Доза гормонов ниже — контроль цикла лучше

Сокращенное изложение

М. Vree
Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 2):25–30

Введение

Хотя большинство женщин, использующих контрацептивы, считают ежемесячные кровотечения после прекращения приема гормонов положительным явлением, гарантирующим отсутствие беременности, крайне важным является хороший контроль цикла. Женщины, использующие комбинированные гормональные контрацептивы, рассчитывают на предсказуемость времени наступления кровотечения. Если ожидание не оправдывается, приемлемость метода контрацепции снижается, приводя к низкому комплайенсу и, возможно, к отказу от использования препарата. Особенное беспокойство вызывают нерегулярные кровотечения, а также тяжелое или длительное кровотечение отмены¹.

НоваРинг^® (Шеринг Плау, США) — недавно вышедшее на рынок вагинальное кольцо, содержащее комбинированный контрацептив, разработанное для использования на протяжении 3 недель подряд с последующим 1-недельным периодом его удаления. Данный метод контрацепции обладает потенциальными преимуществами относительно контроля над кровотечением не только благодаря его циклическому использованию, но также и потому, что кольцо выделяет этинилэстрадиол (ЭЭ, 15 мкг/день) и этоногестрел (ЭНГ, 120 мкг/день) с постоянной концентрацией, таким образом препятствуя колебанию уровня гормонов в сыворотке крови².

В данной статье обсуждается влияние НоваРинга^® на контроль цикла согласно результатам большого клинического исследования и по сравнению с оральным контрацептивом. Для связи этих данных с контекстом вначале рассматриваются параметры, используемые для определения контроля цикла, а затем — контроль цикла, обычно достигаемый с помощью оральных контрацептивов.

Определение контроля цикла

Определение контроля цикла представлено на рис. 1. Кровотечением отмены называется запланированное вагинальное кровотечение, возникающее во время удаления кольца или прекращения приема таблеток в случае применения оральных контрацептивов. В некоторых случаях кровотечение может начаться в конце периода использования кольца или приема таблеток, так называемое раннее кровотечение отмены. Также оно может начаться во время периода удаления кольца или отмены приема таблеток, но продолжаться во время следующего цикла, это так называемое позднее кровотечение отмены. Однако важно объяснить женщине, что такие кровотечения могут возникнуть, поскольку в противном случае они могут вызвать непонимание. Кровотечение, возникающее незапланированно во время присутствия кольца или приема таблеток, называется нерегулярным кровотечением, оно проявляется мажущими кровянистыми выделениями или кровотечением прорыва.

Поскольку НоваРинг^® является вагинальным контрацептивом, хороший контроль цикла особенно важен. Развитие кровотечения во время нахождения кольца во влагалище может вызывать неудобства и снизить переносимость данного метода контрацепции. Для этого был разработан новый параметр для контроля цикла, включающий в себя данные о нерегулярных кровотечениях и кровотечениях отмены. Желательное, или идеальное время наступления кровотечения — цикл, при котором кровотечение отмены не начинается до и не продолжается дольше периода удаления кольца и при котором во время использования кольца не возникают нерегулярные кровотечения. Другими словами, «идеальный» контроль цикла — это цикл, при котором кровотечение у женщины возникает только во время периода удаления кольца (т. е. когда кольцо извлечено из влагалища) или периода отмены приема таблеток, а не во время приема таблеток либо наличия кольца во влагалище.

Контроль цикла с помощью оральных контрацептивов

Данные исследований оральных контрацептивов указывают на то, что частота развития нерегулярных кровотечений во многом зависит от дозы эстрогенов: чем ниже доза эстрогенов, тем выше частота развития кровотечения. Например, данные двух больших одногодичных исследований с использованием ЭЭ в дозе 20 мкг/день³ или 30 мкг/день⁴ в комбинации с дезогестрелем (150 мкг/день) продемонстрировали, что нерегулярные кровотечения (кровотечение прорыва или мажущие выделения) в основном возникали во время первого цикла использования контрацептивов и постепенно возникали все реже во время последующих циклов при использовании обеих доз ЭЭ. При использовании орального контрацептива, содержащего 30 мкг ЭЭ, нерегулярные кровотечения возникали у 20–25% женщин, данный показатель впоследствии сократился до 6–8%. У женщин, принимающих оральный контрацептив в более низкой дозе (20 мкг ЭЭ), нерегулярные кровотечения возникали несколько чаще: у 25–30% женщин во время первого цикла, через год их частота снизилась приблизительно до 10%. Хотя данные этих двух исследований прямо нельзя сравнивать, подобные показатели были получены при использовании оральных контрацептивов с такими же дозами эстрогенов, но в комбинации с другими прогестогенами⁵-10.

