РандомізованІ дослідження

Рандомізоване дослідження III фази використання комбінації цисплатину з іринотеканом на противагу комбінаціям карбоплатину з паклітакселом, цисплатину з гемцитабіном і цисплатину з вінорелбіном при поширеному недрібноклітинному раку легені: коопероване чотиригрупове дослідження в Японії.

Y. Ohe, Y. Ohashi, K. Kubota et al.
Annals of Oncology, 2006, 18(2): 317-323

Вступ

Близько 60 000 пацієнтів померло в Японії від раку легенів у 2004 році, і смертність від цього захворювання продовжує збільшуватися (1). Навіть використання схем хіміотерапії старого покоління на основі цисплатину дозволяє підвищити виживання і полегшити симптоми в пацієнтів з неоперабельним недрібноклітинним раком легені (НДКРЛ) (2). У 1990-х роках було розроблено кілька протипухлинних препаратів, включаючи іринотекан, паклітаксел, доцетаксел, гемцитабін і вінорелбін, з механізмом дії, що відрізняється від механізму дії препаратів попереднього покоління (3–7). Комбінації платини з цими новими препаратами, розробленими в 1990-х роках, мають більшу ефективність при поширеному НДКРЛ порівняно з комбінаціями попередніх поколінь препаратів, і використання платини із протипухлинними препаратами нового покоління вважається стандартною схемою хіміотерапії поширеного НДКРЛ, незважаючи на те, що схеми хіміотерапії цього захворювання не були стандартизовані (8–17).

У Японії було проведено два дослідження III фази, в яких порівнювали ефективність комбінації цисплатину з іринотеканом (ЦІ) і цисплатину з вінорелбіном при поширеному НДКРЛ (18, 19). Фукока (Fukoka et al.) і співавт. (20) провели комбінований аналіз результатів лікування 358 пацієнтів із IV стадією з цих двох досліджень. Вони зробили багатофакторний аналіз із використанням моделі регресії Кокса з поправкою на добре відомі прогностичні фактори і з його допомогою засвідчили, що лікування за схемою ЦІ було одним із істотних незалежних позитивних прогностичних факторів. На підставі цих даних ми обрали схему ЦІ як схему порівняння в нашому дослідженні.

У 1999 році Міністерство охорони здоров’я, праці й соціального захисту Японії затвердило комбінацію паклітакселу, гемцитабіну й вінорелбіну для лікування НДКРЛ і поставило вимогу проведення дослідження III фази для підтвердження ефективності й безпеки цих препаратів. Японські дослідники й фармацевтичні компанії вирішили провести чотиригрупове рандомізоване дослідження III фази в пацієнтів із НДКРЛ, що одержало назву FACS (Four-Arm Cooperative Study). Мета дослідження — порівняти ефективність і токсичність трьох схем хіміотерапії на основі платини — карбоплатину з паклітакселом (КП), цисплатину з гемцитабіном (ЦГ), цисплатину з вінорелбіном (ЦВ) і схеми ЦІ в контрольній групі.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Набір пацієнтів

У дослідження включали пацієнтів із гістологічно або цитологічно верифікованим НДКРЛ. Кожен пацієнт повинен був відповідати таким критеріям: клінічна стадія IV або IIIВ (включаючи тільки пацієнтів без показань для застосування променевої терапії, таких як злоякісний плевральний випіт, дисемінація по плеврі, злоякісний перикардіальний випіт або метастатичне вогнище в тій же частці легені), наявність принаймні одного вузла розміром > 2 см, відсутність хіміотерапії в анамнезі, відсутність використання хірургічного і/або променевого лікування первинної пухлини, вік від 20 до 74 років, статус загального стану за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 або 1, адекватна функція нирок і печінки, адекватні гематологічні показники, парціальний тиск кисню (раО2) ≥ 60 мм рт. ст., очікувана тривалість життя > 3 місяців, здатність одержувати лікування у стаціонарі й письмова поінформована згода на участь у дослідженні. Дослідження було затверджено внутрішнім комітетом з нагляду в кожній лікарні. Від усіх пацієнтів було отримано письмову поінформовану згоду на участь у дослідженні.

