Линезолид в противовес гликопептидному
или β-лактамному антибиотику при лечении грамположительных бактериальных инфекций: метаанализ рандомизированных контролированных исследований

Сокращенное изложение

M. E. Falagas, И. И. Siempos, K. Z. Vardakas
Lancet Infect Dis 2008; 8: 53–66

Введение

Грамположительные кокки (ГПК) причастны к значительной доле госпитальных и негоспитальных инфекций, включая нозокомиальную пневмонию, смертность от которой колеблется в диапазоне от 20% в обычном отделении до 90% у тяжелобольных пациентов. На протяжении последнего десятилетия значительно возросла частота инфекций, вызванных грамположительными кокками, в настоящее время данные микроорганизмы являются наиболее частой причиной инфекций, связанных с системой здравоохранения (Diekema D. J. et al., 2001). Кроме того, резко увеличилась частота выявления ГПК, резистентных к традиционным антибиотикам (полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам и гликопептидам). Так, в Северной Америке в 2000 г. при высеивании S. aureus в 29,5% случаях обнаруживали метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (МРSA) — на 6% чаще, чем в 1997 г. (Rennie R. P. et al., 2000). Увеличивается частота инфицирования энтерококками, резистентными к ванкомицину, и иногда — стафилококками. Инфекции, вызванные резистентными кокками, характеризуются повышенной заболеваемостью, смертностью, продлением сроков пребывания в стационаре и более дорогим лечением.

Для лечения инфекций, вызванных ГПК, применяются, как правило, цефалоспорины І и ІІ поколения, полусинтетические пенициллины и гликопептиды. Для лечения инфекций, вызванных МРSA, можно также назначать клиндамицин и ко-тримоксазол. В связи с повышением частоты инфицирования резистентными ГКП резко участилось применение гликопептидов. На протяжении последнего десятилетия арсенал средств, активных против ГПК, пополнился новыми препаратами: линезолидом, даптомицином, квинупристин-дальфопристином, тигециклином и гликопептидом новейшего поколения — дальбаванцином. Среди перечисленных средств основное преимущество линезолида (оказывает бактериостатический эффект на стафилококки и энтерококки) заключается в возможности орального приема практически с 100% биодоступностью (раньше позволяет перейти на прием внутрь, способствуя ускорению выписки пациентов из больницы и снижению риска инфекций, связанных с наличием катетера) и в высокой пенетрации в ткани (Slatter J. G. et al., 2001; Sisson T. L. et al., 1999).

Мы провели метаанализ рандомизированных контролированных исследований (РКИ) для сравнения эффективности линезолида, гликопептидов и β-лактамов в лечении инфекций, вызванных ГПК.

Методы

Критерии включения и исключения РКИ из метаанализа

В метаанализ включались клинические слепые и открытые РКИ, опубликованные в 1995–2005 гг. на английском, французском или немецком языках, в которых изучалась роль линезолида по сравнению с гликопептидами или β-лактамами в лечении инфекций, вызванных грамположительными кокками, с анализом эффективности, токсичности и смертности при обоих методах лечения. Госпитализация пациентов не являлась обязательным условием. В метаанализ не включались исследования, в которых принимали участие преимущественно больные раком и нейтропенией, экспериментальные исследования и исследования с изучением фармакокинетики и фармакодинамики. Во время РКИ можно было назначать другие противомикробные препараты (активные преимущественно в отношении грамотрицательных палочек, которые могли входить в состав полимикробных инфекций кожи и легких).

Определение инфекций и популяций пациентов

В метаанализ включались инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ): неосложненные и осложненные (требовавшие хирургического вмешательства, с поражением глубоких тканей — фасций, мышц или костей или развивавшиеся у пациентов с сопутствующими заболеваниями — сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией или другими иммунодефицитными состояниями), при которых присутствовал как минимум один из следующих симптомов: наличие дренажа или гнойных выделений, эритемы, флюктуации, общей или локальной гипертермии, отека или уплотнения, боли или болезненности при пальпации.

Критерием диагностики бактериемии являлся положительный результат как минимум одного посева крови с выявлением S. aureus или других ГПК (для коагулазоотрицательных стафилококков — как минимум, два положительных результата посева) на фоне соответствующей клиники с наличием одного из таких симптомов: лихорадки, озноба, лейкоцитоза с выраженным сдвигом влево, изменений витальных функций, симптомов септического шока — снижения периферической перфузии или гипотензии, наличия петехий или пурпуры.

