МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

КОНГРЕСС АМЕРИКАНСКОЙ КОЛЛЕГИИ КАРДИОЛОГОВ:
ЕСТЬ ЛИ ОСНОВАНИЯ ДЛЯ ПЕРЕСМОТРА
ТЕКУЩИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ?

О. И. Жаринов
Кафедра кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П. Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев

Наверное, не будет преувеличением сказать: ежегодный конгресс Американской коллегии кардиологов (American College Cardiology, АСС) является самым примечательным событием мировой кардиологии для исследователей и практических врачей, а также компаний — производителей препаратов и разработчиков медицинских технологий. В конце марта — начале апреля 2008 года такой конгресс состоялся в Чикаго — одном из крупнейших и красивейших городов Соединенных Штатов Америки. В прекрасном многоуровневом выставочном комплексе на берегу озера Мичиган собралось более 30 000 участников со всего мира. В массе остальных американских и европейских форумов конгресс АСС отличается четкой ориентацией на образовательные программы, в частности, в области интервенционной кардиологии. Престижность данного форума определяется обсуждением наиболее авторитетных согласованных рекомендаций в различных отраслях кардиологии (разработанных, как правило, АСС совместно с Американской кардиологической ассоциацией — АНА). Как и на других американских форумах, отмечается высочайшая объективность и корректность докладчиков относительно тематики, которая нередко сопровождается «конфликтами интересов». По мнению кардиологов всего мира, конгресс АСС традиционно ассоциируется с презентацией наиболее авторитетных клинических исследований. Их результаты оказывают непосредственное влияние на эволюцию доказательной кардиологии и предопределяют изменения терапевтических подходов.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА: „НЕПРЕВЗОЙДЕННЫЕ”?

ИССЛЕДОВАНИЕ ONTARGET

Презентация результатов исследования ONTARGET (главный исследователь — S. Yusuf) стала одним из важнейших событий конгресса в Чикаго и, в целом, доказательной кардиологии последних лет. В завершившемся 8 лет назад исследовании НОРЕ (2000) была доказана способность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприла снижать показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с атеросклерозом и сахарным диабетом. Указанное исследование положило начало отдельному направлению первичной профилактики сердечно-сосудистых нарушений и вазопротекции у пациентов группы высокого риска. Тем не менее, широко известные побочные эффекты ИАПФ (кашель, ангионевротический отек) и теоретическое предположение о более полной блокаде эффектов ангиотензина ІІ благодаря приему сартанов помогли создать идею прямого сравнения рамиприла с современным антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ телмисартаном, а также их комбинацией. Таким образом, в исследовании ONTARGET, в сущности, была поставлена амбициозная цель превзойти результат, достигнутый при лечении рамиприлом в исследовании НОРЕ. Именно этим определяется огромный объем исследования и колоссальные ресурсы, использованные для его проведения.

В исследование ONTARGET удалось включить 25 620 (!) пациентов старше 55 лет, страдающих ИБС или сахарным диабетом в сочетании, с дополнительными факторами риска, однако без признаков сердечной недостаточности. После рандомизации пациенты получали рамиприл 10 мг в сутки, телмисартан 80 мг в сутки или их комбинацию. Средний период наблюдения в динамике составлял 55 месяцев.

Средний уровень артериального давления (АД) оказался ниже в группе телмисартана (на 0,9/0,6 мм рт. ст.) и комбинированной терапии (на 2,4/1,4 мм рт. ст.), чем в группе рамиприла. В конце исследования частота наступления первичной конечной точки (включавшей все случи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации по поводу сердечной недостаточности) оказалась подобной во всех трех группах. На фоне приема телмисартана кашель и ангионевротический отек наблюдались реже, чем в группе рамиприла, однако чаще встречались симптомы гипотензии. На фоне комбинированной терапии наблюдались следующие неблагоприятные явления: гипотензия, синкопе, нарушения функции почек и гиперкалиемия, с тенденцией к возрастанию риска терминальной почечной недостаточности с необходимостью гемодиализа.

