РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Амлодипин* улучшает эндотелиальную функцию
и метаболические показатели у пациентов с гипертензией
Сокращенное изложение
1. Введение
Гипертензия и ишемическая болезнь сердца являются сердечно-сосудистыми заболеваниями, характеризующимися наличием эндотелиальной дисфункции, они часто сочетаются с нарушениями метаболизма, включая ожирение и диабет 2 типа, а последний, как известно, характеризуется резистентностью к инсулину. Указанные сопутствующие заболевания, по крайней мере частично, можно объяснить реципрокной взаимосвязью между эндотелиальной дисфункцией и резистентностью к инсулину. Исследование здоровья медсестер І и ІІ (Nurses’ Health Study І and II) и Наблюдение в динамике за медработниками (Health Professional Follow-up Study) свидетельствуют, что лечение бета-блокаторами и диуретиками независимо ассоциируется с повышенным риском возникновения диабета 2 типа. В противовес этому, блокаторы кальциевых каналов (БКК) не ассоциируются с подобного рода риском. Отсутствие столь отрицательного влияния со стороны БКК может быть связано со способностью данных препаратов прерывать отрицательную синергическую взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и инсулинорезистентности.
Эндотелиальная дисфункция, имеющая место при диабете, ожирении, метаболическом синдроме и других состояниях, сопровождающихся резистентностью к инсулину, характеризуется нарушением стимулированного инсулином высвобождения оксида азота (NO) из эндотелия, что приводит снижению кровотока и ограничению доставки питательных веществ к тканям, являющимся мишенями для эффектов инсулина. Таким образом, можно предполагать, что улучшение эндотелиальной функции увеличит чувствительность тканей к инсулину, а это может служить одной из причин того, почему блокаторы кальциевых каналов не ассоциируются с высоким риском возникновения диабета 2 типа. Действительно, БКК активируют in vitro NO синтазу, а также повышают in vivo продукцию как NO, так и аденозина. Однако по непонятным причинам в некоторых исследованиях БКК не улучшали зависимую от эндотелия вазодилятацию.
Адипонектин и лептин представляют собой адипоцитокины, секретирующиеся специфически жировыми клетками. У человека уровни адипонектина в плазме отрицательно взаимосвязаны с ожирением и резистентностью к инсулину. Действительно, у пациентов с диабетом наблюдается снижение уровней адипонектина в плазме. Недавно мы сообщали, что рамиприл и кандесартан повышают уровни адипонектина в плазме и чувствительность к инсулину, не изменяя индекс массы тела пациентов. Таким образом, снижение уровня адипонектина может играть ключевую роль в формировании резистентности к инсулину, а не просто служить биомаркером чувствительности к инсулину. Лептин может играть важную роль в процессах формирования и увеличения атеросклеротических бляшек. Резистин оказывает прямое активирующее воздействие на эндотелиальные клетки, переводя регуляцию молекул адгезии и хемокинов на более высокий уровень. Уровни резистина в плазме коррелируют с маркерами воспаления и в некоторых исследованиях они являлись предикторами коронарного атеросклероза у человека. Таким образом, не исключено, что адипонектин, лептин и резистин являются связующими звеньями между метаболическими сигналами, воспалением и атеросклерозом.
Поэтому мы предполагаем, что терапия амлодипином способна уменьшать степень эндотелиальной дисфункции, улучшать профили адипоцитокинов и другие метаболические параметры у пациентов с гипертензией.
2. Методы
2.1. Популяция испытуемых и дизайн исследования
В данном исследовании мы оценивали эффекты амлодипина, используя рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролированный дизайн с параллельными группами. Гипертензией считалось систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) ≥140 мм рт. ст. и ≥ 90 мм рт. ст. соответственно. В данное исследование включались пациенты с легкой или средней тяжести гипертензией (систолическое АД < 180 мм рт. ст. и диастолическое АД <110 мм рт. ст.). Не включались пациенты с тяжелой гипертензией, нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда или почечной недостаточностью. Кроме того, на протяжении 2 месяцев до включения в исследование ни один пациент не должен был получать липидоснижающие препараты, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ. В исследование было включено 92 пациента. Участники по методу рандомизации распределялись в группы приема 10 мг амлодипина или плацебо в день на протяжении 8 недель. У двух пациентов из группы амлодипина развились побочные эффекты, и они были выведены из исследования. Два из 12 пациентов группы плацебо и 2 из 11 пациентов группы амлодипина являлись соответственно диабетиками и курильщиками. Во время исследования не разрешалось использовать дополнительные медикаменты, включая антигипертензивные, аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты, во избежание конфаундинг-эффектов.
