КОНСУЛЬТАНТ

МИОТОНИИ

Сокращенное изложение

Teruyuki Kurihara
Internal Medicine 2005; 44:1027-1032

ИСТОРИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРОБЛЕМЫ

Если бы мы захотели сделать краткий обзор исследований миотоний, то следует начать c работ Landau 1952 года, когда впервые было обнаружено, что данное состояние возникает при блокаде нейро-мышечных окончаний, то есть в его основе лежит дефект мышечной мембраны. Этот ученый записал внутриклеточные миотонические вспышки после угнетения процесса “возбуждения-сокращения” путем разрушения системы t-тубул с помощью блокатора хлорных каналов антрацен-9-карбоновой кислоты на экспериментальной модели диафрагмы крысы. Главным выводом исследования стало то, что миотония возникает даже при инактивации нейро-мышечных синапсов и t-тубул, то есть ее причины следует искать на уровне оболочек миоцитов. Позже, в 1971 году, Lipicky et al. записали внутриклеточные потенциалы мышечных волокон и засвидетельствовали, что их мембранное сопротивление при врожденной миотонии в 2,2 раза превышает норму. Поскольку 80% проводимости мембран опосредовано хлорными каналами, по мнению вышеуказанных авторов, повышенное мембранное сопротивление при таком патологическом состоянии снижает их функции. В 1987 году Lehrmann-Horn et al. изучали врожденную парамиотонию и обнаружили, что она связана с нарушениями инактивации натриевых каналов мышечных мембран. Более углубленные исследования засвидетельствовали, что патофизиологические механизмы миотонических расстройств не однотипны — в основе врожденной миотонии лежит сниженная проводимость хлорных каналов, а врожденной парамиотонии — неспособность активации натриевых каналов.

Другим значительным успехом стали генетические исследования при данном классе заболеваний. Единичные точечные мутации в хлорных каналах были выявлены при болезни Томсена и аутосомно-рецессивной генерализованной миотонии (тип Бекера), а множественные — в потенциалзависимых натриевых каналах при парамиотонии и семейном гиперкалиемическом параличе. Как перечисленные мутации, так и каналопатии вовлечены в патофизиологические механизмы различных миотонических нарушений.

Миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) — самая распространенная форма мышечных дистрофий у взрослых. Недавно было доказано, что она является следствием нестабильного нуклеотидного повторения CTG в нетранслированном участке гена протеинкиназы (DMPK) 19 хромосомы. Что касается миотонической дистрофии 2 типа (МД2), то ее причина — нестабильное нуклеотидное повторение CCTG в 1 интроне гена цинкового фиксатора (ZNF9) 3 хромосомы. Высокая частота последней наблюдается в Германии, Италии, Финляндии и США, а сравнительная характеристика двух указанных состояний представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клинические, лабораторные и генетические нарушения
при миотонических дистрофиях 1 (MД1) и 2 (MД2) типа
Миотоническая дистрофия 1 типа Миотоническая дистрофия 2 типа (проксимальная миотоническая миопатия)
Миотония + +
Катаракта + +
Мышечная слабость Начинается с дистальных мышц конечностей Начинается с проксимальных мышц конечностей
Мышечные боли +
Сердечные аритмии ++ +
Повышение уровня мышечных ферментов в крови + +
Психические нарушения + +
Тип унаследования Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный
Вовлеченная хромосома и ее локус 19q 13.3 3q 21.3
Генетические аномалии CTG-повтор CCTG-повтор