Схеми лікування

Усіх пацієнтів було рандомізовано розподілено в одну з чотирьох груп лікування в центральному реєстраційному офісі з використанням методу мінімізації. Стадія, показник загального стану (ПЗС), стать, рівні лактатдегідрогенази (ЛДГ) й альбуміну і дослідницький центр використовувалися як поправочні змінні. Перша група пацієнтів одержувала схему порівняння з цисплатином у дозі 80 мг/м2 на день та іринотекан у дозі 60 мг/м2 у 1, 8 і 15 дні з повторенням такого циклу кожні 4 тижні. Друга група одержувала паклітаксел у дозі 200 мг/м2 (Bristol-Myers K.K., Токіо, Японія) протягом 3-годинного періоду часу з наступним введенням карбоплатину в дозі, розрахованій для досягнення площі під кривою залежності концентрації від часу 60 хв. × мг/моль на день з повторенням такого циклу кожні 3 тижні. У третій групі пацієнти одержували цисплатин у дозі 80 мг/м2 на день і гемцитабін у дозі 1000 мг/м2 (Eli Lilly Japan K.K., Кобе, Японія) у 1 і 8 дні з повторенням циклу кожні 3 тижні. У четвертій групі пацієнти одержували цисплатин у дозі 80 мг/м2 на день і вінорелбін у дозі 25 мг/м2 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Токіо, Японія) у 1 і 8 дні з повторенням циклу кожні 3 тижні. Кожну схему лікування повторювали три або більше разів (циклів) за умови відсутності неприпустимої токсичності або прогресування хвороби на тлі хіміотерапії.

Оцінка відповіді і токсичності

Відповідь оцінювали за критеріями оцінки відповіді для солідних пухлин, пухлинні маркери виключали з цих критеріїв (21). Об’єктивну відповідь пухлини у всіх пацієнтів, що відповіли, оцінював зовнішній спостережний комітет, що не мав інформації про групи лікування. Для оцінки токсичності використано критерії Національного інституту раку США, версію 2.0.

Оцінка якості життя

Якість життя (ЯЖ) оцінювали з використанням японської версії анкети FACT-L (англ. — функціональна оцінка протипухлинного лікування — легені) і анкети QoL-ACD (англ. — анкета оцінки якості життя онкологічних пацієнтів, що одержують протипухлинні препарати) до початку лікування, безпосередньо перед другим циклом хіміотерапії й через 3 й 6 місяців після початку лікування (22–24).

Статистичний аналіз і моніторинг

Первинним кінцевим результатом цього дослідження було загальне виживання (ЗВ), а вторинними кінцевими результатами — частота відповіді, тривалість відповіді, час до прогресування хвороби (ЧПХ), час до розвитку неефективності лікування (ЧДРНЛ), побічні ефекти і якість життя. Однорічне виживання у контрольній групі цього дослідження оцінювалося на рівні 43% на підставі опублікованих раніше даних, і 1-річне виживання в інших групах лікування прогнозувалося на рівні 50%. Ліміт меншої еквівалентності для 1-річного виживання було встановлено на рівні “–10%”. Критерієм еквівалентності кожного лікування була нижня межа 95% двостороннього довірчого інтервалу (ДІ) 1-річного виживання у групі лікування мінус нижня межа в контрольній групі, різниця між якими повинна була перевищувати ліміт еквівалентності. Оскільки оцінка еквівалентності кожної схеми лікування порівняно з контрольною схемою повинна була визначатися незалежно, для кожного лікування було сформульовано нульову гіпотезу, з цієї причини в дослідженні не робили поправку на множинне порівняння. На підставі цих умов і біномінального розподілу для досягнення 2,5-процентної односторонньої помилки I типу і 80,0% статистичної сили було потрібно 135 пацієнтів у кожній групі. З огляду на можливість виключення певного числа пацієнтів розмір вибірки було встановлено на рівні 600 (по 150 пацієнтів у кожній групі).