Критерием диагностики пневмонии являлось наличие на обзорной рентгенограмме ОГК новых или прогрессирующих инфильтратов, уплотнения легочной ткани с выпотом или без, а также двух из следующих симптомов: кашель, появление или усиление продукции гнойной мокроты, наличие хрипов и/или признаков уплотнения легочной ткани, одышки, тахипноэ и/или гипоксемии. Кроме того, должны были присутствовать, как минимум, два из следующих симптомов: лихорадка (> 38°С при измерении реr os), частота дыхания 30 движений/мин., систолическая гипотензия (< 90 мм рт. ст.), частота пульса, как минимум, 120 ударов/мин., нарушения со стороны психики, необходимость в искусственной вентиляции легких, лейкоцитоз > 10 × /109/л с наличием, как минимум, 15% незрелых нейтрофилов или лейкопения < 4,5 × /109/л. Нозокомиальной считалась пневмония, симптоматика или изменения рентгенологической картины при которой появились более чем через 48 ч после госпитализации.

Популяция пациентов, подходивших для лечения (ПППЛ), включала больных, получивших, как минимум, одну дозу исследуемого препарата, популяция клинически обследованных пациентов — полностью соответствовавших критериям включения/невключения в исследование, прошедших полное дальнейшее обследование и относительно которых были четкие данные о результатах лечения, а популяция микробиологически обследованных пациентов — больных, у которых наличие инфекции было подтверждено микробиологически.

Анализ результатов лечения

Первичным показателем эффективности в этом метаанализе была оценка частоты случаев успешного лечения у всех пациентов и отдельно у пациентов с ИКМТ, бактериемией и пневмонией (критерием излечения являлось купирование всей симптоматики инфекции, а критерием улучшения — исчезновение двух и более симптомов инфекции, присутствующих в начале исследования), смертности от всех причин и развития побочных явлений, которые могли быть связаны с исследуемым препаратом. Эффективность эмпирической терапии оценивалась по состоянию на момент проведения теста на излечение через 5–30 дней после окончания лечения. Эффективность лечения также оценивалась в следующих группах пациентов: 1) РКИ с использованием такого же препарата или группы препаратов (например гликопептидов или β-лактамов) в группе больных, не получавших линезолид; 2) РКИ у детей и взрослых; 3) у пациентов с пневмонией, ИКМТ и бактериемией; 4) в популяции пациентов, подходивших для лечения, и популяции клинически обследованных пациентов; 5) у госпитальных или амбулаторных пациентов.

Вторичным показателем эффективности в этом метаанализе была оценка продолжительности лечения (ПППЛ, включая внутривенное введение и пероральный прием препарата), микробиологическое обследование и эрадикация (задокументированная или вероятная) грамположительных кокков (особенно S. аureus, метициллин-резистентных и метициллин-чувствительных штаммов).

Статистический анализ

Гетерогенность между РКИ оценивалась с помощью критерия χ2 (гетерогенность считалась значимой при р < 0,1). Совокупное соотношение шансов (СШ) и 95% ДИ для первичных и вторичных показателей эффективности (включая популяции ПППЛ, клинически и микробиологически обследованных пациентов) исчислялось по модели с фиксированными уровнями возникновения эффектов Мантеля-Хеншеля (МФУВЭ) или модели со случайными уровнями возникновения эффектов ДерСимониана-Лаирда (МСУВЭ). Результаты МФУВЭ приводятся только при отсутствии гетерогенности между РКИ, в противном случае приводятся результаты МСУВЭ.

Результаты

Во всех РКИ до момента включения в исследование пациентам не вводился исследуемый антибиотик. Больные не включались в анализ эффективности лечения, если на протяжении предшествующих 24–48 ч они получали любой другой антибиотик, эффективный при грамположительных инфекциях, за исключением случаев, когда высеянные кокки оказывались резистентными к нему. Дозы антибиотиков приведены в табл. 1.

