МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Лечение хронической идиопатической крапивницы антигистаминными препаратами без седативного эффекта

Сокращенное изложение

Grob J.-J., Lachapelle J.-M.
Current Medical Research and Opinion Vol. 24, No. 8, 2008, 2423–2428

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) проявляется спонтанными, распространяющимися пузырями, появляющимися ежедневно или практически ежедневно на протяжении ≥ 6 недель. Распространенность ХИК составляет 0,5% всей популяции. У женщин она встречается чаще, а средний возраст появления первых признаков заболевания составляет 40 лет.

Длительность ХИК может значительно варьировать. В одном из исследований у 52% взрослых пациентов продолжительность заболевания составляла 6–12 недель, тогда как у 11% болезнь продолжалась более 5 лет. У 20% пациентов симптомы периодически возникали даже спустя 20 лет после начала заболевания. Надоедливые зуд и пузыри при ХИК значительно ухудшают качество жизни (КЖ), ограничивая повседневную активность пациентов с отрицательным влиянием на эмоциональное состояние, сон, отдых и работу. Фактически влияние ХИК на КЖ является таким же выраженным, как и при ишемической болезни сердца или других, более тяжелых дерматологических болезнях, таких как псориаз. Поэтому, с точки зрения пациента, улучшение КЖ является основной целью при лечении ХИК.

В последние годы возрастает значение КЖ в клинической аллергологической практике. Объединенные рекомендации Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy Allergology and Clinical Immunology (EAACI), Глобальной европейской сети аллергии и астмы (Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) и Европейского дерматологического форума (European Dermatology Forum (EDF) подчеркивают, что врачам и исследователям уже нельзя пренебрегать оценкой КЖ при выборе метода лечения. Кроме того, КЖ, включающее и объективные функции, и субъективное самочувствие, в настоящее время считается первичным критерием эффективности в клинических и популяционных исследованиях.

В настоящем кратком обзоре внимание акцентируется на эффективности антигистаминных препаратов с точки зрения улучшения КЖ больных ХИК. По мнению пациентов, дезлоратадин является наиболее изученным препаратом данного класса лекарств.

Методы

Проведен структурированный поиск в базе данных MEDLINE по рандомизированным контролированным исследованиям или открытым исследованиям с использованием следующих ключевых слов: “хроническая крапивница”, “хроническая идиопатическая крапивница”, “зуд”, “пузыри”, “антигистаминные”, “антигистаминные препараты второго поколения”, “цетиризин”, “дезлоратадин”, “фексофенадин”, “левоцетиризин” и “качество жизни”. В поиск включались документы, относящиеся к периоду с 1 января 1991 г. по 30 сентября 2007 г. Кроме того, изучались библиографические источники из данных публикаций, современные рекомендации по лечению ХИК. Поиск литературы включал 179 источников. Из обзора исключались исследования, результаты которых не свидетельствовали об улучшении КЖ или облегчении зуда, улучшении сна или повседневной активности как показателей эффективности, или же включавшие лечение другими антигистаминными средствами. Следовательно, мы проанализировали три рекомендации и 24 сообщения о рандомизированных контролированных и открытых клинических исследованиях, соответствовавших критериям включения в обзор.

Антигистаминные препараты второго поколения при ХИК

Поскольку гистамин является ведущим медиатором ХИК, то антигистаминные препараты, не оказывающие седативного действия, широко рекомендуются при данном заболевании в качестве лечения первой линии. Несмотря на то, что антигистаминные препараты первого поколения (например, дифенгидрамин, гидроксизин) также эффективны, они вызывают сонливость и антихолинергические эффекты (иногда подобные эффекты могут быть желательны, в частности при нарушениях сна). Препараты второго поколения (например, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин и лоратадин) устраняют симптомы ХИК, при этом побочные эффекты возникают редко или же не наблюдаются вообще. Также они улучшают КЖ у пациентов с ХИК. Было проведено несколько хорошо контролированных исследований с прямым сравнением антигистаминных препаратов второго поколения при лечении крапивницы. В обзоре Монро 2005 года оценивалась эффективность и безопасность современных антигистаминных препаратов первого и второго поколения при помощи шкалы от 0 (нет эффекта) до 3 (выраженный эффект); результаты представлены в таблице 1.

0 — нет, + — легкая, ++ — умеренная, +++ — высокая степень.

К другим препаратам, рекомендуемым в качестве препаратов второй линии или дополнительных средств при рефрактерной ХИК, относятся Н2-блокаторы, трициклический антидепрессант доксепин, модификаторы лейкотриенов (например, монтелукаст, зафирлукаст) и циклоспорин. Эффективным может стать также короткий курс пероральных кортикостероидов, однако их длительный прием не рекомендуется. Эффективность перечисленных видов лечения уже засвидетельствована, однако их влияние на КЖ изучено недостаточно.

