МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Неседативні антигістамінні препарати у лікуванні хронічної ідіопатичної кропив’янки1

1Список літератури знаходиться в редакції.

Grob J.-J., Lachapelle J.-M.
Current Medical Research and Opinion Vol. 24, No. 8, 2008, 2423–2428

Хронічна ідіопатична кропив’янка (ХІК) проявляється спонтанними поширеними пухирями, які з’являються щодня або майже щодня протягом ≥ 6 тижнів. Поширеність ХІК становить 0,5% усієї популяції. У жінок вона трапляється частіше, а середній вік появи захворювання становить 40 років.

Тривалість ХІК може сильно відрізнятися. В одному з досліджень 52% дорослих повідомляли про тривалість захворювання 6–12 тижнів, а 11% повідомляли, що хвороба тривала протягом більш як 5 років. У 20% пацієнтів симптоми продовжували проявлятися навіть через 20 років після початку хвороби. Докучливі свербіння та пухирі при ХІК призводять до суттєвого погіршення якості життя (ЯЖ), обмежуючи щоденну активність пацієнтів та негативно впливаючи на емоції, сон, відпочинок та роботу. Фактично вплив ХІК на ЯЖ є таким самим вираженим, як і при ішемічній хворобі серця або інших, важчих дерматологічних хворобах, таких як псоріаз. Тому з точки зору пацієнта поліпшення ЯЖ є основною метою при лікуванні ХІК.

Останніми роками зростає значення ЯЖ у клінічній алергологічній практиці. Об’єднані рекомендації Європейської академії з алергології та клінічної імунології (The European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), Глобальної європейської мережі з алергії та астми (Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) та Європейського дерматологічного форуму (European Dermatology Forum (EDF) вказують, що лікарям та дослідникам уже не можна нехтувати оцінкою ЯЖ при виборі методу лікування. Мало того, ЯЖ, яка включає і об’єктивні функції, і суб’єктивні самопочуття, нині вважають первинною точкою ефективності у клінічних і популяційних дослідженнях.

У цьому короткому огляді зосереджено увагу на ефективності антигістамінних препаратів щодо поліпшення ЯЖ у пацієнтів з ХІК. З точки зору оцінки пацієнтами дезлоратадин2 є найбільш вивченим препаратом серед цього класу ліків.

Методи

Ми виконали структурований пошук у базі даних MEDLINE по рандомізованих контрольованих дослідженнях або відкритих дослідженнях з використанням таких слів: “хронічна кропив’янка”, “хронічна ідіопатична кропив’янка”, “свербіння”, “пухирі”, “антигістамінні”, “антигістамінні препарати другого покоління”, “цетиризин”, “дезлоратадин”, “фексофенадин”, “левоцетиризин” та “якість життя”. У пошук включили документи, датовані між 1 січня 1991 року та 30 вересня 2007 року. Крім того, оглянуто бібліографічні джерела з цих публікацій та сучасні значущі рекомендації щодо лікування ХІК. Пошук літератури включив 179 джерел. З огляду виключено дослідження, які не повідомляли про поліпшення ЯЖ або зменшення свербіння, порушення сну чи щоденної активності як точок ефективності або які включали лікування іншими антигістамінними ліками. Отже, ми виявили три рекомендації та 24 повідомлення про рандомізовані контрольовані клінічні дослідження або відкриті дослідження, які відповідали критеріям включення.

Антигістамінні препарати другого покоління при ХІК

Оскільки гістамін є провідним медіатором ХІК, то неседативні антигістамінні препарати широко рекомендують як лікування першого ряду при цьому захворюванні. Хоч антигістамінні препарати першого покоління (наприклад, дифенгідрамін, гідроксизин) також ефективні, усе ж вони спричинюють сонливість та антихолінергічні ефекти (хоча такі ефекти можуть бути бажаними в деяких ситуаціях, таких як порушення сну). Препарати другого покоління (наприклад, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин та лоратадин) усувають симптоми ХІК, викликаючи менше побічних ефектів або ж узагалі їх не спричиняючи. Також вони можуть поліпшувати ЯЖ у пацієнтів з ХІК. Є кілька добре контрольованих досліджень, які прямо порівнюють антигістамінні препарати другого покоління при лікуванні кропив’янки. Огляд Монро 2005 року оцінював ефективність і безпечність сучасних антигістамінних препаратів першого та другого покоління за допомогою шкали від 0 (нема ефекту) до 3 (сильний ефект); результати представлено в таблиці 1.