Таблица 1. Основные характеристики рандомизированных контролированных исследований, включенных в метаанализ
Авторы исследования Дизайн исследования Популяция пациентов Схема лечения Разрешенные дополнительные антибиотики Число пациентов, включенных в исследование* Популяция пациентов, подходивших для лечения*
Линезолид Препарат сравнения
Sharpe et al. (2005) Стандартное Госпитальные пациенты 18 лет и старше с осложненными ИКМТ, вызванными МРSA Перорально по 600 мг каждые 12 ч Ванкомицин в/в по 1 г каждые 12 ч Цефазолин, другие местные и системные антибиотики в периоперационном периоде 117
Weigelt et al. (2005) Многоцентровое Госпитальные пациенты с заподозренной или подтвержденной осложненной ИКМТ В/в или перорально по 600 мг каждые 12 ч с последующим переходом на прием внутрь Ванкомицин в/в по 1 г каждые 12 ч с последующим переходом на полусинтетический пенициллин при диагностике инфекции, вызванной МЧSA По поводу возможного наличия грамотрицательных бактерий — азтреонам или другие антибиотики (218 в противовес 225)* 1200 592 в противовес 588
Cepeda et al. (2004) Двойное слепое, многоцентровое Пациенты ОИТ 16 лет и старше с заподозренной или подтвержденной инфекцией, вызванной грамположительными бактериями В/в по 600 мг каждые 12 ч Тейкопланин в/в по 400 мг каждые 12 ч с последующим переходом на 400 мг в/в каждые 24 ч Гентамицин, амикацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, имипенем, меропенем, метронидазол 100 в противовес 104 100 в противовес 102
Lipsky et al. (2004) Многоцентровое Пациенты 18 лет и старше с инфекциями диабетической стопы В/в или перорально по 600 мг каждые 12 ч Ампициллин + сульбактам в/в по 1,5–3 г каждые 6 ч или амоксициллин + клавуланат перорально по 625 мг каждые 8 ч или по 1 г каждые 12 ч Ванкомицин, азтреонам 371 241 в противовес 120
Wilcox et al. (2004) Многоцентровое Госпитальные пациенты 13 лет и старше с заподозренной или подтвержденной инфекцией, вызванной грамположительными бактериями В/в по 600 мг каждые 12 ч с последующим переходом на пероральный прием по 600 мг каждые 12 ч или без перехода Тейкопланин в/в или в/м по 200–800 мг каждые 24 ч Азтреонам, гентамицин, амикацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, имипенем, метронидазол 219 в противовес 219 215 в противовес 215
Kaplan et al. (2003) Много центровое Госпитальные пациенты 12 лет и младше с заподозренной или подтвержденной инфекцией, вызванной грамположительными бактериями В/в по 10 мг/кг каждые 8 ч с последующим переходом на пероральный прием по 10 мг/кг каждые 8 ч Ванкомицин в/в по 10–15 мг/кг каждые 6–24 ч с последующим переходом на пероральный прием соответствующих антибиотиков (преимущественно клиндамицина) Азтреонам, гентамицин 219 в противовес 102 215 в противовес 101
Wible et al. (2003) Простое слепое, многоцентровое Госпитальные пациенты 17 лет и младше с неосложненными ИКМТ Внутрь по 10 мг/кг каждые 12 ч или по 600 мг каждые 12 ч, если возраст > 12 лет Цефадроксил перорально по 15 мг/кг каждые 12 ч или по 500 мг каждые 12 ч, если возраст > 12 лет Да, детали не приведены 252 в противовес 256 248 в противовес 251
Wunderink et al. (2003) Двойное слепое, многоцентровое Пациенты (в возрасте ? 18 лет) с нозокомиальной пневмонией В/в по 600 мг каждые 12 ч Ванкомицин в/в по 1 г каждые 12 ч Азтреонам 321 в противовес 302 321 в противовес 302
San Pedro et al. (2002) Многоцентровое Госпитальные пациенты 13 лет и старше с подозрением на негоспитальную пневмонию В/в по 600 мг каждые 12 ч. с последующим переходом на пероральный прием по 600 мг каждые 12 ч Цефтриаксон в/в по 1 г каждые 12 ч с последующим переходом на пероральный прием цефподоксима по 200 мг каждые 12 ч Азтреонам 381 в противовес 366 381 в противовес 366
Stevens et al. (2002) Многоцентровое Госпитальные пациенты 13 лет и старше с подозрением на инфицирование МРSA В/в по 600 мг каждые 12 ч с последующим переходом на пероральный прием по 600 мг каждые 12 ч Ванкомицин в/в по 1 г каждые 12 ч Азтреонам, гентамицин 240 в противовес 220 240 в противовес 220
Rubinstein et al. (2001) Двойное слепое, многоцентровое Пациенты 18 лет и старше с подозрением на нозокомиальную пневмонию В/в по 600 мг каждые 12 ч Ванкомицин в/в по 1 г каждые 12 ч Азтреонам 402 203 в противовес 193
Stevens et al. (2000) Двойное слепое, многоцентровое Госпитальные пациенты 18 лет и старше с подозрением на осложненную ИКМТ В/в по 600 мг каждые 12 ч с последующим переходом на пероральный прием по 600 мг каждые 12 ч Оксациллин в/в по 2 г каждые 6 ч с последующим переходом на пероральный прием диклоксациллина по 500 мг каждые 6 ч Азтреонам 403 в противовес 423 400 в противовес 419

