., Токио, Япония) в 1 и 8 дни с повторением цикла каждые 3 недели. Каждая схема лечения повторялась три и более раз (циклов) при условии отсутствия недопустимой токсичности или прогрессирования болезни на фоне химиотерапии.

Оценка ответа на лечение и токсичности

Ответ на лечение оценивался по критериям для солидных опухолей, опухолевые маркеры исключались из этих критериев (21). Объективный ответ опухоли у всех отреагировавших на терапию пациентов оценивался независимым наблюдательным комитетом, не осведомленным о группах лечения. Для оценки токсичности использовались критерии Национального института рака США, версия 2,0.

Оценка качества жизни

Качество жизни (КЖ) оценивалось с использованием японской версии анкеты FACT-L (сокр. англ. — функциональная оценка противоопухолевого лечения — легкие) и анкеты QoL-ACD (сокр. англ. — анкета оценки качества жизни онкологических пациентов, получающих противоопухолевые препараты) до начала лечения, непосредственно перед вторым циклом химиотерапии и через 3 и 6 месяцев после начала лечения (22–24).

Статистический анализ и мониторинг

Первичным конечным показателем в данном исследовании являлась общая выживаемость (ОВ), а вторичными конечными параметрами — частота ответа, продолжительность ответа, время до прогрессирования болезни (ВПБ), время до развития неэффективности лечения (ВДРНЛ), побочные эффекты и качество жизни. Однолетняя выживаемость в контрольной группе данного исследования оценивалась на уровне 43% на основании ранее опубликованных данных, а предполагаемая 1-летняя выживаемость в других группах лечения составляла 50%. Граница меньшей эквивалентности для 1-летней выживаемости была установлена на уровне “–10%”. Критерием эквивалентности лечения в каждой из групп была нижняя граница 95% двустороннего доверительного интервала (ДИ) 1-летней выживаемости в группе лечения минус нижняя граница в контрольной группе, разность между которыми должна была превышать лимит эквивалентности. Поскольку оценка эквивалентности каждой схемы лечения по сравнению с контролем должна была проводиться независимым комитетом, для каждой группы терапии была сформулирована нулевая гипотеза, в связи с чем в исследовании не использовалась поправка на многократное сравнение. На основании перечисленных условий и биномиального распределения для достижения 2,5-процентной односторонней погрешностии I типа и 80,0% статистической мощности требовалось набрать 135 пациентов в каждую группу. Учитывая вероятность исключения и выбывания определенного числа пациентов, требуемый размер выборки составлял 600 (по 150 пациентов в каждой группе).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики пациентов

В период с октября 2000 года по июнь 2002 года, в целом, было рандомизировано 602 пациента в 44 больницах Японии. За всеми пациентами проводилось наблюдение на протяжении > 2 лет, состоянием на июнь 2004 года и 447 пациентов умерло. Из 602 рандомизированных пациентов 151 попал в группу ЦИ, и 150, 151 и 150 пациентов были распределены в группы КП, ЦГ и ЦВ соответственно. Поскольку 10 пациентов не получили химиотерапию и 11 в последующем выбыло из исследования, в анализ токсичности вошли данные 592 пациентов, а в анализ эффективности данные 581 больных. Четверо пациентов не получили химиотерапию в связи с нарушениями электролитного обмена, лихорадки, симптомных метастазов в головной мозг, быстрого прогрессирования болезни на фоне химиотерапии ЦИ, два пациента — в связи с отказом от лечения и пневмонией в группе ЦП, четыре пациента по причине низкого уровня лейкоцитов (два пациента), быстрого прогрессирования болезни и нефротического синдрома в группе ЦВ. Два пациента были исключены из исследования в связи с неправильной оценкой стадии рака в группе ЦИ, у двух пациентов стадия опухолевого процесса была оценена неправильно, у одного пациента была обнаружена злокачественная опухоль другой локализации в группе ЦП, двум пациентам диагноз был установлен ошибочно, у одного из больных был массивный плевральный выпот, один пациент получал химиотерапию в группе КП и у одного больного не удалось определить очаги опухоли в группе ЦВ. Группы пациентов были хорошо сбалансированными по возрасту, полу, ПОС, стадии и показателям ЛДГ и альбумина (таблица 1). Однако, в исследуемые группы вошло меньше пациентов с аденокарциномой и больше с плоскоклеточным раком, нежели в группу ЦИ.