Следовательно, телмисартан оказался эффективной альтернативой рамиприлу с точки зрения вазопротекции у пациентов с заболеваниями сосудов и сахарным диабетом. Лечение комбинацией телмисартана и рамиприла в отобранной популяции пациентов не засвидетельствовало дополнительных преимуществ, по сравнению с монотерапией рамиприлом. К тому же, учитывая соотношение стоимость/эффективность, препарат группы ИАПФ, бесспорно, остается средством первого выбора. Ранее было доказано, что комбинация ИАПФ и сартанов (кандесартана или вальсартана) может принести пользу пациентам с сердечной недостаточностью. Однако следует отметить, что в проведенных исследованиях не использовались максимальные дозы ИАПФ, в отличие от исследования ONTARGET, в котором рамиприл назначался в дозе 10 мг. Поэтому полученные результаты принципиально не отвергают идею комбинации ИАПФ с сартанами, использование которой уже стало достаточно популярным при поражении почек, злокачественной артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности. В то же время, предполагается, что в данном случае нельзя назначать препараты той и другой группы в максимальных дозах.

СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ХОЛЕСТЕРИНА НЕ ЯВЛЯЕТСЯ СИНОНИМОМ ВАЗОПРОТЕКЦИИ. ИССЛЕДОВАНИЕ ENHANCE

Исследования эффективности статинов, проводившиеся на протяжении десяти последних лет, позволяют предположить, что снижение уровня холестерина является чувствительным маркером вазопротекторного действия. Поэтому после разработки эзетимиба (ингибитор абсорбции холестерина) и появления его фиксированной комбинации с симвастатином возникла абсолютно логичная идея оценить влияние дополнительного снижения уровня холестерина на прогрессирование атеросклероза. С данной целью было проведено исследование ENHANCE (главный исследователь — J. Kastelein), в которое включали пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Результаты исследования противоречили ожиданиям, и, возможно, именно этим объясняется факт 18-месячной задержки публикации результатов проекта на первой сессии конгресса АСС в Чикаго.

В исследовании оценивалась эффективность комбинации 20  мг эзетимиба и 80 мг симвастатина с точки зрения профилактики прогрессирования атеросклероза. Ключевым методом оценки являлась ультрасонография в В-режиме; в исследовании участвовало 720 пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Целесообразность отбора именно таких пациентов объяснятся тем, что в указанной категории риск ранней ИБС значительно выше, а процесс утолщения интимы-медии происходит быстрее. Первичной конечной точкой являлись изменения комплекса интимы-медии в сонных артериях. Оценка влияния терапии на постоянные конечные точки не входила в цели данного исследования.

Лечение комбинацией эзетимиба и симвастатина сопровождалось хорошей переносимостью, при этом степень снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности оказалась на 16,5% больше, чем на фоне монотерапии симвастатином (соответственно на 55,6% и 39,1%, Р < 0,01). Уровни C-реактивного протеина и триглицеридов через 24 месяца наблюдения также заметнее снижались на фоне комбинированной терапии. Несмотря на это, достоверной разности в частоте первичной конечной точки — прогрессировании комплекса интимы-медии в шести сегментах сонных артерий — зарегистрировать не удалось. К тому же не наблюдалось отличий во вторичных показателях исследования — регрессе средней толщины комплекса интимы-медии, формировании новых бляшек и других ультразвуковых признаков атеросклероза сонной артерии. По мнению авторов исследования, полученный результат частично может объясняться фоновым приемом статинов в высоких дозах участниками исследования с раннего возраста, что характерно для данной категории пациентов. В то же время, не исключено, что способность терапии, направленной на более интенсивное снижение уровня холестерина (в сочетании с фоновым приемом статинов), замедлять прогрессирование атеросклероза имеет свои пределы. Очевидно, что профилактический эффект, которого удалось достичь благодаря статинам, на сегодня остается непревзойденным.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА.