РЕЗУЛЬТАТИ

Характеристики пацієнтів

У період з жовтня 2000 року до червня 2002 року в цілому було зареєстровано 602 пацієнти в 44 лікарнях у Японії. За всіма пацієнтами вели спостереження протягом > 2 років, і 447 пацієнтів померли за станом на червень 2004 року. З 602 зареєстрованих пацієнтів 151 був розподілений у групу ЦІ, 150, 151 і 150 пацієнтів розподілені відповідно у групи КП, ЦГ і ЦВ. Оскільки 10 пацієнтів не одержали хіміотерапію й 11 надалі були виключені з дослідження, 592 пацієнти були включені в аналіз токсичності і 581 — в аналіз ефективності. Чотири пацієнти не одержали хіміотерапію через порушення електролітного обміну, лихоманку, симптомні метастази в головний мозок, швидке прогресування хвороби на тлі хіміотерапії ЦІ, два пацієнти — через відмову від лікування і пневмонію у групі ЦП, чотири пацієнти — через низький рівень лейкоцитів (з них два пацієнти), швидке прогресування й нефротичний синдром у групі ЦВ. Двох пацієнтів було виключено через неправильну оцінку стадії у групі ЦІ, два пацієнти мали неправильно оцінену стадію й один пацієнт мав іншу злоякісну пухлину у групі ЦП, двом пацієнтам встановлено помилковий діагноз, один пацієнт мав масивний плевральний випіт, один одержував хіміотерапію у групі КП й один не мав обумовлених вогнищ пухлини у групі ЦВ. Групи пацієнтів були добре збалансовані за віком, статтю, ПЗС, стадією й показниками ЛДГ й альбуміну (таблиця 1). Однак в експериментальні групи було включено менше пацієнтів з аденокарциномою й більше із плоскоклітинним раком, ніж у групу ЦІ.

Таблиця 1. Характеристики пацієнтів й отриманого лікування
Цисплатин + іринотекан Карбоплатин + паклітаксел Цисплатин + гемцитабін Цисплатин + вінорелбін
Пацієнти, включені в аналіз 145 145 146 145
Стать (чол. /жін.) 97/48 99/46 101/45 101/44
Вік, медіана (діапазон) 62 (30–74) 63 (33–74) 61 (34–74) 61 (28–74)
ПЗС (0/1) 44/101 44/101 45/101 45/100
Гістологія
Аденокарцинома 121 104 108 109
Плоскоклітинний рак 16 31 29 29
Інша 8 10 9 7
Стадія (IIIB/IV) 31/144 28/117 30/116 26/119
Кількість циклів
Середнє ± СВ 3,0 ± 1,3 3,5 ± 1,5 3,2 ± 1,2 3,1 ± 1,3
Медіана 3 3 3 3
Діапазон 1–7 1–10 1–7 1–8
ПЗС — показник загального стану; СВ — стандартне відхилення.

Об’єктивна відповідь пухлини і тривалість відповіді

Об’єктивну відповідь пухлин наведено в таблиці 2. Сорок п’ять часткових відповідей були зареєстровані серед 145 пацієнтів у групі порівняння ЦІ, що відповідає частоті об’єктивної відповіді 31,0% з медіаною тривалості відповіді 4,8 місяця. Частота відповіді й медіана тривалості відповіді становили відповідно 32,4% й 4,0 місяця в групі ЦГ, 30,1% й 3,5 місяця у групі КП і 33,1% і 3,4 місяця у групі ЦВ. Частота відповіді у групах КП, ЦГ і ЦВ статистично не відрізнялася від частоти у групі ЦІ за результатами критерію χ2.

Таблиця 2. Виживання, ЧПХ, ЧДРНЛ, частота відповіді і тривалість відповіді
N Медіана виживання, місяці 1-річне виживання (%) Різниця 1-річного виживання порівняно з ЦІ 2-річне виживання (%) ЧПХ (медіана), місяці ЧДРНЛ, медіана (місяці) Частота відповіді Тривалість відповіді, медіана, (місяці)
Цисплатин + іринотекан 145 13,9 59,2 26,5 4,7 3,3 31,0 4,8 (n = 45)
Карбоплатин + паклітаксел 145 12,3 51,0 –8,2% (95% ДІ від –19,6% до 3,3%) 25,5 4,5 (Р = 0,355)а 3,2 (Р = 0,282)а 32,4 (Р = 0,801)б 4,0 (n = 47)
Цисплатин + гемцитабін 146 14,0 59,6 0,4% (95% ДІ від –10,9% до 11,7%) 31,5 4,0 (Р = 0,170)а 3,2 (Р = 0,567)а 30,1 (Р = 0,868)б 3,5 (n = 44)
Цисплатин + вінорелбін 145 11,4 48,3 –10,9% (95% ДІ від –22,3% до 0,5%) 21,4 4,1 (Р = 0,133)а 3,0 (Р = 0,091)а 33,1 (Р = 0,706)б 3,4 (n = 48)
а Порівняно з ЦІ з використанням генералізованого критерію Вілкоксона

б Порівняно із ЦІ з використанням критерію χ2.