2.2. Лабораторные анализы и исследования сосудов
Забор образцов крови на лабораторные исследования производился приблизительно в 8 час утра натощак перед началом исследования и в конце 8-недельного периода исследования. Уровни инсулина плазмы, малондиальдегида, адинопектина, лептина и резистина определялись с помощью иммунорадиометрического метода или метода ELISA. Уровни высокочувствительного С-реактивного белка определялись с помощью латексной агглютинации. Ультразвуковое исследование правой плечевой артерии выполнялось с помощью ультразвукового аппарата ATL HDI 3000 с использованием линейного датчика 10 МГц.
3. Результаты
Группы пациентов не отличались по возрасту, полу, индексу массы тела. У 51% пациентов из группы плацебо и 53% пациентов из группы амлодипина имел место метаболический синдром. В группе плацебо число пациентов с легкой гипертензией и гипертензией средней тяжести составляло соответственно 31 и 14, а в группе амлодипина — аналогично 30 и 15. Исходные показатели АД и уровней липопротеинов между группами не отличались.
3.1. Артериальное давление и липиды
В группе плацебо наблюдалось статистически значимое снижение систолического и диастолического АД соответственно на 5 ± 1% (Р < 0,001) и на 5 ± 1% (Р < 0,001) от исходного уровня, а в группе амлодипина — соответственно на 14 ± 1% (Р < 0,001) и на 13 ± 1% (Р < 0,001). Однако в группе амлодипина, по сравнению с группой плацебо, наблюдалось более значительное снижение систолического и диастолического АД (оба Р < 0,001). В группе амлодипина удалось выявить статистически значимое повышение уровня холестерина ЛПВП на 15 ± 4% (Р < 0,001) от исходного уровня, однако в группе плацебо изменений данного показателя не отмечалось — –3 ± 3% (Р < 0,111). Что касается других липидных параметров в группе амлодипина и группе плацебо, то изменений не наблюдалось.
3.2. Вазомоторная функция и малондиальдегид
В группе плацебо прослеживалось существенное улучшение опосредованной через кровоток дилатации в ответ на гиперемию (ОКД) на 12 ± 3% (Р < 0,001) по сравнению с исходной, однако уровень малондиальдегида в плазме не уменьшился по сравнению с исходным — 3 ± 4% (Р = 0,978). Терапия амлодипином существенно улучшила опосредствованную через кровоток дилятацию в ответ на гиперемию на 48 ± 7% (Р < 0,001) по сравнению с исходным уровнем, кроме того отмечалось снижение уровней малондиальдегида в плазме на 7 ± 3% (Р = 0,025). Влияние терапии амлодипином на ОКД и уровень малондиальдегида оказалось заметнее эффектов плацебо (соответственно Р < 0,001 и Р = 0,035, рис. 1-А). Однако дилятаторная реакция плечевой артерии в ответ на прием нитроглицерина между группами амлодипина и плацебо существенно не отличалась. Также не прослеживалось разности между группами амлодипина и плацебо относительно влияния на уровни высокочувствительного СРБ в плазме.
Рисунок.
А. Терапия плацебо заметно улучшила опосредствованную через кровоток дилятацию в ответ на гиперемию (ОКД) на 12 ± 3% (P < 0,001) по сравнению с исходной, однако без снижения уровней малондиальдегида (МДА) в плазме (3 ± 4%; P = 0,978). Терапия амлодипином значительно улучшила ОКД на 48 ± 7% (P < 0,001) от исходного уровня наряду со снижением концентрации малондиальдегида в плазме по сравнению с исходным (7 ± 4%; P = 0,025). Влияние терапии амлодипином на ОКД и уровни малондиальдегида оказалось значительнее эффектов плацебо (соответственно P < 0,001 и Р = 0,035).