Оценка эффективности лечения ХИК при помощи опросников

Положительные эффекты можно оценить по соответствующему влиянию на отдельные факторы, отрицательно влияющие на КЖ, такие как жалобы пациента на зуд, нарушения сна и повседневной активности. Однако гораздо более значимыми в оценке общего влияния на пациента являются утвержденные методы оценки в дерматологии, такие как Индекс качества жизни (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) и VQ-Dermato.

Первый из упомянутых индексов (DLQI) позволяет оценить влияние кожной патологии на жизнь пациента при помощи 10 пунктов одинаковой значимости: зуд/чувствительность/боль, смущение, затруднение при покупке продуктов или вещей, сложности при выборе одежды, проведении досуга, занятиях спортом, трудности в работе или учебе, проблемы с партнером, сексуальные нарушения, домашние проблемы, связанные с лечением. Каждый пункт оценивается в баллах — от 0 (минимальные нарушения) до 3 (максимальные нарушения). Диапазон общего балла DLQI составляет от 0 до 30, он разделяется на следующие категории: 0–1 — отсутствие влияния, 2–5 — незначительное влияние, 6–10 — умеренное влияние, 11–20 — выраженное влияние, 21–30 — значительное влияние.

Опросник VQ-Dermato (доступен только на французском языке) состоит из 28 пунктов, объединенных в семь подгрупп: самовосприятие, повседневная активность, настроение, социальная активность, досуг, ограничения, связанные с лечением, и физический дискомфорт. Каждый пункт оценивается по шкале от 0 до 4. Диапазон общего балла VQ-Dermato достигает от 0 (минимальный эффект) до 112 (максимальный эффект), который затем конвертируется в диапазон линейной шкалы 0–100.

Эффективность антигистаминных препаратов второго поколения при ХИК

В двух клинических исследованиях эффективности с аналогичным дизайном лица в возрасте 12–65 лет (n = 325) с умеренной-тяжелой ХИК получали фексофенадин в дозе 60 мг два раза в день на протяжении 4–6 недель. В результате было засвидетельствовано существенное улучшение по сравнению с плацебо по пяти из шести пунктов DLQI. Подобные результаты были получены в 4-недельном исследовании эффективности с участием лиц в возрасте ≥12 лет (n = 254) с ХИК и анамнезом пузырей на протяжении ≥ 3 дней в неделю за период 6 последовательных недель. У пациентов, получавших фексофенадин 180 мг один раз в день, отмечалось значительное улучшение среднего общего балла DLQI и отдельных пунктов, отражающих симптоматику/ощущения на 4 неделе в противовес плацебо. Многоцентровое рандомизированное, плацебо-контролированное исследование эффективности левоцетиризина в дозе 5 мг при ХИК засвидетельствовало подобное улучшение КЖ после лечения антигистаминным препаратом. У пациентов (n = 81), получавших левоцетиризин, индекс DLQI улучшился на 24%, а в группе плацебо — на 8%. В группе левоцетиризина также было засвидетельствовано соответствующее улучшение работоспособности. Во многоцентровом, 4-недельном рандомизированном сравнительном исследовании эффективности и безопасности цетиризина 10 мг один раз в день, антигистаминного препарата 1 поколения гидроксизина 25 мг три раза в день и плацебо у пациентов с ХИК в возрасте ≥12 лет (n = 188) седативный эффект наблюдался при приеме цетиризина (21%) и гидроксизина (30%) в отличие от плацебо. На сонливость жаловалось 14 пациентов (22%), принимавших гироксизин, 9 (15%) принимавших цетиризин и 3 (5%) принимавших плацебо.

Фокус на дезлоратадин и качество жизни

Дезлоратадин как модель

Дезлоратадин больше любого другого антигистаминного препарата изучался в клинических исследованиях с оценкой КЖ, поэтому он представляет собой лучшую модель для оценки эффективности антигистаминных препаратов у пациентов с ХИК.

Дезлоратадин

Дезлоратадин относится к высокоселективным антагонистам периферических Н1-рецепторов, он показан для облегчения симптомов аллергического ринита и ХИК. Рекомендуемая доза дезлоратадина для взрослых и подростков с ХИК составляет 5 мг в день. У детей рекомендуемая доза сиропа составляет 1,25 мг в день для пациентов в возрасте 1–5 лет и 2,5 мг в день для пациентов 6–11 лет. Дезлоратадин быстро абсорбируется, его действие проявляется быстро и он не обладает седативным эффектом, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер.

В контролированных клинических исследованиях у лиц, принимавших 5 мг дезлоратадина в день, не было засвидетельствовано сонливости по сравнению с лицами, принимавшими плацебо. Сопутствующий прием препаратов с алкоголем не усугубляет тяжесть двигательных нарушений и сонливости. Данный препарат также можно принимать независимо от приема пищи.

В исследованиях ХИК частота и виды побочных эффектов, связанных с лечением (ПЭСЛ), были сравнимы между группами дезлоратадина и плацебо. Последующие данные, полученные в постмаркетинговых исследованиях безопасности с участием около 78 000 больных ХИК и аллергическим ринитом, подтвердили низкую частоту ПЭСЛ при приеме дезлоратадина; большинство из них являлись легкими и умеренными, не требовали коррекции дозы или отмены препарата и уменьшались при продолжении лечения. Практически у всех пациентов (98,5%) переносимость лечения оценивалась как отличная или хорошая.

