ФАРМАКОЭКОНОМИКА
Аторвастатин: Фармакоэкономический обзор использования препарата для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых нарушений*
Сокращенное изложение
4.2.2. Анализ у пациентов с ОКС
Подобные анализы соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина проводились в нескольких различных странах, включая США, ВБ, Канаду, Швецию и Испанию, с использованием клинических данных и соответствующей оценки потребления ресурсов из 16-недельного исследования MIRACL, в котором сравнивался аторвастатин в дозе 80 мг/день и плацебо у пациентов с ОКС. Результаты пяти краткосрочных анализов представлены на рисунке 3, в них было засвидетельствовано, что лечение аторвастатином, начатое в пределах 24–96 часов после госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или острого ИМ без зубца Q, ассоциировалось с возрастанием расходов на избежание первичного или вторичного эпизода в исследовании MIRACL приблизительно от 850$ США (в Канаде) до 4100$ США (в США) (цены по состоянию на 2000/2001 г.).
Рисунок 3. Результаты анализов соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина, основанные на 16-недельном исследовании MIRACL у пациентов с острыми коронарными синдромами. Результаты касаются анализов, проведенных в Канаде, Испании, Швеции, США и ВБ. Катастрофы включали все первичные и вторичные конечные точки в исследовании MIRACL, которые привели к госпитализации. Расходы включали затраты на исследуемый препарат и стационарное лечение, которое ассоциировалось с наступлением первичной и вторичной конечной точек. Анализы в США и Швеции также включали затраты на контроль функции печени в группе аторвастатина. При американском сценарии также учитывалась стоимость госпитализаций по поводу гепатита, возникшего у нескольких пациентов группы аторвастатина в исследовании MIRACL.
Все анализы включали прямые медицинские затраты, связанные с исследуемым препаратом и первичными или вторичными нарушениями, которые привели к госпитализации (остановка сердца, нефатальный ИМ, фатальный ИМ, стенокардия, нефатальный инсульт, застойная сердечная недостаточность, смерть, а также хирургическая или чрескожная коронарная реваскуляризация).
Анализ, проведенный в США, также включал контроль функции печени в группе аторвастатина, с учетом стоимости госпитализации по поводу гепатита, зарегистрированного у нескольких пациентов из группы аторвастатина в исследовании MIRACL. Если из американского анализа исключались указанные затраты (чтобы можно было сравнить с другими анализами), то в результате показатель ВССЭ составлял 583$ США для избежания одной катастрофы, что обеспечило наиболее благоприятный показатель ВССЭ для интенсивной терапии аторвастатином при ОКС среди пяти стран.
И наоборот, когда подобного рода затраты включались в анализы, проводившиеся в других странах, это приводило к увеличению показателей ВССЭ, приближавшихся к результату, полученному в американском анализе. Например, если в группе аторвастатина контроль функции печени и затраты на госпитализацию по поводу гепатита принимались во внимание, затраты на избежание одного события повышались до 2735$ США в ВБ и 1392$ США в Канаде.
Во всех анализах терапия аторвастатином ассоциировалась с возрастанием общих затрат, несмотря на то, что такое лечение сокращало расходы, связанные с первичной и вторичной конечной точкой исследования MIRACL. Относительные аквизиционные расходы на аторвастатин, компенсированные сокращением затрат, связанных с соответствующими сердечно-сосудистыми катастрофами, достигали 62% в США, 31% в ВБ, 86% в Канаде и 66% в Швеции.
В дополнение к пяти анализам соотношения стоимость-эффективность, базировавшихся на данных исследования MIRACL, Chan и соавт. провели в США также пороговый анализ, используя подобную модель Маркова, помимо применявшейся в анализе аторвастатина при стабильной ИБС. В анализе ОКС в модель инкорпорировались данные исследований PROVE-IT (аторвастатин) и “А to Z” (симвастатин). Гипотетическая когорта пациентов с ОКС стартовала в отдельной модели Маркова, в которой они получали либо аторвастатин в високих дозах, либо симвастатин в традиционных. Спустя 2 года (средний период динамического наблюдения в исследовании PROVE-IT) данные пациентов переносились в вышеописанную модель стабильной ИБС Маркова, с семью возможными вариантами состояния здоровья. Хотя анализ при стабильной ИБС засвидетельствовал, что аторвастатин ассоциировался с приобретением всего 0,1 СКГЖ, при анализе ОКС подобное увеличение оказалось заметнее (0,35 СКГЖ).
Анализ при ОКС засвидетельствовал, что показатель ВССЭ для высокой дозы аторвастатина по сравнению с традиционной дозой статина не превысит пороговый уровень 44 000$ США на приобретенный СКГЖ, если разность в аквизиционных расходах не превысит 3,50$ США в день (цены по состоянию на 2005 год).