Объективный ответ опухоли и продолжительность ответа

Объективный ответ опухолей продемонстрирован в таблице 2. Сорок пять случаев частичного ответа было зарегистрировано у 145 пациентов в группе сравнения ЦИ, что соответствует частоте объективного ответа 31,0% при средней продолжительности ответа 4,8 месяца. Частота ответа и его средняя продолжительность составляли соответственно 32,4% и 4,0 месяца в группе ЦГ, 30,1% и 3,5 месяца в группе КП, и 33,1% и 3,4 месяца в группе ЦВ. Частота ответа в группах КП, ЦГ и ЦВ статистически не отличалась от частоты в группе ЦИ по результатам теста χ².

ОВ, ВПБ и ВДРНЛ

Показатели ОВ и ВПБ приведены на рисунке 1. Средняя выживаемость (СВ), 1-летние и 2-летние показатели выживаемости в группе ЦИ составляли соответственно 13,9 месяцев, 51,0% и 25,5% в группе КП; 14,0 месяца, 59,6% и 31,5% в группе ЦГ; и 11,4 месяца, 48,3% и 21,4% в группе ЦВ. Нижний предел 95% ДИ разности 1-летней выживаемости между группами ЦИ и КП (–19,6%), ЦГ (–10,9%) и ЦВ (–22,3%) были ниже уровня –10%, который считался нижней границей эквивалентности (таблица 2). Таким образом, результаты не засвидетельствовали эквивалентности трех экспериментальных схем терапии схеме ЦИ. Среднее ВПБ и среднее ВДРНЛ составили 4,7 и 3,3 месяца соответственно в группе ЦИ. Средние показатели ВПБ и ВДРНЛ составляли соответственно 4,5 и 3,2 месяца в группе КП, 4,0 и 3,2 месяца в группе ЦГ и 4,1 и 3,0 месяца в группе ЦВ. Не наблюдалось статистически значимой разности показателей ВПБ и ВДРНЛ в группах КП, ЦГ и ЦВ по сравнению с группой ЦИ по результатам общего критерия Вилкоксона (таблица 2).

Гематологическая и негематологическая токсичность

В группе ЦИ у 47,6% и 83,7% пациентов развилась соответственно лейкопения и нейтропения 3 степени тяжести (таблица 3). Частота лейкопении 3 степени тяжести и выше (33,1%, Р = 0,010) и нейтропении (62,9%, Р < 0,001) оказалась существенно ниже в группе ЦГ, чем в группе ЦИ. Частота лейкопении 3 степени тяжести и выше (67,1%, Р < 0,001) в группе ЦИ существенно превышала таковую в группе ЦВ. Тромбоцитопения 3 степени тяжести и выше развилась у 5,4% пациентов в группе ЦИ, частота данного явления была существенно больше в группе ЦГ (35,1% , Р < 0,001). Частота фебрильной нейтропении в группе ЦИ составляла 14,3%, что существенно ниже, чем в группе ЦГ (2,0%, Р < 0,001).

Тошнота, рвота, анорексия и общая слабость 2 степени тяжести и выше наблюдалась у 60,5%, 51,0%, 65,3% и 38,8% пациентов в группе ЦИ соответственно. Частота тошноты 2 степени тяжести и выше (КП: 25,0%, Р < 0,001, ЦВ: 47,3%, Р = 0,022), рвота (КП: 22,3%, Р < 0,001, ЦВ: 36,3%, Р = 0,011) и анорексия (КП: 32,4%, Р < 0,001, ЦВ: 49,3%, Р = 0,005) были существенно ниже в группе КП и ЦВ, чем в группе ЦИ. Диарея 2 степени тяжести и выше значительно реже наблюдалась в группе КП (6,8%), ЦГ (8,6%) и ЦВ (11,6%), чем в группе ЦИ (48,3%, Р < 0,001). Частота сенсорной нейтропении 2 степени тяжести и выше (16,9%, Р < 0,001), артральгии (21,6%, Р < 0,001) и миальгии (17,6%, Р < 0,001) была существенно больше в группе КП, чем в группе ЦИ. Облысение 2 степени тяжести и выше наблюдалось у 30,6% пациентов группы ЦИ, частота данного явления оказалась значительно выше в группе КП (44,6%, Р = 0,013) и существенно ниже в группах ЦГ (15,2%, Р = 0,001) и ЦВ (8,9%, Р < 0,001). Реакции в месте введения препарата 2 степени тяжести и выше наблюдались чаще в группе ЦВ (26,7%), чем в группе ЦИ (4,8%, Р < 0,001)

В целом, пять пациентов умерло от токсических осложнений лечения — трое в группе ЦИ (кровоизлияние в мозг, интерстициальная пневмония, острая недостаточность кровообращения/диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови: 2,0%), один — в группе КП (острая почечная недостаточность: 0,7%), и один — в группе ЦВ (эмболия легочной артерии: 0,7%).