Примечания. ОИТ — отделение интенсивной терапии, МРSA — метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, МЧSA — метициллинчувствительный S. aureus.

* Линезолид в противовес антибиотику сравнения, если не указано другое.

Результаты исследований, включенных в метаанализ, привдены в табл. 2. Эмпирическая терапия стала успешной у 86,3% клинически обследованных пациентов, получавших линезолид, и у 81,9% пациентов, принимавших другие антибиотики (табл. 2). Эффективность лечения линезолидом оказалась значительно выше, чем антибиотиками сравнения (ПППЛ — 4287 пациентов, МФУВЭ, СШ 1,23 [95% ДИ 1,06–1,42]; клинически обследован 3751 пациент, МСУВЭ, СШ 1,41 [1,11–1,81]). На рис. 1 представлено соотношение шансов относительно эффективности лечения (клинически обследованные пациенты) для отдельных РКИ, а также совокупное соотношение шансов. Эффективность линезолида оставалась выше даже при исключении смешанных грамположительных и грамотрицательных инфекций (клинически обследовано 3440 пациентов, МСУВЭ, СШ 1,38 [1,06–1,81]).

Таблица 2. Результаты рандомизированных контролированных исследований, включенных в метаанализ
Авторы исследования Средние (СО)*сроки лечения(дни) n/N (%)
Успешность лечения Смертность
Популяция пациентов, подходивших для лечения, по состоянию на визит для проведения теста на излечение Клиническое обследование во время визита для проведения теста на излечение
Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения
Sharpe et al. (2005) 10 10 29/30 (97%) 13/30 (47%)
Weigelt et al. (2005) 11,8 (4,9) 10,9 (5,3) 439/476 (92%) 402/454 (89%) 436/462 (92%) 394/436 (90%) 9/592 (2%) 7/588 (1%)
Cepeda et al.(2004) 9 (9–54) 9 (0–105) 40/50 (80%) 35/47 (74%) 42/94 (45%) 41/97 (42%)
Lipsky et al. (2004) 17,2 (7,9) 16,5 (7,9) 165/203 (81%) 77/108 (71%)
Wilcox et al. (2004) 13,3 11,9 155/169 (92%) 147/178 (83%) 15/215 (7%) 18/215 (8%)
Kaplan et al. (2003) 11,3 (5,0) 12,2 (6,4) 155/196 (79%) 63/85 (74%) 134/150 (89%) 60/71 (85%) 13/215 (6%) 3/101 (3%)
Wible et al. (2003) 12 (3,6) 11,9 (3,9) 205/231 (89%) 193/224 (86%) 201/221 (91%) 189/210 (90%)
Wunderink et al. (2003) 9,5 (4,5) 9,4 (4,5) 135/256 (53%) 128/245 (52%) 114/168 (68%) 111/171 (65%) 64/321 (20%) 61/302 (20%)
San Pedro et al. (2002) 11 (4) 11 (4) 268/323 (83%) 240/314 (76%) 63/71 (89%) 62/70 (89%) 15/381 (4%) 19/366 (5%)
Stevens et al.(2002) 12,6 (7,1) 11·3 (6,7) 109/192 (57%) 93/169 (55%) 41/56 (73%) 38/52 (73%) 44/240 (18%) 33/220 (15%)
Rubinstein et al. (2001) 9,6 (4,4) 8,9 (4,4) 86/161 (53%) 74/142 (52%) 71/107 (66%) 62/91 (68%) 36/203 (18%) 49/193 (25%)
Stevens et al. (2000) 13,4 (5,4) 13,4 (6) 279/400 (70%) 272/419 (65%) 264/298 (89%) 259/302 (86%) 3/400 (1%) 1/419 (0%)
Всего 1676/2235 (75,0%) 1465/2052 (71,4%) 1713/1985 (86,3%) 1447/1766 (81,9%) 241/2661 (9,1%) 232/2501 (9,3%)

