ФАРМАКОЕКОНОМІКА
Аторвастатин: Фармакоекономічний огляд застосування ПРЕПАРАТУ при первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних подій*
Скорочений виклад
4.2.2. Аналіз у пацієнтів із ГКС
Подібні аналізи співвідношення вартість-ефективність були проведені для аторвастатину в кількох різних країнах, включаючи США, Велику Британію, Канаду, Швецію й Іспанію, з використанням клінічних даних і відповідної оцінки споживання ресурсів із 16-тижневого дослідження MIRACL, в якому порівнювали аторвастатин у дозі 80 мг/день і плацебо у пацієнтів із ГКС. Результати цих п’яти короткотермінових аналізів представлено на рисунку 3, де засвідчено, що використання аторвастатину, який ініціювали в межах 24–96 годин від моменту госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії чи гострого ІМ без зубця Q, асоціювалося зі зростанням витрат на уникнення первинної чи вторинної події в дослідженні MIRACL від приблизно 850$ США (у Канаді) до 4100$ США (у США) (ціни за станом на 2000/2001 р.).
Усі аналізи включали прямі медичні витрати, пов’язані з досліджуваним лікуванням і первинними чи вторинними подіями, які призвели до госпіталізації, а саме: зупинка серця, нефатальний ІМ, фатальний ІМ, стенокардія, нефатальний інсульт, застійна серцева недостатність, смерть, а також хірургічна чи черезшкірна коронарна реваскуляризація.
Аналіз, проведений у США, також включав моніторинг функції печінки в когорті аторвастатину, а також враховував вартість госпіталізації з приводу гепатиту, який виник у кількох пацієнтів з групи аторвастатину в дослідженні MIRACL. Коли з американського аналізу виключили ці витрати (щоб можна було порівняти з іншими аналізами), то кінцевий показник ЗСВЕ становив 583$ США на уникнення однієї події, що було найбільш сприятливим показником ЗСВЕ для інтенсивної терапії аторвастатином при ГКС серед п’яти країн.
І навпаки, коли ці витрати включали в аналізи, які проводились в інших країнах, то це приводило до вищих показників ЗСВЕ, які наближались до результату, отриманого в американському аналізі. Наприклад, коли моніторинг функції печінки і витрати на госпіталізацію з приводу гепатиту були включені у групі аторвастатину, витрати на уникнення однієї події зростали до 2735$ США у Великій Британії і 1392$ США в Канаді.
В усіх аналізах лікування аторвастатином збільшувало загальні витрати, незважаючи на те що таке лікування знижувало витрати, асоційовані з первинною і вторинною кінцевою точкою дослідження MIRACL. Пропорція аквізиційних витрат аторвастатину, що компенсувалася зниженням витрат, асоційованих із відповідними серцево-судинними подіями, становила 62% у США, 31% у Великій Британії, 86% у Канаді і 66% у Швеції.
На доповнення до п’яти аналізів співвідношення вартість-ефективність, що базувалися на даних дослідження MIRACL, Chan і співавт. провели у США також пороговий аналіз, використовуючи модель Маркова, подібну до тієї, яка була використана в аналізі аторвастатину при стабільній ІХС. В аналізі ГКС у модель інкорпорували дані з дослідження PROVE-IT аторвастатину і дослідження “A to Z” симвастатину. Гіпотетична когорта пацієнтів із ГКС стартувала в окремій моделі Маркова, в якій вони отримували або високу дозу аторвастатину, або звичайну дозу симвастатину. Після 2 років (середній період спостереження в динаміці в дослідженні PROVE-IT) пацієнтів переносили в ту саму модель Маркова стабільної ІХС, яка вже була описана раніше, із сімома можливими станами здоров’я. Хоч аналіз при стабільній ІХС засвідчив, що аторвастатин асоціювався з набуттям лише 0,1 СЯРЖ, при аналізі ГКС це збільшення було більш вираженим (0,35 СЯРЖ).
Аналіз при ГКС засвідчив, що показник ЗСВЕ для високої дози аторвастатину порівняно зі звичайною дозою статину буде нижчим від порогового рівня 44 000$ США на набутий СЯРЖ, якщо різниця в аквізиційних витратах буде < 3,50$ США на день (ціни за станом на 2005 рік).
В аналізі співвідношення вартість-ефективність, який провели в Іспанії і в якому використали дані дослідження PROVE-IT і характерні для Іспанії витрати (ціни за станом на 2005 рік), намагались оцінити зростання співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину в дозі 80 мг/день порівняно з правастатином у дозі 40 мг/день. Ефективність визначали як уникнення первинної події (смертність від усіх причин, гострий ІМ, нестабільна стенокардія, реваскуляризація й інсульт) і НРЖ. Середні витрати на одного пацієнта протягом 2-річного періоду спостереження в динаміці в цьому дослідженні становили 3180 євро для аторвастатину і 3210 євро для правастатину. Аторвастатин також асоціювався з 0,103 НРЖ порівняно з правастатином. Таким чином, аторвастатин домінував над правастатином, оскільки аторвастатин супроводжувався меншими витратами і був більш ефективним.