Такая зависимость эффекта от дозы эстрогенов наблюдается и при дозировке ЭЭ 15 мкг/день¹¹ или 20 мкг/день⁶ в комбинации с гестоденом (соответственно 60 и 75 мкг/день). Более высокая доза была связана с развитием нерегулярных кровотечений почти у 20% женщин во время первого цикла, тогда как при использовании более низкой дозы — 15 мкг/день — частота таких кровотечений была значительно выше, достигая приблизительно 35%. Во время обоих исследований оказалось, что со временем частота нерегулярных кровотечений снижалась, через год достигая приблизительно 7% при дозе 20 мкг и 13% — при более низкой дозе.

Таким образом, эти данные четко указывают на взаимосвязь между дозой ЭЭ и его эффектом для комбинированных оральных контрацептивов, более низкая дозировка связана с повышенной частотой развития нерегулярных кровотечений.

Контроль цикла с помощью НоваРинга^®

Поскольку НоваРинг^® выделяет только 15 мкг ЭЭ в день, может показаться странным, что при его применении можно достичь хорошего контроля цикла. Поэтому контроль цикла углубленно изучался во время большого одногодичного многоцентрового исследования при участии 1182 женщин (соответствует 12 109 циклам), нуждавшихся в контрацепции, у которых существовал риск развития беременности¹². Каждый цикл НоваРинга^® включал 3 недели его использования, после которых следовала 1 неделя отсутствия кольца. Каждая женщина отмечала наличие кровотечения из влагалища на ежедневных картах, классифицируя его как мажущие выделения (требующие ≤1 прокладки или тампона в день) либо кровотечение (требующее ≥ 2 прокладок или тампонов в день).

В противовес результатам использования оральных контрацептивов с подобными или значительно более высокими дозами ЭЭ (до 30 мкг/день), при приеме НоваРинга^® нерегулярные кровотечения наблюдались редко, возникая во время каждого цикла в среднем только у 4,4% женщин (в диапазоне 2,6–6,4%). В отличие от оральных контрацептивов, во время первых циклов использования НоваРинга^® частота развития нерегулярных кровотечений значительно не повышалась. Более того, большинство случаев нерегулярных кровотечений проявлялись только мажущими выделениями, кровотечение прорыва наблюдалось только у 0,4–1,1% женщин (рис. 2). Принимая во внимание использование очень низкой дозы эстрогенов, низкая частота развития нерегулярных кровотечений является значительным достижением.

Другой важный аспект контроля цикла — регулярные кровотечения отмены. Хотя женщины, пользующиеся контрацептивами, часто считают ежемесячное наступление кровотечения отмены преимуществом, поскольку это указывает на отсутствие беременности, желательно, чтобы данное явление имело характер непродолжительного легкого кровотечения. При использовании НоваРинга^® регулярное кровотечение отмены возникало почти во время всех циклов (98,8%) средней продолжительностью 4,5–5,3 дня, оно было подобно кровотечению, возникающему при использовании оральных контрацептивов. Раннее кровотечение отмены возникало у 5,6%, а позднее кровотечение отмены — у 24,2% циклов. В обоих случаях кровотечение почти всегда имело характер мажущих выделений.

Контроль цикла, достигнутый с помощью НоваРинга^®, также сравнивали с результатами использования оральных контрацептивов во время комбинированного анализа 3 сравнительных исследований с подобным дизайном¹³.
Женщины получали НоваРинг^® (n = 121) или комбинированный оральный контрацептив, содержащий ЭЭ (30 мкг/день) и левоноргестрель (150 мкг/день)
(n = 126) на протяжении 6 циклов. Женщинам было запрещено использовать гормональную контрацепцию на протяжении месяца до начала настоящего исследования. Как и во время предыдущего большого исследования¹², при использовании НоваРинга^® нерегулярные кровотечения возникали приблизительно у 5% женщин. Напротив, использование орального контрацептива, содержащего ЭЭ в дозе, вдвое превышающей таковую в НоваРинге^®, было связано со значительно более высоким уровнем развития нерегулярных кровотечений (5,4–38,8%), особенно во время первого цикла (рис. 3).

Частота случаев развития раннего кровотечения отмены была сравнима для обоих методов контрацепции (1,3–13,0% циклов для НоваРинга^® и 1,8–10,3% — для орального контрацептива). Однако во время всех циклов позднее кровотечение отмены значительно чаще (р < 0,05) встречалось при использовании орального контрацептива (45,9–57,1% циклов), чем НоваРинга^® (17,4–28,0% циклов). Данные относительно ранних и поздних кровотечений отмены для НоваРинга^® были подобны данным предыдущего исследования¹².