* Средние (диапазон значений) сроки лечения сообщались в исследованиях Sharpe et al. и Cepeda et al.

5–30 дней после окончания лечения.

img 1

Результаты лечения взрослых пациентов были получены в 10 РКИ. Линезолид оказался эффективнее гликопептидов и β-лактамов в эмпирическом лечении всех грамположительных инфекций у клинически обследованных пациентов (3099 пациентов, МСУВЭ, СШ 1,42 [1,08–1,94]).

В таблице 3 представлены результаты лечения пневмонии, бактериемии, а также инфекций кожи и мягких тканей, включенных в метаанализ. Эмпирическое лечение стало успешным у 90,3% пациентов, получавших линезолид, и у 85,7% пациентов, лечившихся другими антибиотиками. Эмпирическое лечение линезолидом пациентов с ИКМТ оказалось намного успешнее, чем терапия гликопептидами или β-лактамами (2661 клинически обследованный пациент, МФУВЭ, СШ 1,67 [1,31–2,12], рис. 2). Данный результат оставался достоверным после исключения из анализа РКИ, посвященных инфекциям диабетической стопы (2350 клинически обследованных пациентов, МСУВЭ, СШ 1,65 [1,08–2,53]) (Lipsky B. А. et al., 2004). Линезолид также был достоверно эффективнее, чем гликопептиды (1319 клинически обследованных пациентов, МСУВЭ, СШ 2,24 [1,12–4,48]) и β-лактамы (1342 клинически обследованных пациентов, МФУВЭ, СШ 1,37 [1,00–1,88]).

Таблица 3. Эффективность линезолида для клинически обследованных пациентов с пневмонией, бактериемией, инфекциями кожи и мягких тканей
Авторы исследования Пневмония Бактериемия Инфекции кожи и мягких тканей
Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения
Sharpe et al. (2005) 29/30 (97%) 13/30 (43%)
Weigelt et al. (2005) 436/462 (92%) 394/436 (90%)
Cepeda et al. (2004)* 15/18 (83%) 24/29 (72%) 18/22 (82%) 26/36 (72%)
Lipsky et al. (2004) 165/203 (81%) 77/108 (71%)
Wilcox et al. (2004) 42/45 (93%) 42/46 (91%) 12/16 (75%) 12/25 (48%) 99/106 (93%) 89/102 (87%)
Kaplan et al. (2003) 9/10 (90%) 10/10 (100%) 47/57 (82%) 17/23 (74%) 55/59 (93%) 27/30 (90%)
Wible et al. (2003) 201/221 (91%) 189/210 (90%)
Wunderink et al. (2003) 114/168 (68%) 111/171 (65%)
San Pedro et al. (2002) 63/71 (89%) 62/70 (89%) 27/29 (93%) 15/22 (68%)
Stevens et al. (2002) 9/12 (75%) 12/16 (75%) 9/15 (60%) 7/10 (70%) 27/34 (79%) 22/30 (73%)
Rubinstein et al. (2001) 71/107 (66%) 62/91 (68%)
Stevens et al. (2000) 264/298 (89%) 259/302 (86%)
Всего 323/431 (74,9%) 323/433 (74,6%) 113/139 (81,3%) 77/116 (66,4%) 1276/1413 (90,3%) 1070/1248 (85,7%)

Данные представлены в следующем формате: показатель/общее количество (%).