Б. Терапия амлодипином сопровождалась существенным повышением уровней холестерина ЛПВП на 15 ± 4% (P < 0,001) по сравнению с исходными, однако под влиянием плацебо уровни холестерина ЛПВП не изменялись (–3 ± 3%; Р = 0,111). Эффекты терапии амлодипином на холестерин ЛПВП были более выраженными, чем эффекты плацебо (P < 0,001). Терапия плацебо не оказывала значимого влияния на уровни инсулина в плазме (20 ± 11%; Р = 0,472). Лечение амлодипином сопровождалось выраженным снижением уровней инсулина по сравнению с исходными (5 ± 9%; Р = 0,011). Эффекты терапии амлодипином на уровни инсулина были более значимыми, нежели эффекты плацебо (Р = 0,038).
В. Терапия плацебо не сопровождалась существенными изменениями уровней адипонектина (0 ± 4%; Р = 0,667) и чувствительности к инсулину (оценивалась по методу QUICK) (0 ± 1%; Р = 0,778) от исходного уровня. Терапия амлодипином сопровождалась существенным повышением уровней адипонектина на 16 ± 5% (Р = 0,046) и чувствительности к инсулину на 4 ± 1% (Р = 0,032) от исходного уровня. Эффекты терапии амлодипином на уровни адипонектина и чувствительность к инсулину были более выраженными, чем эффекты плацебо (соответственно Р = 0,009 и Р = 0,066).
Г. Терапия плацебо не сопровождалась выраженными изменениями уровней лептина (10 ± 5%; Р = 0,310) и резистина (1 ± 2%; Р = 0,621) по сравнению с исходными. Терапия амлодипином была сопряжена с выраженным снижением уровней лептина (14 ± 5%; Р = 0,013) и резистина (6 ± 2%; Р = 0,014) по сравнению с исходными. Эффекты терапии амлодипином на уровни лептина и резистина превзошли эффекты плацебо (соответственно Р < 0,001 и Р = 0,025).
3.3. Адипоцитокины и инсулинорезистентность
В группе плацебо не наблюдалось значимых изменений (по сравнению с исходными) уровня инсулина (20 ± 11%; Р = 0,472), глюкозы (1 ± 2%; Р = 0,823), адипонектина (0 ± 4%; Р = 0,667) и чувствительности к инсулину (метод QUICKI, 0 ± 1%; Р = 0,778). После терапии амлодипином наблюдалось значительное снижение уровней инсулина (5 ± 9%; Р = 0,011) и повышение уровней адипонектина (16 ± 5%; Р = 0,046), а также улучшение чувствительности к инсулину (4 ± 1%; Р = 0,032). Эффекты терапии амлодипином на уровне инсулина, адипонектина и чувствительность к инсулину были заметнее эффектов плацебо (соответственно Р = 0,038, Р = 0,009 и Р = 0,066; рис. 1-Б и 1-В). Терапия плацебо не вызывала существенных изменений в уровнях лептина и резистина по сравнению с исходными (соответственно 10 ± 5%; Р = 0,310 и 1 ± 2%; Р = 0,621). На фоне терапии амлодипином заметно снижались уровни лептина и резистина (соответственно 14 ± 5%; Р = 0,013 и 6 ± 2%; Р = 0,014). Эффекты терапии амлодипином на уровне лептина и резистина оказались заметнее эффектов плацебо (соответственно Р < 0,001 и Р = 0,025; рис. 1-Г).
Мы попытались выяснить взаимосвязь относительных изменений опосредствованной через кровоток дилятации в ответ на гиперемию, уровней малондиальдегида, адипонектина, лептина и резистина в плазме или резистентности к инсулину со снижением систолического или диастолического АД. Между изменениями перечисленных показателей и снижением систолического или диастолического АД значимой взаимосвязи не прослеживалось.
4. Обсуждение
Один из важных механизмов, лежащих в основе эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых и метаболических нарушениях, — это усиление оксидативного стресса, снижающего продукцию оксида азота эндотелием и его биодоступность, следствием чего является нарушение зависимой от эндотелия вазодилятации. Блокаторы кальциевых каналов уменьшали оксидативный стресс в сосудистом русле и улучшали зависимую от эндотелия вазодилятацию у крыс, которым вводился ангиотензин ІІ. Потенциальный механизм, с помощью которого БКК оказывают положительное влияние на эндотелиальную функцию, не связан с прямой блокадой притока ионов кальция на уровне эндотелия, поскольку в эндотелиальных клетках не наблюдается выраженной экспрессии вольтаж-чувствительных кальциевых каналов. Высказывалось предположение о следующих возможных плейотропных эффектах амлодипина: (1) физико-химические свойства амлодипина и его взаимодействие с холестерином и оксидантами; (2) механизм, посредством которого амлодипин регулирует продукцию NO и связанные с этим последствия; (3) роль амлодипина в контроле пролиферации гладкомышечных клеток и формировании матрикса. Следует подчеркнуть, что блокаторы кальциевых каналов оказывают антиоксидантные эффекты, способствующие активации синтеза базального NO путем повышения экспрессии эндотелиальной NO синтазы, в результате чего улучшается эндотелиальная функция.