Качество жизни при лечении дезлоратадином

Гроб и соавт. сравнивали влияние лечения дезлоратадином на протяжении 6 недель по сравнению с плацебо на качество жизни и ХИК-индуцированные нарушения сна и повседневной активности у 137 лиц при помощи методов DLQI и VQ-Dermato. В конце исследования было засвидетельствовано значительное улучшение в баллах DLQI и VQ-Dermato у лиц, принимавших дезлоратадин в противовес плацебо (табл. 2). Аналогичное улучшение наблюдалось также по отдельным критериям: социальная жизнь, настроение, физическая боль и повседневная активность. В первый день лечения средние баллы нарушения сна и повседневной активности были ниже у лиц, принимавших дезлоратадин, по сравнению с группой плацебо; данный эффект поддерживался на протяжении всего периода исследования. В нескольких открытых исследованиях также использовался метод DLQI для оценки влияния дезлоратадина на КЖ. В одном из исследований общий балл DLQI значительно уменьшился на фоне лечения дезлоратадином, что свидетельствовало об изменениях от умеренного до незначительного влияния болезни на КЖ.

В исследовании с использованием метода VQ-Dermato для оценки КЖ сравнивалась постоянная терапия дезлоратадином с лечением по потребности (ЛПП) на протяжении 4 недель. Постоянный прием дезлоратадина обеспечивал существенное улучшение КЖ; у пациентов, продолживших лечение после 4 недель, наблюдалось более выраженное улучшение состояния по данным метода VQ-Dermato (общий балл и различные показатели в отдельности), в отличие от лиц получавших ЛПП. Баллы VQ-Dermato у лиц, получавших дезлоратадин при ЛПП, улучшались при оценке на 28, 60 и 90 день. Однако баллы при ЛПП были существенно выше (т. е. состояние — хуже) по сравнению с постоянным ежедневным приемом дезлоратадина при оценке на 60 и 90 день.

В нескольких исследованиях дезлоратадина также оценивались также и другие показатели, в частности: зуд, сон и повседневная активность. В трех рандомизированных двойных слепых плацебо контролированных 6-недельных клинических исследованиях дезлоратадин обеспечивал существенное облегчение зуда. Ринг и соавт. засвидетельствовали, что лечение дезлоратадином сопровождалось 56% снижением средних относительных баллов зуда на протяжении первой недели, а в конце исследования было зафиксировано снижение балла зуда на 74% в противовес 48,7% у пациентов группы плацебо. В наибольшем из трех исследований Монро и соавт. доказали, что лечение дезлоратадином значительно облегчает зуд уже в первый день лечения (40,3% в противовес 13,8% в группе плацебо) и подобное облегчение сохранялось до конца лечения. В одном из последних исследований, проведенных во Франции, удалось подтвердить данные находки — лечение дезлоратадином обеспечивало выраженное облегчение зуда в первый день и на протяжении всего исследования. Это также подтвердилось в четырех открытых исследованиях.

DLQI — Индекс качества жизни в дерматологии (Dermatology Life Quality Index). СО — среднее отклонение.

Исследование Ринг и соавт. также засвидетельствовало быстрое и длительное улучшение сна и повседневной активности на протяжении 6-недельного курса лечения дезлоратадином. Фактически заметное улучшение сна и повседневной активности наблюдалось уже на первой неделе лечения. В исследовании Монро и соавт. нарушения сна на первой неделе уменьшились на 44,0% в группе дезлоратадина в противовес 17,2% в группе плацебо. Подобные изменения отмечались и в показателях повседневной активности (46,9% в группе дезлоратадина и 17,2% в группе плацебо на первой неделе). В канадском исследовании также было засвидетельствовано существенное улучшение сна и повседневной активности на первой и второй неделе постоянного лечения ХИК дезлоратадином, по сравнению с исходным состоянием. Отмечалось также значительное улучшение показателей, влияющих на КЖ, в частности самооценка кожи, взаимоотношения с партнером, активность за пределами дома, спорт, досуг, работа/учеба и сексуальная активность.

Выводы

Мы видим, что основной целью лечения пациентов с ХИК является уменьшение дискомфорта, и поэтому в данном случае особенно важным является изучение эффективности с использованием стандартизированных способов оценки КЖ. В этой связи можно подвести следующие итоги:

1. ХИК влияет на КЖ так же значительно, как и более тяжелые кожные заболевания (например, атопический дерматит или псориаз) и недерматологические болезни.

2. Среди антигистаминных препаратов второго поколения дезлоратадин с точки зрения влияния на КЖ изучен больше других, поэтому он представляет собой хорошую модель для оценки эффективности лечения антигистаминными препаратами второго поколения.

3. При использовании дезлоратадина в качестве такой модели улучшение КЖ у пациентов с ХИК является очевидным.

Подготовил Федор Юрочко