* Представленные результаты по состоянию на конец лечения, а не на визит для проведения теста на излечение.

img 2

Эмпирическая терапия бактериемии стала успешной у 81,3% пациентов, получавших линезолид, и у 66,4% пациентов, получавших другие антибиотики. Эмпирическое лечение линезолидом оказалось эффективнее терапии гликопептидами или β-лактамами (255 клинически обследованных пациентов, МФУВЭ, СШ 2,07 [1,13–3,78], рис. 2).

Эмпирическая терапия пневмонии оказалась успешной у 74,9% пациентов, получавших линезолид, и у 74,6% пациентов, получавших другие антибиотики (табл. 3). Не прослеживалось разности в эффективности лечения пневмонии между линезолидом и гликопептидами или β-лактамами (863 клинически обследованных пациентов, МФУВЭ, СШ 1,03 [0,75–1,42], рис. 2), а также при лечении нозокомиальной пневмонии (723 клинически обследованных пациентов, МФУВЭ, СШ 1,05 [0,75–1,46]).

В таблице 4 представлены результаты лечения микробиологически обследованных пациентов. Эмпирическое лечение грамположительных инфекций линезолидом оказалось успешнее терапии любыми традиционными антибиотиками вообще (2038 пациентов, МФУВЭ, СШ 1,34 [1,05–1,72], рис. 3), гликопептидами (1300 пациентов, МФУВЭ, СШ 1,49 [1,11–1,99]) и ванкомицином (1059 пациентов, МФУВЭ, СШ 1,41 [1,01–1,98]) в режиме монотерапии.

Эмпирическая терапия линезолидом обеспечила более высокие показатели эрадикации S. aureus по сравнению со всеми антибиотиками сравнения (1527 штаммов, МФУВЭ, СШ 1,81 [1,40–2,34], рис. 3), а также для возбудителей, с целью эрадикации которых применялись гликопептиды (904 штамма, МФУВЭ, СШ 2,08 [1,51–2,86]) или ванкомицин (787 штаммов, МФУВЭ, СШ 2,17 [1,53–3,07]). На рис. 4 представлены результаты метаанализа эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами и β-лактамами.

img 3

img 4
Таблица 4. Микробиологические результаты рандомизированных контролированных исследований, включенных в метаанализ
Авторы исследования Успешность лечения (микробиологическое обследование)* Эрадикация возбудителя
S. aureus МРSA Enterococcus Другие стрептококки
Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения
Sharpe et al. (2005) 29/30 (97%) 23/30 (77%) 29/30 (97%) 23/30 (77%) 29/30 (97%) 23/30 (77%)
Weigelt et al. (2005) 312/330 (95%) 278/310 (90%) 214/246 (87%) 167/238 (70%) 124/140 (89%) 97/145 (67%) 13/15 (87%) 17/18 (94%)
Cepeda et al. (2004)* 22/30 (73%) 21/31 (67%)
Lipsky et al. (2004) 55/85 (65%) 28/46 (61%) 10/18 (55%) 4/7 (57%) 22/34 (65%) 12/17 (71%) 26/31 (84%) 8/18 (44%)
Wilcox et al. (2004) 77/94 (82%) 60/86 (70%) 47/62 (76%) 36/55 (65%) 10/10 (100%) 13/14 (93%) 15/17 (84%) 12/13 (44%)
Kaplan et al. (2003) 36/39 (92%) 24/26 (92%) 15/17 (88%) 9/10 (90%) 12/15 (80%) 3/4 (75%) 5/5 (100%) 2/3 (67%)
Wible et al. (2003) 142/157 (90%) 133/147 (90%) 120/134 (90%) 111/125 (89%) 12/13 (93%) 6/7 (86%) 34/36 (94%) 31/32 (97%)
Wunderink et al. (2003) 47/76 (62%) 42/79 (53%) 28/52 (54%) 27/62 (44%) 12/19 (63%) 10/23 (44%) 14/18 (78%) 12/13 (92%)
San Pedro et al. (2002) 63/71 (89%) 62/69 (90%) 18/20 (90%) 13/17 (76%) 1/1 (100%) 0/0 (0%) 63/71 (78%) 62/69 (92%)
Stevens et al. (2002) 33/56 (59%) 36/57 (64%) 33/56 (59%) 36/57 (63%)
Rubinstein et al. (2001) 36/53 (68%) 28/39 (72%) 25/41 (61%) 15/23 (65%) 15/23 (65%) 7/9 (78%) 9/9 (100%) 9/9 (100%)
Stevens et al. (2000) 126/143 (88%) 130/151 (86%) 85/93 (91%) 87/103 (84%) 30/36 (83%) 31/38 (82%)
Всего 887/1040 (85,3%) 813/999 (81,4%) 657/802 (81,9%) 531/725 (73,2%) 251/317 (79,2%) 192/288 (66,7%) 44/59 (74,6%) 28/35 (80,0%) 209/238 (87,8%) 184/213 (86,4%)