Однако эффекты амлодипина на зависимую от эндотелия вазодилятацию являются спорным вопросом. Некоторые исследования засвидетельствовали, что амлодипин улучшает зависимую от эндотелия вазодилятацию, тогда как другие — нет. В нашем исследовании мы исходили из гипотезы, что терапия амлодипином способна заметно снижать уровни биомаркеров оксидативного стресса и улучшать опосредствованную через кровоток дилятацию в ответ на гиперемию у пациентов с гипертензией. Кроме того, в результате реципрокной взаимосвязи между эндотелиальной дисфункцией и резистентностью к инсулину мы также предположили, что снижение оксидативного стресса, сопровождающееся улучшением эндотелиальной функции, улучшит также и метаболические параметры. В нашем исследовании терапия амлодипином существенно уменьшала уровни биомаркеров оксидативного стресса и улучшала опосредствованную через кровоток дилятацию в ответ на гиперемию у пациентов с гипертензией. При этом мы выявили перечисленные эффекты через 8 недель лечения, а другие исследователи засвидетельствовали, что продолжительное лечение (6 месяцев — 1 год) амлодипином улучшает зависимую от эндотелия вазодилятацию у пациентов с гипертензией.
Гипертензия, как правило, сопровождается инсулинорезистентностью и ассоциируется с повышением частоты новых случаев диабета. У двух третей пациентов с эссенциальной гипертензией нарушен обмен глюкозы. Сосуществование данных патологических состояний можно, по крайней мере частично, объяснить реципрокной взаимосвязью между эндотелиальной дисфункцией и резистентностью к инсулину. Исследование здоровья медсестер І и ІІ (Nurses’ Health Study І and II) и Наблюдение в динамике за медработниками (Health Professional Follow-up Study) засвидетельствовали, что блокаторы кальциевых каналов не ассоциируются с повышением риска диабета 2 типа. Действительно, большинство клинических исследований продемонстрировало, что дигидропиридиновые БКК длительного действия снижают резистентность к инсулину у гипертоников и экспериментальных крыс, при отсутствии снижения уровней глюкозы или инсулина в сыворотке, ожирение при этом также не изменяется. Однако в некоторых исследованиях амлодипина не отмечалось повышение чувствительности к инсулину у здоровых молодых мужчин или гипертоников с ожирением. Причинами противоречивых результатов исследований могут быть различные методы оценки чувствительности к инсулину, число испытуемых или разные исходные демографические профили.
Потенциальные механизмы, посредством которых БКК влияют на чувствительность к инсулину, хотя бы частично могут быть связаны со способностью данных препаратов ослаблять синергическую взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией и резистентностью к инсулину. Поэтому, помимо оценки эндотелиальной функции, мы также определяли метаболические параметры, включая уровни липидов, адипонектина, лептина и резистина в плазме, а также такой суррогатный индекс чувствительности к инсулину, как QUICKI. Важно отметить, что первичные конечные точки нашего исследования не включали определение чувствительности к инсулину. С помощью метода QUICKI удалось проследить тенденцию к повышению инсулиночувствительности после терапии амлодипином, не достигшую статистической значимости.