Лечение второй линии

Данные относительно лечения второй линии, но не третьей и последующих линий, было доступно в рамках исследования, и они засвидетельствовали, что 60–74% пациентов получали химиотерапию, и 6–9% — облучение грудной клетки в качестве лечения второй линии (таблица 4). Относительное число пациентов, получавших химиотерапию второй линии в каждой группе лечения, существенно не отличалось (Р = 0,081).

Качество жизни

Подробные результаты анализа КЖ будут опубликованы отдельно. Не наблюдалось существенной разности общих показателей КЖ в четырех группах лечения при использовании анкет FACT-L и QoL-ACD. Только физический компонент при опросе с использованием анкеты QoL-ACD был существенно лучше в группах КП, ЦГ и ЦВ, чем в группе ЦИ.

Обсуждение

Во многих рандомизованных исследованиях III фазы сравнивались комбинированные схемы с платиной и препаратами нового поколения при НМКРЛ, однако наше исследование является первой попыткой оценить эффективность схемы с иринотеканом по сравнению с другими комбинациями с платиной и новыми препаратами при НМКРЛ (14–17). Несмотря на то, что схемы химиотерапии без платины используются в качестве альтернативных, комбинации платины с противоопухолевыми препаратами нового поколения, такие как КП, ЦИ и ЦВ, признаны стандартными схемами химиотерапии при НМКРЛ во всем мире (13–17,25). Несмотря на то, что в данном исследовании не удалось продемонстрировать эквивалентность ни одной из трех экспериментальных схем химиотерапии, не наблюдалось также и какой-либо статистической разности по показателям частоты ответа, ОВ, ВПБ или ВДРНЛ при использовании экспериментальных и контрольной схем. Все четыре комбинированные схемы с платиной подобны по эффективности при НМКРЛ, однако профили токсичности у них разные. Те не менее, схема ЦИ все еще считается контрольной в данном исследовании, поскольку не было продемонстрировано эквивалентности ни одной из трех экспериментальных схем.

ОВ в данном исследовании была относительно выше, чем в опубликованных ранее. Предполагаемая 1-летняя выживаемость в группе сравнения составляла 43%, однако действительная 1-летняя выживаемость достигла 59,2%, что значительно выше, чем ожидалось. ВМ у пациентов, получавших лечение по схемам КП, ЦГ и ЦВ в недавних исследованиях III фазы находилась в пределах от 8 до 10 месяцев, а в нашем исследовании данный показатель составлял 12,3, 14,0 и 11,4 месяца соответственно (14–17). Одной причиной такой длинной ОВ в данном исследовании являются критерии отбора пациентов, например, исключение больных с ПОС 2. Этнические различия в фармакогеномике также могут быть возможной причиной высоких показателей ОВ в данном исследовании (26). Общая выживаемость в группе ЦИ в нашем исследовании, однако, была лучше, чем в предыдущих Японских проектах (18,19). ВПБ в данном исследовании находилось в пределах от 4,0 до 4,7 месяца, и мало отличалось от ВПБ (3,1–5,5 месяца) в других публикациях (15,16). Общая выживаемость, однако не ВПБ, оказалась дольше в нашем исследовании, чем в опубликованных ранее, а более высокие показатели 2-летней выживаемости в пределах 21,4–31,5% наблюдались при минимальной продолжительности контрольного наблюдения 2 года. Схемы лечения второй линии могут влиять на выживаемость, поскольку доцетаксел одобрен для использования в качестве препарата второй линии химиотерапии при НМКРЛ (27,28). Гефитиниб также эффективен в роли препарата второй линии химиотерапии при распространенном НМКРЛ, особенно у азиатов, никогда не куривших пациентов и пациентов с аденокарциномой (29–32).