4.3. Сильні сторони досліджень і їх обмеження
Аналізи співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину при первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних подій загалом були проведені добре. Основні (або репрезентативні) аналізи відповідали більшості або всім основним критеріям фармакоекономічних досліджень, таким як застосування відповідних препаратів порівняння, джерел даних і аналізів чутливості з відповідними варіаціями ключових параметрів. У більшості довготермінових аналізів застосовували відповідні щорічні скидки 3–5% як для затрат, так і для наслідків.
Достовірність різних наведених тут фармакоекономічних досліджень може різнитись унаслідок відмінностей у методології, якості даних клінічного дослідження та інших факторів. Наприклад, два зі змодельованих аналізів співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину при первинній профілактиці серцево-судинних подій у пацієнтів із різноманітними факторами ризику (див. таблицю 3) в основному базувались на даних клінічного дослідження, в якому порівнювали короткотермінові ліпідознижуючі ефекти різних статинів; пізніше екстраполювали ризик виникнення серцево-судинної події і виживання, використовуючи дані Фремінгамського дослідження. Якщо використовується сурогатна клінічна точка, наприклад зміни рівнів холестерину, а не жорсткі клінічні точки, такі як частота виникнення серцево-судинних подій, то в результати може бути внесено більшу частку непевності. І навпаки, кілька аналізів співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину при первинній профілактиці (таблиця 3) включали серцево-судинні кінцеві точки, отримані у великих клінічних дослідженнях, таких як ASCOT-LLA чи CARDS, і в більшості з цих аналізів проспективно збирали дані стосовно використання ресурсів охорони здоров’я поряд із даними про клінічні наслідки. Часові діапазони аналізів, у яких використовували проспективно зібрані дані, відповідали періоду проведення відповідного дослідження або проектувалися на весь період життя пацієнтів.
Подібні аспекти стосуються і фармакоекономічних аналізів аторвастатину при вторинній профілактиці серцево-судинних подій. В аналізах, що фокусувалися на пацієнтах зі стабільною ІХС, використовували дані з клінічних досліджень різної тривалості і проводили моделювання довготермінових наслідків (таблиця 4). Однак два аналізи були проведені до завершення досліджень вторинної профілактики з аторвастатином і, таким чином, базувалися на даних, отриманих у дослідженні CURVES (ліпідознижуюча ефективність препаратів) і дослідженні 4S із симвастатином, і це вносило додаткову частку непевності в показники ЗСВЕ. У двох інших аналізах використовували дані, зібрані проспективно щодо затрат ресурсів у дослідженнях IDEAL і GREACE. Аналіз співвідношення вартість-ефективність, який базувався на даних дослідження IDEAL, був єдиним аналізом, який включав непрямі витрати, що асоціювались із втратою продуктивності.
У ще одному аналізі було скомбіновано клінічні наслідки з двох досліджень (TNT і IDEAL), а після цього оцінювалося використання ресурсів і проектувалися витрати і наслідки в пороговому аналізі. В аналізі чутливості порівнювали аторвастатин у дозі 80 мг із симвастатином у дозі 20 мг, але не оцінювали симвастатин у дозі 40 мг/день, який міг дати менш сприятливий показник ЗСВЕ для аторвастатину.
У більшість економічних аналізів аторвастатину інкорпорувалися дані з контрольованих клінічних досліджень, за винятком аналізу, який базувався на дослідженні GREACE (таблиця 4). Результати аналізів, у які включали дані, отримані з досліджень, проведених у “реальній” клінічній практиці, можуть доповнювати результати більш традиційних аналізів, що базуються на контрольованих дослідженнях і наближають їх до рутинної клінічної практики.
Оскільки більшість фармакоекономічних аналізів аторвастатину в первинній чи вторинній профілактиці серцево-судинних подій базуються на даних, отриманих у специфічних рандомізованих контрольованих дослідженнях, обмеження кожного клінічного дослідження може також обмежувати відповідний економічний аналіз. Крім того, економічні аналізи переважно ігнорують ефект тривалості зниження холестерину, що було засвідчено в кількох недавніх метааналізах, коли відзначається незначне зниження частоти ішемічних серцево-судинних подій у першому році лікування, але максимальні ефекти у третьому році.