Поскольку женщины считают ожидаемое кровотечение особенно важным, мы также сравнили частоту желательных кровотечений (пропорция циклов, характер кровотечения во время которых считался идеальным) между двумя методами контрацепции. Как показано на рис. 4, частота ожидаемых кровотечений во время всех циклов была значимо выше (р < 0,05) при использовании НоваРинга^®, нежели орального контрацептива.

Заключение

Использование НоваРинга^® обеспечивает превосходный контроль цикла, особенно если принимать во внимание весьма низкую дозу ЭЭ (15 мкг/день), ежедневно выделяемую кольцом. НоваРинг^® гарантирует лучший контроль цикла, нежели комбинированные оральные контрацептивы, содержащие вдвое более высокую дозу ЭЭ (30 мкг/день). Постоянное выделение гормонов, вследствие чего поддерживается постоянный уровень в сыворотке крови, обеспечивает высокую частоту идеального характера кровотечений при использовании НоваРинга^®. Как и ожидалось, предсказуемый характер кровотечений связан с очень низким уровнем случаев отказа от препарата¹⁴ и высоким уровнем приверженности ему.

Литература

• 1. Rosenberg M J., Waugh M. S., Burnhill M. S. Compliance, counseling and satisfaction with oral contraceptives: a prospective evaluation. Fam Plann Perspect 1998;30:89–92.
• 2. Timmer C. J., Mulders T. M. T. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestradiol released from a combined contraceptive vaginal ring. Clin Pharmacokinet 2000;39:233–42.
• 3. Lammers P., op ten Berg M. Phase III clinical trial with a new oral contraceptive containing 150 μg desogestrel and 20 μg ethinylestradiol. Acta Obstet Gynecol Scand 1991;70:497–500.
• 4. Rekers h. Multicenter trial of a monophasic oral contraceptive containing ethinyl estradiol and desogestrel. Acta Obstet Gynecol Scand 1988;67:171–4.
• 5. Serfaty D., Vree M. L. A comparison of the cycle control and tolerability of two ultra low-dose oral contraceptives containing 20 μg ethinylestradiol and either 50 μg desogestrel or 75 μg gestogene. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:179–89.
• 6. Archer D. F., Maheux R., DelConte A., O’Brien F. B, North American Levonorgestrel Study group. Efficacy and safety of a low-dose monophasic combination oral contraceptive containing 100 μg levonorgestrel and 20 μg ethinyl estradiol (Alesse^®). Am J Obstet Gynecol 1999;181:S39–44.
• 7. Huber J., Foidart J. M., Wuttke W., Merki-Feld G. S, The H. S., Gerlinger C., Schellschmidt I., Heithecker R. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:25–34.
• 8. Dusterberg B., Ellman H., Muller U., Rowe E., Muhe B. A 3-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996;10:33–9.
• 9. Bannemerschult R., Hanker J. P., Wünsch C., Fox P., Albring M., Brill K. A multicenter, uncontrolled clinical investigation of the contraceptive efficacy, cycle control and safety of a new low-dose oral contraceptive containing 20 μg ethinyl estradiol and 100 μg levonorgestrel over six treatment cycles. Contraception 1994;56:285–90.
• 10. Loudon N. B., Kirkman R. J., Dewsbury J. A. A double-blind comparison of the efficacy and acceptability of Femodene and Microgynon-30. Eur J Obstet Gynecol reprod Biol 1990;34:257–66.
• 11. Gestodene Study Group 324. Cycle control, safety and efficacy of a 24-day regimen of gestodene 60 μg / ethinylestradiol 15 μg and a 21-day regimen of desogestrel 150 μg and ethinylestradiol 20 μg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl 2): 17–25.
• 12. Roumen F. J. M. E., Apter D., Mulders T. M. T., Dieben T. O. M. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonorgestrel and ethinyl oestradiol. Hum Reprod 2001;16:469–75.
• 13. Bjarnadóttir R. I., Tuppurainen M., Killick S. R. Comparison of cycle control with a combined contraceptive vaginal ring, and oral levonorgestrel / ethinyloestradiol. Am J Obstet Gynecol 2002;186: 389–95.
• 14. Roumen F. Contraceptive efficacy and toelrability with a novel combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 2):19–24.
• 15. Szarewski A. High acceptability and satisfaction with NuvaRing use. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 2):25–30.