ДІ — довірчий інтервал; ЦІ — цисплатин + іринотекан; ЧПХ — час до прогресування хвороби; ЧДРНЛ — час до розвитку неефективності лікування.

Загальне виживання, час до прогресування хвороби, час до розвитку неефективності лікування

Показники ЗВ і ЧПХ наведено на рисунку 1. Медіана виживання (МВ), 1-річні й 2-річні показники виживання у групі ЦІ становили відповідно 13,9 місяця, 51,0% і 25,5% у групі КП; 14,0 місяця, 59,6% і 31,5% у групі ЦГ і 11,4 місяця, 48,3% і 21,4% у групі ЦВ. Нижня межа 95% ДІ різниці 1-річного виживання між групами ЦІ й КП (–19,6%), ЦГ (–10,9%) і ЦВ (–22,3%) була нижче рівня –10%, що вважався нижнім лімітом еквівалентності (таблиця 2). Таким чином, результати не засвідчили еквівалентності трьох експериментальних схем лікування порівняно зі схемою ЦІ. Медіана ЧПХ і медіана ЧДРНЛ становили відповідно 4,7 і 3,3 місяця у групі ЦІ. Медіана ЧПХ і ЧДРНЛ становили відповідно 4,5 і 3,2 місяця у групі КП, 4,0 і 3,2 місяця у групі ЦГ й 4,1 і 3,0 місяця у групі ЦВ. Не спостерігалося статистично істотної різниці в показниках ЧПХ ЧДРНЛ у групах КП, ЦГ і ЦВ порівняно із групою ЦІ за результатами генералізованого критерію Вілкоксона (таблиця 2).

img 1

Гематологічна і негематологічна токсичність

У групі ЦІ в 47,6% й 83,7% пацієнтів розвинулася відповідно лейкопенія й нейтропенія 3 ступеня важкості (таблиця 3). Частота лейкопенії 3 або вище ступеня важкості (33,1%, Р = 0,010) і нейтропенії (62,9%, Р < 0,001) була істотно нижча у групі ЦГ, ніж у групі ЦІ. Частота лейкопенії 3 або вище ступеня важкості (67,1%, Р < 0,001) була істотно вища у групі ЦВ, ніж у групі ЦІ. Тромбоцитопенія 3 або вище ступеня важкості розвилася в 5,4% пацієнтів у групі ЦІ, і частота була істотно вища у групі ЦГ (35,1% , Р < 0,001). Частота фебрильної нейтропенії у групі ЦІ становила 14,3% і була істотно нижча, ніж у групі ЦГ (2,0%, Р < 0,001).

Таблиця 3. Токсичність
ЦІ (n = 147) КП (n = 148) ЦГ (n = 151) ЦВ (n = 146)
Ступінь (%) Ступінь (%) Ступінь (%) Ступінь (%)
2 3 4 2 3 4 2 3 4 2 3 4
Лейкоцити 42 43 5 39 42 3 40 31а 2а 25 51б 16б
Нейтрофіли 11 39 45 5 19 69а 21 40 23а 5 16 72
Гемоглобін 42 24 7 42 13а 2 44 22 5 43 25 5
Тромбоцити 6 5 1 9 11 0 22 35б 0б 3 1а 0а
Фебрильна нейтропенія 14 0 18 0 2а 0а 18 0
Нудота 32 29 14в 11в 35 23 33в 14в
Блювання 38 13 0 17в 5в 0в 34 14 0 29в 7в 0в
Анорексія 30 33 2 15в 17в 1в 31 26 1 29в 20в 1в
Загальна слабість 27 12 1 26 2 1 17в 3в 0в 23в 3в 0в
Пронос 33 15 1 4в 3в 0в 7в 2в 0в 8в 4в 0в
Запор 27 7 0 30 8 0 33 9 0 40м 14м 0м
Нейропатія, моторна 1 0 0 1 1 1 0 0 0 0 0 0
Нейропатія, сенсорна 1 0 0 14м 3м 0м 0 0 0 0 0 0
Облисіння 31 45м 15в 9в
Артральгія 2 0 0 20м 2м 0м 0 0 0 1 0 0
Міальгія 1 0 0 16м 2м 0м 0 0 0 1 1 0
Реакція в місці введення 5 0 5 0 5 0 27м 0м
Пневмоніт 0 1 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0
Креатинін 8 1 0 2в 0в 0в 7 0 0 8 1 0
АСТ 7 1 1 5 1 0 6 3 0 1 3 0
Лихоманка 2 0 0 5 1 0 1 0 0 1 0 0
Смерть, пов’язана з лікуванням 3 (2,0%) 1 (0,7%) 0 1
а Частота токсичності 3 й 4 ступеня важкості істотно нижча (Р < 0,05), ніж у групі ЦІ.