Крім сказаного, результати фармакоекономічних аналізів, проведених у конкретній країні, не завжди можна бути неможливо застосувати до інших географічних регіонів. Що стосується економічних аналізів аторвастатину в когорті пацієнтів з ГКС, то цю проблему декларували в серії досліджень співвідношення вартість-ефективність, в яких дані з дослідження MIRACL інкорпорували у подібну модель, але застосовували витрати, характерні для різних країн (рисунок 3). Ці аналізи вимушено фокусувались на короткотермінових наслідках (зростання витрат на уникнення однієї події), оскільки дослідження MIRACL мало період спостереження в динаміці лише 16 тижнів. Однак у змодельований аналіз інкорпорували дані з 2-річного дослідження PROVE-IT та інших джерел і спроектували довготермінові наслідки при ГКС.
5. ФАРМАКОЕКОНОМІЧНЕ ПОЗИЦІОНУВАННЯ АТОРВАСТАТИНУ
Опубліковано різноманітні рекомендації щодо первинної профілактики серцево-судинних захворювань та інсульту, вторинної профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з ІХС і лікування пацієнтів із нестабільною стенокардією чи гострим ІМ без елевації сегмента ST (так звані ГКС). Загалом рутинне застосування статинів відіграє чітко визначену роль як при первинній (наприклад лікування гіперхолестеринемії), так і вторинній (наприклад пацієнти після ІМ) профілактиці, і статини належать до препаратів, які призначаються найчастіше.
У дослідженнях первинної профілактики в пацієнтів з гіпертензією (ASCOT-LLA) чи діабетом (CARDS), які мали нормальні чи помірно підвищені рівні холестерину й отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день протягом 3–4 років, порівняно з плацебо відзначено статистично значуще зниження різноманітних серцево-судинних подій, включаючи первинні сукупні кінцеві точки досліджень. У дослідженнях вторинної профілактики в пацієнтів із стабільною ІХС агресивне лікування аторвастатином у дозі 80 мг/день протягом приблизно 5 років також асоціювалося зі значущим зниженням первинних серцево-судинних кінцевих точок порівняно зі звичайною дозою симвастатину 20–40 мг/день (IDEAL) чи аторвастатином у дозі 10 мг/день (TNT). Ці знахідки були підтримані результатами дослідження GREACE, в якому порівнювали високу дозу аторвастатину зі звичайним лікуванням протягом 3-річного періоду в умовах “реальної” клінічної практики. Сприятливі ефекти аторвастатину в дозі 80 мг/день у пацієнтів з ГКС також були продемонстровані порівняно з плацебо в 16-тижневому дослідженні MIRACL і порівняно з правастатином у дозі 40 мг у 2-річному дослідженні PROVE-IT. Крім того, аторвастатин у дозі 10–80 мг добре переносився у клінічних дослідженнях і постмаркетингових дослідженнях.
Незважаючи на деякі обмеження фармакоекономічних оцінок аторвастатину у профілактиці серцево-судинних подій, більшість основних аналізів співвідношення вартість-ефективність, в які інкорпорували клінічні дані і/або дані про використання ресурсів із досліджень первинної чи вторинної профілактики з аторвастатином, були загалом проведені добре. При первинній профілактиці застосування аторвастатину в дозі 10 мг/день порівняно з плацебо в популяції дослідження ASCOT-LLA асоціювалося з показником ЗСВЕ 11 693 євро (ВБ) і 12673 євро (Швеція) на уникнення серцево-судинної події/процедури. Оскільки немає подібних фармакоекономічних аналізів у цій популяції пацієнтів, в яких би оцінювали зростання витрат на уникнення кінцевих точок дослідження ASCOT-LLA, неможливо зробити висновок, чи ці показники ЗСВЕ свідчать про адекватне витрачання коштів, однак апостеріорний аналіз авторів дослідження, в якому використали наближену оцінку НРЖ, засвідчив сприятливі результати. Крім того, показники ЗСВЕ для аторвастатину в дозі 10 мг/день порівняно з плацебо, які були визначені в аналізах співвідношення вартість-ефективність із використанням даних дослідження CARDS у пацієнтів з діабетом 2 типу, становили 8046 євро (Іспанія) і 6471 євро (ВБ) на набутий СЯРЖ. Ці результати сприятливі, якщо порівнювати з загальноприйнятими пороговими рівнями співвідношення вартість-ефективність (наприклад 50 000–100 000$ США, 50 000 євро чи 30 000 фунтів на НРЖ чи набутий СЯРЖ). В американському змодельованому аналізі, в якому використали дані дослідження CARDS та інші джерела, результати були сприятливі при довготерміновому лікуванні (пожиттєвий чи 10-річний часовий інтервал), але не при короткотерміновому лікуванні (5-річний часовий інтервал).