Как при МД1, так и при МД2 имеют место миотония и катаракта, единственным характерным клиническим признаком, позволяющим их отличить, являются характерные мышечные боли при втором состоянии. При обоих заболеваниях нуклеотидные повторы на уровне РНК влияют на ее функцию путем нарушения сплайсинга генов хлорных каналов, что, собственно, и вызывает миотонию, а накопление триплетных и тетраплетных повторов в клеточном ядре нарушает сплайсинг генов инсулиновых рецепторов, что приводит к сопутствующему диабету. С данной точки зрения генетика может хорошо объяснить клинические симптомы указанных заболеваний, лечение которых также должно основываться на их основополагающих механизмах.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ МИОТОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Пациента с миотонией можно заметить сразу, даже если вы с ним только поздороваетесь за руку, — после рукопожатия он не может сразу же разогнуть пальцы. Если такого больного слегка ударить неврологическим молотком по тенару, сформируется мышечный валик и произойдет приведение большого пальца. Необходимо выяснить, нет ли у него атрофии и слабости мышц. При болезни Томсена или врожденной парамиотонии данные симптомы отсутствуют. Что же касается миотонической дистрофии, то при ней наблюдается атрофия мышц кистей и стоп, а также слабость, начинающаяся с дистальных отделов конечностей и в процессе прогрессирования заболевания распространяющаяся на проксимальные. Что характерно, у таких пациентов удлиненное и утонченное лицо с опущенными веками и уголками рта, заметно также провисание нижней половины лица. При миотонических дистрофиях атрофическим изменениям подвергаются также грудинно-ключично-сосцевидные мышцы, кроме того, наблюдаются системные проявления, в частности облысение, катаракта и атрофия яичек. При постановке диагноза об указанных признаках не следует забывать. Также диагноз подтверждается с помощью игольчатой нейромиографии (ЭМГ), подтверждающей наличие вспышек потенциалов действия, вызванных введением электрода, а также лабораторных исследований, подтверждающих наличие гипотиреоза, инсулинорезистентности и диабета, гипогонадизма и недостаточности надпочечников. В таблице 2 описаны этапы диагностического поиска при миотониях.

Таблица 2. Диагностический поиск при миотониях
1. Клинически миотония характеризуется неспособностью разогнуть пальцы руки после рукопожатия (например при приветствии) и формированием мышечного валика при перкуссии
2. Выявление мышечной атрофии и слабости: (+) МД1 (плюс облысение, характерное выражение лица, катаракта); (–) болезнь Томсена, аутосомно-рецессивная генерализованная миотония, парамиотония, семейный гиперкалиемический паралич, флюктуирующая миотония (диагноз парамиотонии устанавливается только при наличии миотонических симптомов в условиях холода)
3. Игольчатая ЭМГ: наличие вспышек потенциалов действия, вызванных введением электрода
4. Исследование в свете щелевой лампы: диагностика катаракты
5. Генетические исследования

При врожденной миотонии (болезни Томсена) и аутосомно-рецессивной генерализованной миотонии (типа Бекера) пациенты, как правило, выглядят мускулистыми, без атрофий и слабости. При врожденной парамиотонии у больного отмечаются признаки миотонии только под действием холода, то есть, как правило, зимой, что объясняется нарушениями работы натриевых каналов и деполяризации мышц в условиях низкой температуры.

ДРУГИЕ МИОТОНИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И КАНАЛОПАТИИ

Существует восемь болезней, при которых наблюдается миотония: МД1, МД2 (ранее называвшаяся проксимальной миотонической миопатией), врожденная миотония (болезнь Томсена), аутосомно-рецессивная генерализованная миотония (тип Бекера), врожденная парамиотония, семейный гиперкалиемический паралич, хондродистрофическая миотония (синдром Шварца–Джампела) и болезнь Помпе (гликогеноз 2 типа). В целом, данная патология характеризуется длительным возбуждением и сокращением мышц, вызванным механической стимуляцией. При распространенных миотонических нарушениях, подытоженных в таблице 3, механизмы их развития уже объяснялись, то же касается связи с повышенной возбудимостью мышечной мембраны, вызванной снижением проводимости хлорных каналов и нарушениями инактивации натриевых каналов.

Таблица 3. Классификация миотоний
в зависимости от вовлеченных ионных каналов
Хлорная каналопатия
мышечная атрофия (–)
Хлорная каналопатия мышечная атрофия (+) Натриевая каналопатия мышечная атрофия (–)
1) болезнь Томсена (аутосомно-доминантная)
2) аутосомно-рецессивная генерализованная миотония (тип Бекера)
1) МД1
2) МД2
1) врожденная парамиотония
2) семейный гиперкалиемический паралич
3) флюктуирующая миотония

Несмотря на то, что в последнее время большинство миотоний классифицируется в зависимости от причинных каналопатий, не все их варианты вызваны последними. Например, по данным электрофизиологических исследований, синдром Шварца–Джампела касается нарушений на уровне нейро-мышечного синапса, патофизиология миотонических вспышек при болезни Помпе еще до сих пор не изучена.