б Частота токсичності 3 й 4 ступеня важкості істотно вища (Р < 0,05), ніж у групі ЦІ.

у Частота токсичності 2 або вище ступеня важкості істотно нижча (Р < 0,05), ніж у групі ЦІ.

г Частота токсичності 2 або вище ступенів важкості істотно вища (Р < 0,05), ніж у групі ЦІ.

ЦГ — цисплатин + гемцитабін; ЦІ — цисплатин + іринотекан; ЦВ — цисплатин + вінорелбін; КП — карбоплатин + паклітаксел.

АСТ — аспартатамінотрансфераза; – — немає категорії за цим критерієм.

Нудота, блювання, анорексія й загальна слабість 2 або вище ступеня важкості спостерігалася відповідно у 60,5%, 51,0%, 65,3% і 38,8% пацієнтів у групі ЦІ. Частота нудоти 2 або вище ступеня важкості (КП: 25,0%, Р < 0,001, ЦВ: 47,3%, Р = 0,022), блювання (КП: 22,3%, Р < 0,001, ЦВ: 36,3%, Р = 0,011) та анорексії (КП: 32,4%, Р < 0,001, ЦВ: 49,3%, Р = 0,005) була істотно нижча у групі КП і ЦВ, ніж у групі ЦІ. Пронос 2 або вище ступені важкості спостерігався значно рідше у групі КП (6,8%), ЦГ (8,6%) і ЦВ (11,6%), ніж у групі ЦІ (48,3%, Р < 0,001). Частота сенсорної нейтропенії 2 або вище ступеня важкості (16,9%, Р < 0,001), артральгії (21,6%, Р < 0,001) і міальгії (17,6%, Р < 0,001) була істотно вища у групі КП, ніж у групі ЦІ. Облисіння 2 або вище ступеня важкості спостерігалося у 30,6% пацієнтів у групі ЦІ, і частота його була істотно вища у групі КП (44,6%, Р = 0,013) і істотно нижча у групах ЦГ (15,2%, Р = 0,001) і ЦВ (8,9%, Р < 0,001). Реакції в місці введення препарату 2 або вище ступеня важкості спостерігалися частіше у групі ЦВ (26,7%), ніж у групі ЦІ (4,8%, Р < 0,001).

Загалом 5 пацієнтів померли від токсичних ускладнень лікування — 3 у групі ЦІ (крововилив у мозок, інтерстиціальна пневмонія, гостра недостатність кровообігу/дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові: 2,0%), 1 у групі КП (гостра ниркова недостатність: 0,7%) і 1 у групі ЦВ (емболія легеневої артерії: 0,7%).

Лікування другої лінії

Дані щодо лікування другої лінії, але не третьої або наступних ліній, були доступні в рамках дослідження, і вони засвідчили, що 60–74% пацієнтів одержували хіміотерапію і 6–9% одержували опромінення грудної клітки як лікування другої лінії (таблиця 4). Відсотки пацієнтів у кожній групі лікування, що одержували хіміотерапію другої лінії, істотно не відрізнялися (Р = 0,081).