Таблиця 1. Ефективність та безпечність Н1 антигістамінних препаратів при хронічній ідіопатичній кропив’янці.

Препарат

Ефек-
тивність

Анти-
холінер-
гічний ефект

Сонливість

Порушення щоденної активності

У рекомен-
дованій дозі

У дозі, більшій, ніж рекомен-
дована

У рекомен-
дованій дозі

У дозі, більшій, ніж рекомен-
дована

Цетиризин

+++

0

+

+

+

+

Хлорфенірамін

++/+++

+++

++

+++

++

+++

Дезлоратадин

+++

0

0

+

0

+

Дифенгідрамін

+++

+++

+++

+++

+++

+++

Фексофенадин

+++

0

0

0

0

0

Лоратадин

+++

0

0

+

0

+

0 — немає, + — легкий, ++ — помірний, +++ — сильний.

Іншими препаратами, які рекомендують як ліки другого ряду або доповнювальні ліки при рефрактерній ХІК, є Н2-блокатори, трициклічний антидепресант доксепін, модифікатори лейкотрієнів (наприклад, монтелукаст, зафірлукаст) та циклоспорин. Також корисним може бути короткий курс пероральних кортикостероїдів, проте їх не рекомендують для тривалого застосування. Засвідчено ефективність таких видів лікування, проте їх вплив на ЯЖ ретельно не вивчений.

Вивчення впливу лікування ХІК за допомогою методів самоінформування пацієнтів

Позитивний вплив лікування можна оцінити за відповідними впливами на окремі фактори, які негативно впливають на ЯЖ, такими як інформування пацієнта про свербіння, порушення сну та щоденної активності. Проте набагато більш значущими в оцінці загального впливу на пацієнта є затверджені дерматологічні способи, такі як Індекс якості життя в дерматології (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) та VQ-Dermato.

Перший (DLQI) оцінює вплив шкірної патології та життя пацієнта за допомогою 10 однаково значущих пунктів: свербіння/чутливість/біль, збентеження, утруднення при купівлі продуктів чи речей, утруднення у виборі одягу, утруднення під час дозвілля, порушення заняття спортом, утруднення у праці чи навчанні, проблеми з партнером, сексуальні порушення, проблеми вдома, пов’язані з лікуванням. Кожен пункт оцінюють у балах — від 0 (найменш порушений) до 3 (найбільше порушення). Діапазон загального бала DLQI сягає від 0 до 30, його поділяють на такі категорії: 0–1— нема впливу, 2–5 — малий вплив, 6–10 — помірний вплив, 11–20 — великий вплив, 21–30 — надзвичайно великий вплив.

Питальник VQ-Dermato (доступний тільки французькою мовою) складається з 28 пунктів у семи підгрупах: самосприйняття, щоденна активність, стан настрою, соціальна активність, дозвілля, обмеження, пов’язані з лікуванням, та фізичний дискомфорт. Кожен пункт оцінюють за шкалою від 0 до 4. Діапазон загального бала VQ-Dermato становить від 0 (найменший ефект) до 112 (найбільший ефект), який потім конвертують до діапазону лінійної шкали 0–100.