ИССЛЕДОВАНИЕ HYVET

Доказательства эффективности лечения АГ у лиц старше 80 лет до недавнего времени не были убедительными. Например, в исследовании SCOPE (2003) прием препарата из группы сартанов пациентами старческого возраста с мягкой АГ достоверно не повлиял на подавляющее большинство сердечно-сосудистых конечных точек, по сравнению с плацебо. С другой стороны, лица указанной возрастной группы ранее достаточно редко включались в клинические исследования. Некоторые эпидемиологические данные позволяют думать о защитной роли высокого АД у пациентов старческого возраста. Впрочем, неблагоприятное значение низкого АД с точки зрения прогноза выживаемости больных может быть обусловлено не его колебаниями на фоне антигипертензивной терапии, а последствиями сопутствующих заболеваний, часто сопровождающих гипотензию.

В исследование HYVET (главный исследователь — N. Beckett) было включено 3485 лиц 80 лет и старше с показателями систолического АД 160–199 мм рт. ст. и диастолического АД <110 мм рт. ст. После рандомизации больным назначался индапамид (при необходимости — в сочетании с периндоприлом) или плацебо. Не включались пациенты с систолическим АД (в положении стоя) <140 мм рт. ст., инсультом, перенесенным в предшествующие 6 месяцев, деменцией или же больные, нуждающиеся в ежедневном уходе.

Возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 84 года, средний уровень АД достигал 173/91 мм рт. ст.; примерно у 8,5% наблюдалась ортостатическая гипотензия, у одной трети — изолированная систолическая гипертензия, а 65% на момент включения или ранее принимали антигипертензивные средства. Пациенты группы активного лечения принимали индапамид SR (пролонгированная форма) в дозе 1,5 мг в сутки. При необходимости схема терапии дополнялась периндоприлом в дозе 2–4 мг до достижения целевого АД 150/80 мм рт. ст.

Через 2 года в группе активного лечения 25,8% пациентов получали монотерапию индапамидом, 23,9% — индапамид и периндоприл 2 мг, 49,5% — индапамид и периндоприл 4 мг. Уровень систолического АД снизился на 15 мм рт. ст. в группе лечения индапамид ± периндоприл, по сравнению с показателями в группе плацебо; целевого АД удалось достичь 48% участников в группе активного лечения в противовес 19% в группе плацебо.

За время среднего периода наблюдения 1,8 года частота инсультов (первичной конечной точки) в группе лечения индапамид ± периндоприл оказалась на 30% ниже, однако данная разность не достигла статистической достоверности (Р = 0,06). Неожиданностью стало достоверное снижение общей смертности на 21% (p = 0,019). Полученные результаты не согласовывались с итогами предыдущего метаанализа и пилотного исследования, в котором эффект снижения частоты инсультов нивелировался нежелательным возрастанием общей смертности в указанной возрастной группе. Отмечалось достоверное снижение на 39% (p = 0,046) частоты фатальных инсультов, а также достаточно ощутимое уменьшение числа случаев сердечной недостаточности на 64% (p < 0,0001), по сравнению с плацебо. Польза лечения становилась очевидной уже на протяжении первого года. Серьезных побочных явлений было значительно меньше в группе активного лечения (448 по сравнению с 358, p = 0,001).

Результаты исследования свидетельствуют в пользу снижения АД, как минимум, до 150/80 мм рт. ст. у пациентов старческого возраста путем назначения индапамида в виде монотерапии или в сочетании с периндоприлом. Польза антигипертензивной терапии, безусловно, преобладает над риском и, в первую очередь, она заключается в снижении риска церебральных осложнений АГ и частоты случаев сердечной недостаточности. Именно указанные осложнения чаще всего ухудшают качество жизни пациентов старческого возраста с АГ.