Адипонектин является фактором, продуцируемым жировой тканью, потенцирующим и имитирующим метаболические и сосудистые эффекты инсулина. В нашем исследовании удалось доказать, что амлодипин повышал уровни адипонектина без соответствующих изменений массы тела или индекса массы тела. Это позволяет предполагать, что амлодипин непосредственно влияет на уровни адипонектина независимо от жировой ткани. Повышение уровней адипонектина может улучшать как чувствительность к инсулину, так и эндотелиальную функцию при участии различных механизмов. Процессы регуляции метаболического и гемодинамического гомеостаза могут взаимодействовать друг с другом через сосудистые эффекты инсулина, стимулирующие продукцию NO. В данном исследовании после терапии амлодипином удалось проследить заметную корреляцию между относительными изменениями уровней адипонектина и холестерина ЛПВП и QUICKI. Не исключается существование также и дополнительных механизмов, посредством которых терапия амлодипином повышает чувствительность к инсулину и уровни адипонектина, что улучшает эндотелиальную функцию. Помимо непосредственных эффектов адипонектина, способствующих захвату глюкозы скелетными мышцами, угнетению глюконеогенеза в печени и усилению зависимой от эндотелия вазодилятации, адипонектин проявляет также и противовоспалительные свойства, одновременно улучшающие эндотелиальную функцию и снижающие резистентность к инсулину посредством различных механизмов. Таким образом, терапия амлодипином может влиять на метаболические параметры посредством дополнительных механизмов, в частности при помощи снижения оксидативного стресса, в результате которого возрастает биодоступность NO. Мы также выявили, что терапия амлодипином сопровождалась снижением уровней малондиальдегида в плазме и повышением содержания холестерина ЛПВП, что соответствует вышесказанному.
Лептин может потенцировать прессорные эффекты гиперинсулинемии при инсулинорезистентных состояниях, что отрицательно влияет на сердечно-сосудистую систему при ожирении. Кроме того, есть предположение, что лептин стимулирует сосудистое воспаление, оксидативный стресс и гипертрофию гладких мышц сосудов. Перечисленные эффекты способствуют усугублению гипертензии, атеросклероза и гипертрофии левого желудочка. В нашем исследовании терапия амлодипином сопровождалась снижением уровней лептина и малондиальдегида в плазме, улучшая зависимую от эндотелия вазодилятацию. Таким образом, полученные результаты могут свидетельствовать об одновременном улучшении сердечно-сосудистого и метаболического фенотипов, что наблюдалось у гипертоников после терапии амлодипином. Можно предположить, что снижение уровней лептина улучшит как чувствительность к инсулину, так и эндотелиальную функцию посредством различных механизмов. В нашем исследовании прослеживались значительные обратные корреляции между относительными изменениями уровней лептина и QUICKI после терапии амлодипином.
Уровни резистина в сыворотке возрастают при диабете 2 типа и у пациентов с ожирением. Резистин снижает захват глюкозы дифференцированными преадипоцитами и способствует активации эндотелиальных клеток и усилению регуляции молекул адгезии и хемокинов. Именно поэтому резистин может быть механистически связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями при метаболическом синдроме. Уровни резистина в сыворотке ассоциируются с риском и тяжестью ишемической болезни сердца; кроме того, выявлена значимая взаимосвязь между уровнями как резистина, так и инсулина в плазме натощак и резистентностью к инсулину. В нашем исследовании амлодипин обеспечивал значительное снижение уровня резистина в плазме, однако данный показатель не коррелировал с инсулиночувствительностью как таковой или индексом массы тела. Это соответствует другим сообщениям о том, что циркулирующие уровни резистина не коррелируют с инсулиночувствительностью, индексом массы тела и артериальным давлением.
Исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation Vascular Effects Norvasc Trial) засвидетельствовало, что среди пациентов (как нормотензивных, так и с контролированной гипертензией), получавших амлодипин, наблюдалось значительное снижение частоты госпитализаций по поводу коронарных реваскуляризаций и нестабильной стенокардии, по сравнению с группой плацебо. Терапия амлодипином также ассоциируется с выраженным замедлением прогрессирования атеросклероза в сонных артериях на протяжении 3-летнего периода наблюдения (оценивалось при помощи ультразвука). Указанные положительные эффекты со стороны сосудистой стенки, ассоциировавшиеся с терапией амлодипином, не зависят от изменений артериального давления. В данном исследовании проверялась взаимосвязь относительных изменений опосредствованной через кровоток дилятации в ответ на гиперемию, уровней малондиальдегида, адипонектина, лептина и резистина в плазме, а также инсулинорезистентности со снижением систолического или диастолического АД. Не наблюдалось существенной корреляции между изменениями перечисленных параметров и снижением систолического или диастолического АД.
Подводя итог, хотелось бы отметить: наше исследование подтверждает, что терапия амлодипином у гипертоников обеспечивает снижение артериального давления, улучшение эндотелиальной функции и обмена веществ, включая нормализацию профилей адипоцитокинов в плазме.
- *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК.