Данные представлены в следующем формате: показатель/общее количество (%). *Клинически обследованные пациенты с микробиологическим подтверждением инфекции. Данные касаются каждого возбудителя отдельно. У одного пациента мог быть один или более возбудителей. Включая S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae.

Лечение линезолидом пациентов с ИКМТ было сопряжено со значительно более коротким сроком внутривенного введения антибиотика, это позволило быстро перейти на пероральный прием последнего (Weigelt J. et al., 2005; Wilcox M. et al., 2004; Kaplan S. L. et al., 2003).

Не прослеживалось достоверной разности в показателях смертности от всех причин между линезолидом и гликопептидами или β-лактамами (ПППЛ 5162 пациенты, МФУВЭ, СШ 0,97 [0,79–1,19]). В популяции взрослых пациентов также не наблюдалось разности в показателях смертности между линезолидом и гликопептидами или β-лактамами (ПППЛ 4846 пациентов, МФУВЭ, СШ 0,95 [0,77–1,17]).

Данные о побочных явлениях, полученные в 8 исследованиях, представлены в таблице 5. Линезолид был связан с большим количеством побочных явлений, хотя разность не стала достоверной (ПППЛ 4932 пациенты, МСУВЭ, СШ 1,40 [0,95–2,06], рис. 5). Степень тяжести большинства побочных явлений была легкой или средней, они развивались со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея). Не прослеживалось разности между антибиотиками сравнения относительно доли пациентов, исключенных из РКИ по причине побочных явлений (ПППЛ 3909 пациентов, МСУВЭ, СШ 0,90 [0,40–2,04], рис. 5), и пациентов с развившейся анемией (ПППЛ 4153 пациентов, МСУВЭ, СШ 1,44 [0,74–2,81], рис. 5). Однако в группе линезолида было зафиксировано больше случаев тромбоцитопении (ПППЛ 4058 пациентов, МСУВЭ, СШ 11,72 [3,66–37,57], рис. 5, табл. 5). Данные о частоте нефротоксичности, гипертензии и аллергических реакций отсутствуют.

img 5
Таблица 5. Побочные явления, отрапортированные во время рандомизированных контролированных исследований (РКИ),
включенных в метаанализ
Авторы исследования Общее количество побочных проявлений Пациенты, включенные из РКИ Тромбоцитопения Анемия
Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения Линезолид Препарат сравнения
Sharpe et al. (2005) 0/30 (0%) 0/30 (0%)
Weigelt et al. (2005) 131/592 (22%) 121/588 (21%) 30/592 (5%) 34/588 (6%) 21/592 (4%) 0/588 (0%) 7/592 (1%) 10/588 (2%)
Cepeda et al. (2004) 0/100 (0%) 0/102(0%)
Lipsky et al. (2004) 64/241 (27%) 12/120 (10%)* 18/241 (8%) 4/120 (3%) 9/241 (4%) 0/120(0%) 11/241 (5%) 0/120 (0%)
Wilcox et al.(2004) 65/215 (30%) 37/215 (17%) 10/215 (5%) 8/215 (4%) 2/215 (1%) 0/215(0%) 2/215 (1%) 2/215 (1%)
Kaplan et al. (2003) 40/213 (19%) 34/99 (34%) 2/213 (1%) 6/99 (6%) 4/213 (2%) 0/99(0%) 3/213 (1%) 1/99 (1%)
Wible et al. (2003) 0/245 (0%) 0/249 (0%) 0/245 (0%) 0/249 (0%)
Wunderink et al. (2003) 45/321 (14%) 42/302 (14%) 1/321 (0%) 0/302 (0%) 1/321 (0%) 0/302 (0%)
San Pedro et al. (2002) 81/381 (21%) 41/366 (11%) 9/381 (2%) 1/366 (0%) 1/381 (0%) 0/366 (0%)
Stevens et al. (2002) 44/240 (18%) 18/220 (8%) 4/240 (2%) 0/220 (0%)
Stevens et al. (2000) 67/400 (17%) 72/419 (17%) 4/400 (1%) 15/419 (4%)
Всего 537/2603 (20,6%) 377/2329 (16,2%) 73/2072 (3,5%) 68/1837 (3,7%) 41/2167 (1,9%) 0/1895 (0%) 25/2208 (1,1%) 13/1939 (0,7%)