Таблиця 4. Лікування другої лінії
Цисплатин + іринотекан Карбоплатин + паклітаксел Цисплатин + гемцитабін Цисплатин + вінорелбін
Кількість пацієнтів 145 145 146 145
Хіміотерапія 107 (74%) 87 (60%) 101 (69%) 95 (66%) Р = 0,081
Доцетаксел 39 25 50 51
Гефітиніб 11 9 18 12
Паклітаксел 15 14 7 11
Гемцитабін 24 28 17 28
Вінорелбін 9 12 2 9
Іринотекан 15 4 3 3
Опромінення грудної клітки 8 10 13 10

Якість життя

Подробиці аналізу ЯЖ будуть опубліковані окремо. Не спостерігалося істотної різниці у глобальному показнику ЯЖ у чотирьох групах лікування при використанні анкет FACT-L і QoL-ACD. Тільки фізичний компонент при опитуванні з використанням анкети QoL-ACD був істотно ліпшим у групах КП, ЦГ і ЦВ, ніж у групі ЦІ.

Обговорення

У багатьох рандомізованих дослідженнях III фази порівнювалися комбіновані схеми із платиною плюс препарати нового покоління при НДКРЛ, однак наше дослідження є першою спробою оцінити ефективність схеми з іринотеканом порівняно з іншими комбінованими схемами із платиною плюс нові препарати при НДКРЛ (14–17). Незважаючи на те, що схеми хіміотерапії без платини використовуються як альтернативні, комбінації платини із протипухлинними препаратами нового покоління, такі як КП, ЦІ й ЦВ, вважаються стандартними схемами хіміотерапії при НДКРЛ в усьому світі (13–17, 25). Незважаючи на те, що в цьому дослідженні не вдалося продемонструвати еквівалентність жодної із трьох експериментальних схем хіміотерапії, не спостерігалося також жодних статистичних розходжень у частоті відповіді, ЗВ, ЧПХ або ЧДРНЛ при використанні експериментальних схем і схеми порівняння. Усі чотири комбіновані схеми із платиною мають подібну ефективність лікування НДКРЛ при різних профілях токсичності. Незважаючи на все це, схема ЦІ досі вважається контрольною схемою в цьому дослідженні, оскільки не було продемонстровано еквівалентності жодної із трьох експериментальних схем.

ЗВ в цьому дослідженні було відносно вище, ніж в опублікованих раніше дослідженнях. Оцінюване 1-річне виживання у групі порівняння було 43%, однак дійсне 1-річне виживання становило 59,2%, що значно вище, ніж очікувалося. Медіана виживання у пацієнтів, що одержували лікування за схемами КП, ЦГ і ЦВ, у недавніх дослідженнях III фази коливалася в межах від 8 до 10 місяців, а в нашому дослідженні цей показник становив відповідно 12,3, 14,0 й 11,4 місяця (14–17). Однією з причин такого доброго ЗВ у цьому дослідженні є критерії добору пацієнтів, наприклад, виключення хворих з ПЗС 2. Етнічні розбіжності фармакогеноміки також можуть бути причиною доброго ЗВ в цьому дослідженні (26). Однак загальне виживання у групі ЦІ в нашому дослідженні було ліпшим, ніж у попередніх японських дослідженнях (18, 19). ЧПХ в дослідженні перебувало в межах від 4,0 до 4,7 місяця і мало відрізнялося від ЧПХ у межах 3,1–5,5 місяця в інших публікаціях (15, 16). Загальне виживання, але не ЧПХ, було довше в нашому дослідженні, ніж у раніше опублікованих, і вищі показники 2-річного виживання в межах 21,4–31,5% спостерігалися при мінімальній тривалості контрольного спостереження 2 роки. Схеми лікування другої лінії можуть впливати на виживання, оскільки доцетаксел затверджений як препарат другої лінії хіміотерапії при НДКРЛ (27, 28). Гефітиніб також ефективний як препарат другої лінії хіміотерапії при поширеному НДКРЛ, особливо в пацієнтів азіатської раси, осіб, що ніколи не курили, і пацієнтів з аденокарциномою (29–32).

Профіль токсичності кожного лікування відрізнявся й побічні ефекти всіх чотирьох схем хіміотерапії добре переносилися пацієнтами. Якість життя в цілому була подібною при використанні цих чотирьох комбінацій із двох препаратів. Тільки фізичний компонент ЯЖ при оцінці з використанням анкети Qol-ACD був статистично ліпшим при використанні схем КП, ЦГ і ЦВ, ніж при лікуванні за схемою ЦІ. Цей результат, імовірно, є наслідком того, що пронос спостерігається рідше при використанні схем КП, ЦГ і ЦВ, ніж при лікуванні за схемою ЦІ.