В анализе соотношения стоимость-эффективность, проведенном в Испании с использованием данных исследования PROVE-IT с учетом характерных для данной страны затрат (цены по состоянию на 2005 год), предпринимались попытки оценки возрастания соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина в дозе 80 мг/день в противовес правастатину в дозе 40 мг/день. Под эффективностью подразумевалась возможность избежать первичного эпизода (смертность от всех причин, острый ИМ, нестабильная стенокардия, реваскуляризация, инсульт) и ПГЖ. Средние затраты на одного пациента на протяжении 2-летнего периода наблюдения в динамике в данном исследовании достигали 3180 евро для аторвастатина и 3210 евро для правастатина. Аторвастатин также ассоциировался с 0,103 ПГЖ по сравнению с правастатином. Таким образом, аторвастатин продемонстрировал преимущества перед правастатином, поскольку лечение данным препаратом сопровождалось сниженим затрат и оказалось более эффективным.
4.3. Сильные стороны исследований и их ограничения
Анализы соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф в целом проведены хорошо. Основные (или репрезентативные) анализы соответствовали большинству или всем основным критериям фармакоэкономических исследований, таким как применение соответствующих препаратов сравнения, источников данных и анализов чувствительности с соответствующими вариациями ключевых параметров. В большинстве долгосрочных анализов применялись соответствующие ежегодные скидки 3–5% как для затрат, так и для последствий.
Достоверность различных фармакоэкономических исследований, упомянутых в данном обзоре, может отличаться вследствие разности методологии, качества данных клинических исследований и других факторов. Например, два смоделированных анализа соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина при первичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с различными факторами риска (см. таблицу 3) в основном базировались на данных клинического исследования, в котором сравнивались краткосрочные липидоснижающие эффекты различных статинов; позже выполнялась экстраполяция риска сердечно-сосудистой катастрофы и показателей выживаемости с использованием данных Фремингамского исследования. Если вместо жестких клинических точек, таких как частота сердечно-сосудистых катастроф, используется суррогатная клиническая точка, например изменение уровней холестерина, то степень достоверности результатов уменьшается. И наоборот, несколько анализов соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина при первичной профилактике (таблица 3) включали сердечно-сосудистые конечные точки, зарегистрированные в крупномасштабных клинических исследованиях, таких как ASCOT-LLA или CARDS, и в большинстве упомянутых анализов проспективно собирались данные об использовании ресурсов здравоохранения наряду с информацией о клинических последствиях. Временные интервалы анализов с использованием проспективных данных соответствовали периоду проведения соответствующего исследования или проецировались на весь период жизни пациентов.
Подобные аспекты касаются и фармакоэкономических анализов аторвастатина при вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф. В анализах, сосредоточенных на пациентах со стабильной ИБС, использовались результаты клинических исследований различной продолжительности с попытками прогнозирования отдаленных последствий (таблица 4). Однако оба анализа были проведены до завершения исследований вторичной профилактики с аторвастатином, а следовательно, опирались на результаты исследований CURVES (липидоснижающая эффективность препаратов) и 4S (с симвастатином), что уменьшало степень достоверности показателей ВССЭ. В двух других анализах использовались проспективно собранные данные, касающихся ресурсов в исследованиях IDEAL и GREACE. Анализ соотношения стоимость-эффективность, основанный на результатах исследования IDEAL, был единственным анализом, включавшим непрямые затраты, связанные с утратой трудоспособности.
Еще в одном анализе учитывались клинические последствия двух исследований (TNT и IDEAL) с последующей оценкой использования ресурсов и прогнозированием затрат и последствий в пороговом анализе. В анализе чувствительности сравнивался аторвастатин в дозе 80 мг с симвастатином в дозе 20 мг, однако без учета симвастатина в дозе 40 мг/день, который мог привести к не столь благоприятному показателю ВССЭ для аторвастатина.
В большинство экономических анализов аторвастатина включались данные контролированных клинических исследований, за исключением анализа, основанного на исследовании GREACE (таблица 4). Итоги анализов с учетом результатов исследований, проводившихся в условиях “реальной” клинической практики, дополняют более традиционные анализы, базирующиеся на контролированных исследованиях, приближая их к рутинной клинической практике.
Поскольку большинство фармакоэкономических анализов аторвастатина в первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф основано на результатах определенных рандомизированных контролированных исследований, ограничения каждого из них могут также ограничивать соответствующий экономический анализ. Кроме того, в экономических анализах, как правило, игнорируется длительность антихолестеринемического эффекта, данный факт был засвидетельствован в нескольких недавних метаанализах на основании незначительного снижения частоты эпизодов ишемии на первом году лечения, при том, что эффект достигает пика на третьем году.