Профиль токсичности каждого лечения отличался и побочные эффекты всех четырех схем химиотерапии хорошо переносились пациентами. Качество жизни, как правило, было сходным при использовании четырех комбинаций из двух препаратов. Только физический компонент КЖ при опросе по анкете Qol-ACD выглядел статистически привлекательнее при использовании схем КП, ЦГ и ЦВ, чем при лечении по схеме ЦИ. Такой результат, вероятно, является следствием того, что при использовании схем КП, ЦГ и ЦВ диарея наблюдается реже, чем при лечении по схеме ЦИ.

В заключение следует отметить, все четыре комбинации с платиной имеют одинаковую эффективность при распространенном НМКРЛ, но при этом характеризируются различными профилями токсичности. Все четыре схемы лечения могут использоваться в лечении распространенного НМКРЛ в клинической практике.

Литература

1. Cancer Statistics in Japan 2005: The Editorial Board of the Cancer Statistics in Japan. Tokyo, Japan: Foundation for Promotion of Cancer Research 2005.
2. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: 899–909.
3. Fukuoka M, Niitani H, Suzuki A et al. A phase II study of CPT-11, a new derivative of camptothecin, for previously untreated non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 16–20.
4. Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (taxol). N Engl J Med 1995; 332:1004–1014.
5. Gelmon K. The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994; 344: 1267–1272.
6. Hertel LW, Border GB, Kroin JS et al. Evaluation of the antitumor activity of gemcitabine (29,29-difluoro-29-deoxycytidine). Cancer Res 1990; 50:4417–4422.
7. Binet S, Fellous A, Lataste H et al. Biochemical effects of navelbine on tubulin and associated proteins. Semin Oncol 1989; 16 (2 Suppl 4): 9–14.
8. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H et al. Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-smallcell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 254–261.
9. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994; 12: 360–367.
10. Belani CP, Lee JS, Socinski MA et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin-etoposide to carboplatin-paclitaxel in advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16: 1069–1075.
11. Yana T, Takada M, Origasa H et al. New chemotherapy agent plus platinum for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 328a.
12. Baggstrom MQ, Socinski MA, Hensing TA et al. Third generation chemotherapy regimens (3GR) improve survival over second generation regimens (2GR) in stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of the published literature. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 306a.
13. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H et al. Addition of platinum compounds to a new agent in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a literature based meta-analysis of randomised trials. Ann Oncol 2004; 15: 1782–1789.
14. Kelly K, Crowley J, Bunn PA et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non–small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2001; 19: 3210–3218.
15. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346:92–98.
16. Scagliotti GV, De Marinis F, Rinaldi M et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 4285–4291.
17. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 3016–3024.
18. Negoro S, Masuda N, Takada Y et al. Randomised phase III trial of irinotecan combined with cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2003; 88: 335–341.
19. Niho S, Nagao K, Nishiwaki Y et al. Randomized multicenter phase III trial of irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) versus CDDP and vindesine (VDS) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 492a.
20. Fukuoka M, Nagao K, Ohashi Y et al. Impact of irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) on survival in previously untreated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 495a.
21. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205–216.
22. Cella DF, Bonomi AE, Lloyd SR et al. Reliability and validity of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L) quality of life instrument. Lung Cancer 1995; 12: 199–220.
23. Kurihara M, Shimizu H, Tsuboi K et al. Development of quality of life questionnaire in Japan: quality of life assessment of cancer patients receiving chemotherapy. Psychooncology 1999; 8: 355–363.
24. Matsumoto T, Ohashi Y, Morita S et al. The quality of life questionnaire for cancer patients treated with anticancer drugs (QOL-ACD): validity and reliability in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer. Qual Life Res 2002; 11: 483–493.
25. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004; 22: 330–353.
26. Gandara DR, Ohe Y, Kubota K et al. Japan-SWOG common arm analysis of paclitaxel/carboplation in advanced stage non-small cell lung cancer (NSCLC): a model for prospective comparison of cooperative group trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: 618a.
27. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18:2095–2103.
28. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000; 18:2354–2362.
29. Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2149–2158.
30. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). Clin Oncol 2003; 21: 2237–2246.
31. Takano T, Ohe Y, Kusumoto M et al. Risk factors for interstitial lung disease and predictive factors for tumor response in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with gefitinib. Lung Cancer 2004; 45:93–104.
32. Takano T, Ohe Y, Sakamoto H et al. Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23:6829–6837.