Данные представлены в следующем формате: показатель/общее количество (%). В исследовании Rubinstein et al. не сообщалось о частоте побочных явлений.

*50% пациентов были инфицированы грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Обсуждение

Результаты нашего метаанализа свидетельствуют о том, что линезолид более эффективен, чем гликопептиды или β-лактамы, в лечении грамположительных инфекций (с учетом пациентов с ИКМТ, пневмонией и бактериемией). При эмпирической терапии линезолидом результаты лечения оказались более успешными у микробиологически обследованных пациентов и у больных с инфекциями, вызванными S. aureus. У пациентов с инфекциями, вызванными МРSA или энтерококками, эффективность линезолида и гликопептидов была подобной.

В целом, безопасность линезолида такая же, как и гликопептидов и, возможно, β-лактамов. Не прослеживалось разности между исследованными антибиотиками относительно частоты побочных явлений. Число пациентов, исключенных из РКИ по причине побочных явлений, подобно для линезолида, гликопептидов или β-лактамов. Тем не менее, наблюдалась повышенная частота тромбоцитопении у пациентов группы линезолида. В связи с этим следует принять во внимание два следующих аспекта. Во-первых, в опубликованных результатах РКИ, включенных в наш метаанализ, не приводилось определение тромбоцитопении. В отличие от наших результатов, совокупные анализы РКИ (Shorr А. F. et al., 2005; Nasraway S. А. et al., 2003; Meissner H. C. et al., 2003) свидетельствуют о том, что лечение линезолидом не было связано с повышенным риском тромбоцитопении, хотя они включают данные меньшего количества исследований. Во-вторых, тромбоцитопения чаще развивалась у пациентов с наличием гематологической патологии еще до начала лечения и не развивалась вообще, если сроки лечения не превышали 14 дней. Средняя продолжительность лечения линезолидом в РКИ, включенных в наш метаанализ, составляла 9–12 дней. Если в данный период возникала истинная тромбоцитопения, следует чаще проводить мониторинг уровня тромбоцитов при лечении линезолидом.

Во время каждого из РКИ, включенных в наш метаанализ, не наблюдалось случаев развития новой резистентности грамположительных кокков к исследуемым антибиотикам. Однако появление кокков, резистентных к имеющимся антибиотикам, вызывает серьезную озабоченность. Линезолид обладает уникальными свойствами благодаря своему механизму действия (раннее угнетение синтеза белков в результате связывания с субъединицами рибосом), отсутствующему у всех других современных антибиотиков, поэтому развитие резистентности (новой или перекрестной) маловероятно (Shinabarger D. L. et al., 1997; Zurenko G. E. et al., 1996).

Во многих популяциях пациентов выбор антибиотика первой линии имеет жизненно важное значение. Например, в тяжелых случаях неадекватная терапия сопряжена с повышенной смертностью и заболеваемостью. У других пациентов антибиотик выбора влияет на заболеваемость и экономические факторы. Эффективность первого антибиотика заметно влияет на общую стоимость лечения, поскольку связана с сокращением сроков пребывания в стационаре и снижением риска госпитализаций в дальнейшем. Гликопептиды характеризуются относительно медленным улучшением общего состояния после начала лечения, требуют расширенного венозного доступа и мониторинга их концентрации в крови, а это связано с более длительным пребыванием в стационаре и, соответственно, более высокой стоимостью лечения. Результаты исследований, в которых изучалась стоимость выбора первого антибиотика по поводу грамположительных инфекций, продемонстрировали, что сроки пребывания в больнице сокращались, если при ИКМТ назначалась эмпирическая терапия линезолидом (особенно если более 18% указанных инфекций были вызваны МРSA).

Подготовил Богдан Борис