КЛАССИФИКАЦИЯ МИОТОНИЙ

Основные миотонические нарушения классифицируются как хлорные каналопатии со слабостью и без нее и натриевые каналопатии. Классическая врожденная миотония разделяется на болезнь Томсена (аутосомно-доминантный тип) и аутосомно-рецессивную генерализованную миотонию (тип Бекера). Миотоническая дистрофия имеет два типа; и в том, и в другом случае отмечается мышечная слабость. Среди натриевых каналопатий имеются три типа: врожденная парамиотония, семейный гиперкалиемический паралич и флюктуирующая миотония. Последняя впервые была описана Ricker et al., она развивается через 20–40 минут после физических нагрузок, не реагирует на холод, обостряется приемом калия. Базовая классификация миотонических расстройств представлена в таблице 3.

ЛЕЧЕНИЕ МИОТОНИИ

В амбулаторных условиях невропатологи чаще всего сталкиваются с МД1, реже — с болезнью Томсена или парамиотонией. В настоящее время отсутствуют препараты, прицельно воздействующие на открытие хлорных каналов скелетных мышц, поэтому при миотониях чаще всего применяются блокаторы натриевых каналов. К данной группе лекарств относятся мексилетин, прокаинамид, фенитоин и карбамазепин, которые были разработаны для лечения сердечных аритмий и эпилепсии. Они назначаются для контроля указанного заболевания, однако мы до сих пор не знаем, насколько они эффективны. Блокаторы натриевых каналов способны снижать потенциал действия и силу мышц. При миотонических нарушениях без мышечной слабости побочные эффекты вышеуказанных препаратов не являются препятствием, чего нельзя сказать о МД1 и МД2. У таких пациентов основные проблемы вызваны не столько миотонией, сколько собственно слабостью. Идеальный фармакологический препарат у них должен был бы действовать дифференцированно на такие проявления заболевания.

Лечение болезни Томсена

Поскольку при данном заболевании слабость отсутствует, основной жалобой пациента является замедление движений в результате нежелательных мышечных сокращений. Если бы больной хотел их уменьшить, для этого достаточно назначения только блокаторов натриевых каналов, например мексилетина или фенитоина короткими курсами в период интенсивной двигательной активности, в других случаях их длительный прием нецелесообразен.

Лечение парамиотонии

Миотония и мышечная слабость при парамиотонии возникают только в условиях холода, поэтому зимой такие пациенты могут принимать мексилетин. У них не развивается прогрессирующая мышечная слабость, такие больные ведут практически нормальную жизнь на фоне сезонных курсов указанного препарата.

Лечение миотонической дистрофии

При МД1 и МД2 имеются три главные проблемы: 1) миотония, 2) мышечная слабость и 3) системные проявления типа катаракты, сахарного диабета, сердечных аритмий и др. (таблица 4).

Таблица 4. Лечение миотонической дистрофии 1 типа
Лечение миотонии Лечение мышечной слабости Лечение системных проявлений
Прокаинамид
Мексилетин
Фенитоин
Карбамазепин
Дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS)
Эффективного лечения нет
Определенное улучшение — при назначении креатина и DHEAS
1. Катаракта — операция с имплантацией искусственных хрусталиков.
2. Птоз — блефаропластика.
3. Сердечные аритмии — при необходимости — установка водителя ритма.
4. Сахарный диабет — метаформин.
5. Гипотиреоз — тироксин.
6. Гипогонадизм — заместительная гормонотерапия, как правило, не проводится

До настоящего времени для лечения собственно миотонии применялись различные блокаторы натриевых каналов. Однако при миотонической дистрофии их побочные эффекты, в частности прогрессирующая мышечная слабость, остаются большой проблемой.

В настоящее время не существует средств, избирательно воздействующих на хлорные каналы, и поэтому очень важна разработка препаратов, уменьшающих явления миотонии, без влияния на силу мышц. Потенциально подходящим средством в данном случае является дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS). Sugino et al. применяли данный стероид при МД1 в дозе 250 мг/сут. внутривенно, при этом удавалось уменьшать симптомы миотонии и улучшать повседневную активность, мышечная сила при этом не уменьшалась.

Терапевтические исследования, направленные на повышение мышечной силы при МД

Креатинмоногидрат (КМ) изучался Tarnopolsly et al. у 34 больных с МД в дозе 5 г/сут. на протяжении 4 месяцев по сравнению с плацебо. Средняя сила сжатия в группе испытуемых не уменьшалась, функциональные показатели легких оставались без изменений.