Сприятливе співвідношення вартість-ефективність для терапії статинами при вторинній профілактиці серцево-судинних подій переважно добре встановлено. Наприклад, систематичний огляд економічних оцінок статинів засвідчив, що показники ЗСВЕ, асоційовані з пожиттєвим застосуванням статинів у пацієнтів з ІХС, коливались між 10 000 фунтів і 17 000 фунтів на набутий СЯРЖ; аналізи чутливості засвідчили, що результати суттєво не змінювалися при допустимих коливаннях ключових припущень.
Різноманітні північноамериканські аналізи співвідношення вартість-ефективність для аторвастатину порівняно з плацебо засвідчили сприятливі показники ЗСВЕ у пацієнтів зі стабільною ІХС, хоча ці аналізи й обмежені тим фактом, що джерела ключових даних не включали досліджень вторинної профілактики з аторвастатином. Однак грецький аналіз, який базувався на дослідженні GREACE, в якому порівнювали вторинні превентивні ефекти високої дози аторвастатину порівняно зі звичайним лікуванням в умовах “реальної” клінічної практики, також забезпечив сприятливий показник 8350$ США на набутий СЯРЖ.
Високу дозу аторвастатину також порівнювали зі звичайною дозою симвастатину в пацієнтів зі стабільною ІХС у двох аналізах співвідношення вартість-ефективність, які були проведені у США і скандинавських країнах. В американський аналіз інкорпорували дані з досліджень IDEAL і TNT, і він засвідчив, що при зростанні вартості на 1,40$ США на день аторвастатин мав показник ЗСВЕ 33 400$ США на набутий СЯРЖ. Хоча цей показник нижчий від загальноприйнятого порогового рівня співвідношення вартість-ефективність, результати були чутливими до змін у припущеннях стосовно позитивного ефекту терапії статином після 5 років. В аналізі, виконаному у скандинавських країнах, було використано дані дослідження IDEAL і включено як прямі, так і непрямі витрати. Показники ЗСВЕ були < 50 000 євро на набутий СЯРЖ у більшості країн, де проводили оцінку, і результати мало залежали від більшості змін у ключових припущеннях в аналізах чутливості.
Стосовно пацієнтів з ГКС результати кількох аналізів співвідношення вартість-ефективність, які проводились у Північній Америці та Європі і базувались на 16-тижневому дослідженні MIRACL, засвідчили, що 31–86% аквізиційних витрат на високу дозу аторвастатину було компенсовано зниженням витрат, асоційованих із серцево-судинними подіями. Коли порівнювали аторвастатин і плацебо, то показник ЗСВЕ коливався в п’ятьох країнах від приблизно 850 до 4100$ США на уникнення однієї події. В іншому аналізі, який проводився у США, використовувались довготермінові дані і було засвідчено, що висока доза аторвастатину порівняно зі звичайною дозою статину асоціювалася з показником ЗСВЕ 12 900$ США на набутий СЯРЖ, за умови, що аквізиційні витрати становили 1,40$ США на день. Хоча результати були чутливими до змін у припущеннях стосовно позитивних ефектів аторвастатину після 5 років, показники ЗСВЕ залишалися суттєво нижчими від 50 000$ США на набутий СЯРЖ.
Підбиваючи підсумок, треба сказати, що аторвастатин засвідчив сприятливі ефекти на різноманітні серцево-судинні кінцеві точки у великих, добре спланованих інтервенційних дослідженнях первинної і вторинної профілактики. Ці позитивні ефекти в пацієнтів середнього і високого ризику були досягнуті при відносно низьких додаткових витратах, і в різних економічних аналізах суттєва пропорція аквізиційних витрат на аторвастатин була компенсована зниженим використанням ресурсів охорони здоров’я внаслідок зменшення числа серцево-судинних подій. Аналізи співвідношень вартість-ефективність, які базувалися на великих клінічних дослідженнях, у яких аторвастатин порівнювали з плацебо, звичайним лікуванням, симвастатином чи правастатином, переважно засвідчили, що аторвастатин асоціюється зі сприятливими показниками ЗСВЕ, часто значно нижчими від загальноприйнятих порогових рівнів співвідношення вартість-ефективність. Ці змодельовані аналізи обмежуються тим, що проектування віддалених наслідків за межі часового періоду клінічного дослідження несе з собою певний ступінь непевності у результатах. Однак більшість аналізів чутливості засвідчили, що результати мало змінювалися при допустимих змінах ключових параметрів. Можна зробити припущення, що зі збільшенням ризику пацієнта щодо виникнення серйозних серцево-судинних подій цінність аторвастатину буде й надалі зростати.
- * Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.