Вплив антигістамінних препаратів другого покоління на показники пацієнта з ХІК

У двох клінічних дослідженнях ефективності з однаковим дизайном особи (n = 325) у віці 12–65 років з помірно-важкою ХІК отримували фексофенадин у дозі 60 мг двічі на день протягом 4–6 тижнів. У них засвідчено суттєве поліпшення порівняно з плацебо в п’яти з шести пунктів DLQI. Це ж стосується і 4-тижневого дослідження ефективності в осіб (n = 254) у віці ≥12 років з ХІК та анамнезом пухирів протягом ≥ 3 днів на тиждень протягом 6 послідовних тижнів. Пацієнти, що отримували фексофенадин 180 мг один раз на день, завідчили суттєве поліпшення на 4 тиждень порівняно з плацебо в середньому загальному балі DLQI та окремих пунктах симптомів/відчуттів. У багатоцентровому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні, в якому вивчали вплив левоцетиризину 5 мг при ХІК, засвідчено подібне поліпшення ЯЖ після лікування антигістамінним препаратом. У пацієнтів (n = 81), які отримували левоцетиризин, засвідчено поліпшення DLQI на 24%, а в групі плацебо — на 8%. У групі левоцетиризину також засвідчено відповідне поліпшення працездатності. У багатоцентровому, 4-тижневому рандомізованому дослідженні порівнювали ефективність та безпечність цетиризину 10 мг один раз на день, антигістамінного препарату 1 покоління гідроксизину 25 мг тричі на день та плацебо в пацієнтів з ХІК віком ≥12 років (n = 188). Пацієнти повідомляли про седативний ефект при прийомі цетиризину (21%) та гідроксизину (30%) порівняно з плацебо. Про сонливість повідомляли 14 (22%) пацієнтів, які приймали гідроксизин, 9 (15%), які застосовували цетиризин, та 3 (5%), які приймали плацебо.

Фокус на дезлоратадин та якість життя

Дезлоратадин як модель

Дезлоратадин включали в найбільшу кількість клінічних досліджень, які вивчали ЯЖ, ніж будь-який інший антигістамінний препарат, а тому він представляє найліпшу модель для оцінки користі антигістамінних препаратів у пацієнтів з ХІК.

Дезлоратадин

Дезлоратадин є високоселективним антагоністом периферичних Н1-рецепторів, який показаний для полегшення симптомів алергічного риніту та ХІК. Рекомендована доза таблеток дезлоратадину для дорослих та підлітків з ХІК становить 5 мг на день. У дітей рекомендована доза сиропу становить 1,25 мг на день для пацієнтів віком 1–5 років та 2,5 мг на день для пацієнтів віком 6–11 років. Дезлоратадин швидко абсорбується, його дія проявляється також швидко і він не є седативним, оскільки не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

У контрольованих клінічних дослідженнях в осіб, які приймали 5 мг дезлоратадину на день, не засвідчено зростання сонливості порівняно з особами, що приймали плацебо. Супутнє призначення з алкоголем не посилює моторні порушення та сонливість. Цей препарат також можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

У дослідженнях ХІК частота та тип побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням (ПЕПЛ), були порівняльними між групами дезлоратадину та плацебо. Подальші дані з постмаркетингових досліджень безпечності у приблизно 78 000 осіб з ХІК та алергічним ринітом підтвердили низьку частоту ПЕПЛ при прийомі дезлоратадину; більшість із них були легкими або помірними, не потребували зміни дози чи відміни препарату та зменшувалися при продовженні лікування. Майже у всіх пацієнтів (98,5%) переносимість лікування визначали як відмінну або добру.

Якість життя при лікуванні дезлоратадином

Гроб та співпр. порівнювали ефект лікування дезлоратадином протягом 6 тижнів порівняно з плацебо на якість життя та ХІК-індуковані порушення сну та щоденної активності в 137 осіб із застосуванням тестів DLQI та VQ-Dermato. У кінці дослідження суттєве поліпшення засвідчено в балах DLQI та VQ-Dermato в осіб, які приймали дезлоратадин, порівняно з особами із групи плацебо (табл. 2). Такий ефект був також суттєвим за окремими підгрупами: соціальне життя, настрій, фізичний біль та щоденна активність. На перший день лікування середні бали порушення сну та порушення щоденної активності були нижчими в осіб, які приймали дезлоратадин, порівняно з групою плацебо; цей ефект підтримувався протягом усього дослідження. Кілька відкритих досліджень також використовували DLQI для оцінки ефекту дезлоратадину на ЯЖ. В одному з досліджень загальний бал DLQI суттєво знизився при лікуванні дезлоратадином, що вказувало на зміну від помірного до малого впливу хвороби на ЯЖ.

В іншому дослідженні, в якому застосовано VQ-Dermato для оцінки ЯЖ, порівнювали постійне лікування дезлоратадином і лікування за потребою (ЛЗП) протягом 4 тижнів лікування. Перші 4 тижні постійного щоденного лікування дезлоратадином привели до істотного поліпшення ЯЖ; пацієнти, які продовжували постійний прийом дезлоратадину, повідомляли про більше зниження загального бала та окремих балів VQ-Dermato порівняно з особами з групи ЛЗП. Бали VQ-Dermato в осіб, які отримували дезлоратадин при ЛЗП, поліпшувалися на 28, 60 та 90 дні. Проте бали при ЛЗП були суттєво вищими (гіршими) порівняно з постійним щоденним прийомом дезлоратадину на 60 та 90 дні.