„УСТОИТ” ЛИ ПАРАДИГМА ПЕРВООЧЕРЕДНОГО НАЗНАЧЕНИЯ ТИАЗИДНЫХ ДИУРЕТИКОВ? ИССЛЕДОВАНИЕ ACCOMPLISH

Наверное, главной сенсацией конгресса в Чикаго стали результаты исследования ACCOMPLISH (главный исследователь — K. Jamerson). В данном проекте сравнивалась эффективность двух фиксированных комбинаций антигипертензивных средств, назначенных пациентам с повышенными уровнями систолического АД.

В исследование включались мужчины и женщины старше 55 лет с уровнем систолического АД выше 160 мм рт. ст. (или ниже — на фоне антигипертензивной терапии), с признаками поражения сердечно-сосудистой системы и почек или поражения органов-мишеней в результате АГ. 50% пациентов страдало ожирением, 60% — сахарным диабетом, 97% ранее получало антигипертензивную терапию (в частности 74% — 2 и более препаратов для снижения АД). Только 37,5% пациентам до начала исследования удавалось достигать целевых показателей АД. С момента рандомизации сравнивалась эффективность двух вариантов фиксированных комбинаций антигипертензивных средств: ИАПФ + антагонист кальция (беназеприл и амлодипин) и ИАПФ + диуретик (беназеприл и гидрохлортиазид). Подбор доз лекарственных средств проводился на протяжении 3 месяцев, наблюдение — на протяжении 5 лет.

Около половины пациентов каждой группы получало только один исследуемый препарат, что свидетельствовало об очень хорошем контроле АД и позволяло ожидать высокой расположенности к назначенной терапии. Средний уровень систолического АД снизился с 145 до <130 мм рт. ст. Целевых уровней АД удалось достичь у 81,7% пациентов, принимавших фиксированную комбинацию беназеприла и амлодипина, и у 78,5%, получавших беназеприл в сочетании с гидрохлортиазидом. Разность уровней систолического АД через 30 месяцев после начала лечения составляла 0,7/1,7 мм рт. ст. в пользу первой комбинации. Несмотря на столь незначительную разность в показателях контроля АД, суммарное количество сердечно-сосудистых осложнений (первичная конечная точка) в группе беназеприла и амлодипина оказалось на 20% (Р = 0,0002) меньшим, нежели в группе беназеприла и гидрохлортиазида. Число постоянных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) также было ниже на 20% (Р = 0,007).

До 2008 года ни в одном из проводившихся исследований диуретики не уступали препаратам других фармакологических групп в своем влиянии на сердечно-сосудистые осложнения АГ у пациентов с дополнительными факторами риска. Исследование ACCOMPLISH впервые поставило под сомнение целесообразность текущих американских рекомендаций, касающихся обязательного и первоочередного назначения тиазидных диуретиков пациентам с АГ. Результаты исследования ACCOMPLISH убедительно засвидетельствовали эффективность и целесообразность начала антигипертензивной терапии с фиксированной комбинации ИАПФ и антагонистов кальция.

Вышеописанные исследования, результаты которых были обнародованы на конгрессе АСС, бесспорно, повлияли на стандарты лечения пациентов с сосудистыми заболеваниями и артериальной гипертензией. Их основные результаты можно сформулировать в виде следующих положений, которые, очевидно, будут отражены в следующих обновлениях/дополнениях соответствующих терапевтических рекомендаций:

  1. Подобно рамиприлу, телмисартан обладает вазопротекторными свойствами и обеспечивает снижение сердечно-сосудистого риска, а применение комбинации данных препаратов с целью профилактики не имеет смысла.
  2. Несмотря на значительное повышение гиполипидемического эффекта, добавление эзетимиба к симвастатину не оказывает какого-либо дополнительного влияния на степень атеросклеротического поражения крупных артерий.
  3. Антигипертензивная терапия, основой которой является индапамид, показана пациентам старше 80 лет с АГ.
  4. Комбинация ИАПФ и амлодипина, назначенная с начала лечения, эффективнее сочетания ИАПФ с гидрохлортиазидом, с точки зрения профилактики осложнений АГ.