Помимо вышесказанного, результаты фармакоэкономических анализов, проведенных в определенной стране, не всегда можно экстраполировать на другие географические регионы. Что касается экономических анализов аторвастатина в популяции пациентов с ОКС, то данная проблема освещалась в серии исследований соотношения стоимость-эффективность, в рамках которых результаты исследования MIRACL инкорпорировались в подобную модель, но использовались показатели затрат, характерные для разных стран (рисунок 3). Следовательно, в упомянутых анализах внимание фокусировалось на краткосрочных последствиях (возрастание затрат на избежание одного эпизода), поскольку период динамического наблюдения в исследовании MIRACL составлял всего 16 недель. Однако в смоделированный анализ инкорпорировались данные 2-летнего исследования PROVE-IT и других источников и прогнозировались отдаленные последствия при ОКС.
5. Фармакоэкономическое позиционирование аторвастатина
Опубликованы различные рекомендации по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с ИБС и лечению пациентов с нестабильной стенокардией или острым ИМ без элевации сегмента ST (так называемые ОКС). В целом, рутинное применение статинов играет важную роль как для первичной (например лечение гиперхолестеринемии), так и для вторичной (например пациенты, перенесшие ИМ) профилактики, данные препараты являются одними из популярнейших.
В исследованиях первичной профилактики у пациентов с гипертензией (ASCOT-LLA) или диабетом (CARDS), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг/день на протяжении 3–4 лет при нормальных либо умеренно повышенных уровнях холестерина, отмечалось статистически значимое снижение частоты различных сердечно-сосудистых нарушений (по сравнению с плацебо), включая первичные совокупные конечные точки исследований. В исследованиях вторичной профилактики у пациентов со стабильной ИБС агрессивное лечение аторвастатином в дозе 80 мг/день на протяжении около 5 лет также ассоциировалось со значимым снижением риска первичных сердечно-сосудистых конечных точек по сравнению с лечением симвастатином в традиционных дозах 20–40 мг/день (IDEAL) или же аторвастатином в дозе 10 мг/день (TNT). Данные находки поддерживались результатами исследования GREACE, в котором сравнивалась эффективность аторвастатина в высоких дозах с традиционным лечением на протяжении 3-летнего периода в условиях “реальной” клинической практики. Благоприятные эффекты аторвастатина в дозе 80 мг/день по сравнению с плацебо также были засвидетельствованы у пациентов с ОКС в 16-недельном исследовании MIRACL. Аналогичные преимущества наблюдались также и при сравнении с правастатином в дозе 40 мг в 2-летнем исследовании PROVE-IT. Кроме того, аторвастатин в дозе 10–80 мг засвидетельствовал хорошую переносимость в клинических испытаниях и постмаркетинговых исследованиях.
Несмотря на определенные ограничения фармакоэкономических оценок аторвастатина для профилактики сердечно-сосудистых катастроф, большинство анализов соотношения стоимость-эффективность, в которые инкорпорировались клинические данные и/или данные об использовании ресурсов из исследований первичной или вторичной профилактики с аторвастатином, в целом проведено качественно. Прием аторвастатина в дозе 10 мг/день с целью первичной профилактики в популяции исследования ASCOT-LLA ассоциировался с показателем ВССЭ 11693 евро (ВБ) и 12673 евро (Швеция) на избежание сердечно-сосудистого эпизода/процедуры. Поскольку подобные фармакоэкономические анализы (в которых бы оценивалось возрастание затрат при попытках избежать конечных точек исследования ASCOT-LLA) в данной популяции пациентов не проводились, невозможно сделать вывод, свидетельствуют ли данные показатели ВССЭ об адекватном расходовании средств; однако апостериорный анализ авторов исследования, в котором использовалась приблизительная оценка ПГЖ, засвидетельствовал благоприятные результаты. Кроме того, показатели ВССЭ для аторвастатина в дозе 10 мг/день по сравнению с плацебо, полученные в анализах соотношения стоимость-эффективность с использованием данных исследования CARDS у пациентов с диабетом 2 типа, составляли 8046 евро (Испания) и 6471 евро (ВБ) на приобретенный СКГЖ. Данные результаты являются благоприятными, если сравнивать с общепринятыми пороговыми уровнями соотношения стоимость-эффективность (например, 50 000–100 000$ США, 50 000 евро или 30 000 фунтов на ПГЖ или приобретенный СКГЖ). В американском смоделированном анализе, основанном на результатах исследования CARDS и других источниках, результаты при долгосрочном лечении оказались положительными (пожизненный или 10-летний временной интервал), однако это не касалось краткосрочного лечения (5-летний временной интервал).