Отже, можна сказати, що всі чотири комбінації із платиною мають однакову ефективність при поширеному НДКРЛ, але характеризуються різними профілями токсичності. Усі чотири схеми лікування можна використовувати в лікуванні поширеного НДКРЛ у клінічній практиці.

Література

  1. Cancer Statistics in Japan 2005: The Editorial Board of the Cancer Statistics in Japan. Tokyo, Japan: Foundation for Promotion of Cancer Research 2005.
  2. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: 899–909.
  3. Fukuoka M, Niitani H, Suzuki A et al. A phase II study of CPT-11, a new derivative of camptothecin, for previously untreated non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 16–20.
  4. Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (taxol). N Engl J Med 1995; 332:1004–1014.
  5. Gelmon K. The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994; 344: 1267–1272.
  6. Hertel LW, Border GB, Kroin JS et al. Evaluation of the antitumor activity of gemcitabine (29,29-difluoro-29-deoxycytidine). Cancer Res 1990; 50:4417–4422.
  7. Binet S, Fellous A, Lataste H et al. Biochemical effects of navelbine on tubulin and associated proteins. Semin Oncol 1989; 16 (2 Suppl 4): 9–14.
  8. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H et al. Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-smallcell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2004; 22: 254–261.
  9. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994; 12: 360–367.
  10. Belani CP, Lee JS, Socinski MA et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin-etoposide to carboplatin-paclitaxel in advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16: 1069–1075.
  11. Yana T, Takada M, Origasa H et al. New chemotherapy agent plus platinum for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 328a.
  12. Baggstrom MQ, Socinski MA, Hensing TA et al. Third generation chemotherapy regimens (3GR) improve survival over second generation regimens (2GR) in stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of the published literature. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 306a.
  13. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H et al. Addition of platinum compounds to a new agent in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a literature based meta-analysis of randomised trials. Ann Oncol 2004; 15: 1782–1789.
  14. Kelly K, Crowley J, Bunn PA et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non–small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group Trial. J Clin Oncol 2001; 19: 3210–3218.
  15. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346:92–98.
  16. Scagliotti GV, De Marinis F, Rinaldi M et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 4285–4291.
  17. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 3016–3024.
  18. Negoro S, Masuda N, Takada Y et al. Randomised phase III trial of irinotecan combined with cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2003; 88: 335–341.
  19. Niho S, Nagao K, Nishiwaki Y et al. Randomized multicenter phase III trial of irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) versus CDDP and vindesine (VDS) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 492a.
  20. Fukuoka M, Nagao K, Ohashi Y et al. Impact of irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) on survival in previously untreated metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 495a.
  21. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205–216.
  22. Cella DF, Bonomi AE, Lloyd SR et al. Reliability and validity of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L) quality of life instrument. Lung Cancer 1995; 12: 199–220.
  23. Kurihara M, Shimizu H, Tsuboi K et al. Development of quality of life questionnaire in Japan: quality of life assessment of cancer patients receiving chemotherapy. Psychooncology 1999; 8: 355–363.
  24. Matsumoto T, Ohashi Y, Morita S et al. The quality of life questionnaire for cancer patients treated with anticancer drugs (QOL-ACD): validity and reliability in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer. Qual Life Res 2002; 11: 483–493.
  25. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004; 22: 330–353.
  26. Gandara DR, Ohe Y, Kubota K et al. Japan-SWOG common arm analysis of paclitaxel/carboplation in advanced stage non-small cell lung cancer (NSCLC): a model for prospective comparison of cooperative group trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: 618a.
  27. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18:2095–2103.
  28. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000; 18:2354–2362.
  29. Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2149–2158.
  30. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). Clin Oncol 2003; 21: 2237–2246.
  31. Takano T, Ohe Y, Kusumoto M et al. Risk factors for interstitial lung disease and predictive factors for tumor response in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with gefitinib. Lung Cancer 2004; 45:93–104.
  32. Takano T, Ohe Y, Sakamoto H et al. Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23:6829–6837.