Двойное слепое, плацебо-контролированное исследование терапии КМ, проведенное Schneider-Gold et al. у 20 пациентов с МД2 на протяжении 3 месяцев, не засвидетельствовало достоверного влияния на мышечную силу, однако у 2 больных уменьшились мышечные боли — симптом, создающий значительный дискомфорт в данной популяции.

Лечение КМ оценивалось в открытом исследовании, проведенном в Японии, при участии 20 пациентов с МД, причем 14 из них страдали МД1. 12 больных отмечали субъективное улучшение мышечной силы. Важно помнить о побочных эффектах данного препарата, возникающих при его длительном применении, включая сонливость, диарею и потливость.

Лечение системных проявлений

Лечение катаракты:

послеоперационные осложнения вызывают снижение зрения

При МД1 важно оценивать зрительные нарушения после оперативных вмешательств по поводу катаракты. Через несколько месяцев у таких пациентов развивается тенденция к формированию постоперационных контрактур, вызванных фиброзной метаплазией эпителиальных клеток хрусталика из передней капсулы, поэтому офтальмолога всегда необходимо предварительно информировать об основном диагнозе.

Лечение миопатического птоза

Миопатический птоз имеет место при МД1, митохондриальных миопатиях и окулофарингеальной мышечной дистрофии. Он лечится хирургическим путем с помощью верхней блефаропластики, при которой между бровью и верхним веком формируется физиологическая перетяжка. Burnstine and Putterman пролечили таким образом 6 пациентов без каких-либо послеоперационных осложнений типа лагофтальма, корнеальной кератопатии и ксерофтальмии.

Лечение сердечных аритмий во избежание внезапной смерти

Во избежание внезапной смерти вследствие нарушений сердечной проводимости и аритмии при МД важно провести ЭКГ, холтеровский мониторинг и эхокардиографию. Если на ЭКГ имеет место удлинение интервала PR, то измерение интервала HV с целью выявления внутриузлового замедления проводимости (при HV свыше 70 мс) может помочь в принятии решения относительно имплантации водителя ритма. Lazarus et al. наблюдали за 49 больными МД на протяжении 53,5 месяца и в 41 случае (83,7%) у них развилась внезапная аритмия, в 21 случае — полная атриовентрикулярная блокада, в 4 случаях — синоатриальная блокада, в 25 случаях — предсердная, а в 13 случаях — желудочковая тахиаритмия. На протяжении периода исследования 10 больных умерло, из них 4 — внезапно. Упомянутые авторы рекомендуют имплантацию сердечного водителя ритма при МД, если на ЭКГ интервал HV превышает 70 мс, во избежание внезапной смерти.

Лечение сахарного диабета

При МД имеют место инсулинорезистентность и гиперинсулинизм. Согласно сообщениям, метаформин может контролировать гипергликемию при МД1, поскольку данный препарат усиливает поглощение глюкозы мышцами.

Лечение избыточной дневной сонливости

Во избежание избыточной дневной сонливости модафинил, который, как правило, применяется при нарколепсии, назначался пациентам с МД на протяжении 4 недель параллельно с плацебо-группой. Данный агент оказался эффективным и не ассоциировался с какими-либо сердечно-сосудистыми осложнениями.

Экспериментальные терапевтические исследования, направленные на уменьшение нуклеотидных повторов CTG: перспективные пути лечения МД1

Furling et al. изучали влияние генной терапии на патологически измененные миобласты в результате МД, с применением противоположно направленной РНК, распространенной in vitro с помощью ретровируса. В настоящее время известно, что данное заболевание является следствием нуклеотидного повтора CTG в нетранслированном участке гена протеинкиназы. Из-за этого происходит накопление пре-мРНК с частыми нуклеотидными повторами CUG в клеточном ядре и дефектами сплайсинга пре-мРНК хлорных каналов, что приводит к атипичному формированию данных каналов и, собственно, миотонии. Предыдущий успех генной терапии подобного типа в лаборатории дает надежды на ее возможное использование в клинических условиях в будущем.

В эксперименте также выявлено, что у больных МД1 CTG-повторы уменьшаются под воздействием некоторых химиотерапевтических средств — этилметансульфоната, митомицина С, митоксантрона и доксорубицина. Вероятно, помимо указанного заболевания, такой подход мог бы применяться и при 17 других неврологических заболеваниях, включая различные формы спиноцеребеллярной дегенерации.

Подготовил Юрий Матвиенко