Благоприятное соотношение стоимость-эффективность для терапии статинами при вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф четко доказано. Например, систематический обзор экономических оценок статинов засвидетельствовал, что показатели ВССЭ, сопряженные с пожизненным приемом статинов больными ИБС, колебались между 10 000 и 17 000 фунтов на приобретенный СКГЖ; анализы чувствительности засвидетельствовали, что результаты существенно не изменялись при допустимых колебаниях ключевых предположений.
Различные североамериканские анализы соотношения стоимость-эффективность для аторвастатина в противовес плацебо засвидетельствовали благоприятные показатели ВССЭ у больных стабильной ИБС, несмотря на ограничения, связанные с источниками ключевых данных, которые не учитывали исследования вторичной профилактики. Однако греческий анализ, основанный на исследовании GREACE, в котором сравнивались вторичные профилактические эффекты высокой дозы аторвастатина и традиционное лечение в условиях “реальной” клинической практики, также обеспечил благоприятный показатель 8350$ США на приобретенный СКГЖ.
Эффективность аторвастатина в высоких дозах также сравнивалась с симвастатином в общепринятых дозах у пациентов со стабильной ИБС в двух анализах соотношения стоимость-эффективность, проводившихся в США и скандинавских странах. В американский анализ включались данные исследований IDEAL и TNT, и было засвидетельствовано, что при повышении стоимости на 1,40$ США в день лечение аторвастатином сопровождалось показателем ВССЭ 33 400$ США на приобретенный ОКГЖ. Хотя данный показатель ниже, чем общепринятое пороговое соотношение стоимость-эффективность, результаты были чувствительными к изменениям в предположениях относительно благоприятных эффектов терапии статином через 5 лет. В анализе, выполненном в скандинавских странах, использовались данные исследования IDEAL с учетом как прямых, так и непрямых затрат. Показатели ВССЭ составляли < 50 000 евро на приобретенный СКГЖ в большинстве стран, в которых проводилась оценка, результаты вряд ли зависели от каких-либо изменений в ключевых предположениях в анализах чувствительности.
Что касается пациентов с ОКС, то результаты нескольких анализов соотношения стоимость-эффективность, проведенных в Северной Америке и Европе и основанные на 16-недельном исследовании MIRACL, засвидетельствовали, что 31–86% аквизиционных расходов, связанных с высокой дозой аторвастатина, удавалось компенсировать снижением расходов, связанных с сердечно-сосудистыми катастрофами. При сравнении аторвастатина с плацебо показатель ВССЭ колебался в пяти странах приблизительно от 850 до 4100$ США на избежание одного события. В другом анализе, проведенном в США, использовались долгосрочные данные и было засвидетельствовано, что аторвастатин в высоких дозах по сравнению с общепринятыми ассоциировался с показателем ВССЭ 12 900$ США на приобретенный СКГЖ, при условии, что аквизиционные расходы составляли 1,40$ США в день. Несмотря на чувствительность результатов к изменениям в предположениях относительно положительных эффектов аторвастатина через 5 лет, показатели ВССЭ оставались существенно ниже 50 000$ США на приобретенный СКГЖ.
Подводя итог, следует подчеркнуть, что аторвастатин засвидетельствовал благоприятные эффекты на различные сердечно-сосудистые конечные точки в больших, адекватно спланированных интервенционных исследованиях первичной и вторичной профилактики. Такие положительные эффекты у пациентов групп среднего и высокого риска достигались при относительно низких дополнительных затратах, и в различных экономических анализах значительную долю аквизиционных расходов на аторвастатин удавалось компенсировать ограничением использования ресурсов здравоохранения благодаря снижению частоты сердечно-сосудистых катастроф. Анализы соотношений стоимость-эффективность, основанные на больших сравнительных клинических исследованиях аторвастатина (с плацебо, традиционным лечением, симвастатином или правастатином), засвидетельствовали, что аторвастатин ассоциируется с благоприятными показателями ВССЭ, которые оказались значительно ниже общепринятых пороговых уровней соотношения стоимость-эффективность. Упомянутые смоделированные анализы ограничены тем, что проецирование отдаленных последствий за пределы временного промежутка клинического исследования влечет за собой определенное снижение достоверности результатов. Тем не менее, большинство анализов чувствительности засвидетельствовало, что результаты мало изменялись при допустимых изменениях ключевых параметров. Можно предположить, что ценность аторвастатина для каждого больного будет увеличиваться по мере возрастания риска сердечно-сосудистых катастроф.
- * Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.