У кількох дослідженнях дезлоратадину оцінювали й інші параметри, крім ЯЖ, — свербіння, сон та щоденну активність. У трьох рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих, 6-тижневих клінічних дослідженнях дезлоратадин суттєво зменшував відносні бали свербіння. Рінг та співпр. засвідчили, що лікування дезлоратадином приводило до 56% зменшення середніх відносних балів свербіння протягом 1-го тижня, а в кінці дослідження занотовано зменшення бала свербіння на 74% порівняно з 48,7% зменшенням у пацієнтів групи плацебо. У найбільшому з трьох досліджень Монро та співпр. засвідчили, що лікування дезлоратадином приводило до суттєвого зменшення свербіння вже на 1-й день лікування (40,3% порівняно з 13,8% у групі плацебо) і таке полегшення утримувалося до кінця лікування. Сучасніше дослідження, виконане у Франції, підтвердило ці знахідки — лікування дезлоратадином забезпечувало суттєве поліпшення відносних балів свербіння на 1-й день та протягом усього дослідження. Чотири відкриті дослідження також підтверджують ці дані.

Таблиця 2. Поліпшення якості життя щодо вихідного рівня

Дезлоратадин

Плацебо

Показник р

Бал DLQI ± СВ

Вихідний показник

9,7 ± 5,9

8,8 ± 5,2

0,373

День 42

3,9 ± 5,5

7,5 ± 7,5

0,003

Зміна від вихідного рівня

–6,0 ± 6,2

–2,2 ± 5,1

< 0,001

Бал VQ-Dermato ± СВ

Вихідний показник

35,2 ±18,8

35,0 ± 20,2

0,687

День 42

18,5 ±17,5

29,1 ± 23,9

0,009

Зміна від вихідного рівня

–15,0 ± 17,7

–8,0 ± 18,8

0,035

DLQI — Індекс якості життя в дерматології (Dermatology Life Quality Index). СВ — середнє відхилення

rys 01

Дослідження Рінг та співпр. також засвідчило швидке та тривале полегшення сну та щоденної активності протягом 6-тижневого лікування дезлоратадином. Фактично сон і щоденна активність істотно поліпшилися вже на першому тижні лікування. У дослідженні Монро та співпр. порушення сну на 1-й тиждень зменшилися на 44,0% у групі дезлоратадину порівняно з 17,2% у групі плацебо. Подібне поліпшення занотовано і за показником порушення щоденної активності (46,9% у групі дезлоратадину та 17,2% у групі плацебо на 1-му тижні). У канадському дослідженні також повідомляли про суттєве поліпшення сну та щоденної активності на 1-му та 2-му тижні постійного лікування ХІК дезлоратадином порівняно з вихідним рівнем. Пацієнти також повідомляли про суттєве поліпшення показників, що впливають на ЯЖ, зокрема таких, як самооцінка шкіри, проблеми з партнером, порушення активності за межами помешкання, пов’язані з ХІК, спорт, дозвілля, робота/навчання та сексуальна активність.

Висновки

Ми бачимо, що основною метою лікування пацієнтів із ХІК є зменшення дискомфорту, і тому в цьому випадку особливо важливим є вивчення ефективності з використанням стандартизованих методів оцінки ЯЖ. У зв’язку з цим можна зробити такі висновки:

1. ХІК впливає на ЯЖ так само значущо, як і важчі шкірні захворювання (наприклад, атопічний дерматит або псоріаз) і недерматологічні захворювання.

2. Серед антигістамінних препаратів дезлоратадин з точки зору впливу на ЯЖ вивчений ліпше, ніж інші препарати, тому він являє собою добру модель для оцінки ефективності лікування антигістамінними препаратами 2-го покоління.

3. При використанні дезлоратадину в якості такої моделі поліпшення ЯЖ у пацієнтів з ХІК є очевидним.

Підготував Федір Юрочко