Сахарный кризис фторхинолонов?

Федор Юрочко

Относительно редкие, однако потенциально очень серьезные побочные эффекты некоторых фторхинолонов часто выявляются только после одобрения для клинического использования и получения лицензии. Гемифлоксацин, тровафлоксацин, спарфлоксацин и грепафлоксацин засвидетельствовали выраженную токсичность после лицензирования, поэтому их либо сняли с продаж, либо значительно ограничили их применение.

Известно, что не все случаи непрямого токсического воздействия фторхинолонов можно считать классовым эффектом. Некоторые побочные эффекты возникают исключительно или очень часто только у одного препарата. После приема определенных фторхинолонов в организме пациента может развиваться своеобразный сахарный кризис, связанный с изменениями уровня глюкозы крови. Относительно нарушений гомеостаза глюкозы (НГГ) следует сказать, что преимущественно это касается взаимосвязи данного побочного эффекта с приемом некоторых фторхинолонов (Shafran, 2005)¹.

Механизм сахарного кризиса

Maeda и соавт. (Maeda et al., 1996)² засвидетельствовали, что под воздействием некоторых фторхинолонов увеличивается высвобождение инсулина из панкреатических островков путем блокады АТФ-чувствительных калиевых каналов. Saraya и соавт. (Saraya et al., 2004)³ доказали, что некоторые фторхинолоны стимулируют секрецию инсулина, угнетая активность калиевых АТФ-каналов дозозависимым образом, а это может сопровождаться гипогликемией. Механизмы гипергликемии неизвестны.

Предпосылки сахарного кризиса

Кризис не развивается без определенных изменений, предшествующих ему или обусловливающих его. В исследованиях препаратов перед лицензированием выявлялись различные колебания концентрации глюкозы крови. В инструкциях к ципрофлоксацину, гатифлоксацину, левофлоксацину и моксифлоксацину содержится информация о вероятности гипогликемии и гипергликемии, а в инструкции к гемифлоксацину — только о риске гипергликемии (Tequin, 2002; Levaquin, 2003; Avelox, 2003; Cipro, 2003; Factive, 2003)⁴. Ранние исследования клинафлоксацина у здоровых добровольцев засвидетельствовали значительное повышение (165–235%) уровня инсулина по сравнению с исходным, следствием чего являлось снижение концентрации глюкозы крови на 47–51% (Shailer et al., 1997)⁵. В 2 и 3 фазах исследований клинафлоксацин ассоциировался с частотой гипогликемии 4% (в противовес 1,1% у пациентов контрольной группы) (Welling et al., 1999)⁶.

Первые признаки кризиса

В 2002 году две группы авторов сообщили о тяжелых симптоматических гипогликемиях, ассоциировавшихся с приемом гатифлоксацина, у пациентов с диабетом 2 типа (Menzies et al., 2002; Baker et al., 2002)⁷. Вскоре появились дополнительные сообщения о клинически значимой гипогликемии при лечении гатифлоксацином (LeBlanc et al., 2004; Biggs et al., 2003; Khovidhunkit et al., 2004)⁸, а также о тяжелых случаях гипергликемии (Biggs et al., 2003; Khovidhunkit et al., 2004; Donaldson et al., 2004; Arce et al., 2004)⁹. Есть информация об изменениях уровня глюкозы под воздействием гатифлоксацина у пациентов, не страдающих сахарным диабетом (Happe et al., 2004)¹⁰. Эти опубликованные сообщения и другие неопубликованные данные стали причиной внесения изменений в инструкции к гатифлоксацину в некоторых странах и появления статьи в Canadian Adverse Reaction Newsletter (Letourneau et al., 2003)¹¹. Считается, что гатифлоксацин может вызывать гипогликемию путем стимуляции секреции инсулина поджелудочной железой (Khovidhunkit et al., 2004)¹².

Гатифлоксацин отвечает за 80% случаев нарушений гомеостаза глюкозы, наблюдающихся на фоне приема фторхинолонов. НГГ составляет 24% всех побочных эффектов гатифлоксацина и только до 1,6% побочных эффектов других фторхинолонов. При этом гипогликемия прежде всего развивалась у диабетиков, а гипергликемия — у лиц без диабета (Frothingham, 2004)¹³.

В Канаде было проведено два больших ретроспективных исследования с целью выяснения вопроса, ассоциируется ли применение антибиотиков (макролиды, цефалоспорины 2 поколения, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) с госпитализациями по поводу гипергликемии или гипогликемии (Park-Wyllie et al., 2006)¹⁴.

На 1,4 млн. случаев назначения антибиотиков было зарегистрировано 788 случаев гипогликемии, из которых более чем половина (53,6%) требовали ургентной госпитализации. Из госпитализированных пациентов 8,1% умерли. Пациенты с гипогликемией в 4,3 раза чаще принимали гатифлоксацин, чем макролиды, и в 1,5 раза чаще — левофлоксацин, повышенный риск развития гипогликемии на фоне приема ципрофлоксацина и моксифлоксацина не установлен (Park-Wyllie et al., 2006)¹⁵.

Гипергликемия наблюдалась реже (470 случаев), более чем треть данных пациентов не страдала диабетом (Park-Wyllie et al., 2006)¹⁶. Половина из них была ургентно госпитализирована, а 16,5% из госпитализированных умерло. Засвидетельствовано более чем 17-кратное повышение вероятности гипергликемии при лечении гатифлоксацином, никакие другие антибиотики (цефалоспорины или другие фторхинолоны) не ассоциировались с возрастанием риска гипергликемии.

Из 16 697 пациентов, лечившихся гатифлоксацином, 178 было госпитализировано по поводу НГГ (1,1%) (при приеме следующего по частоте фторхинолона левофлоксацина — 0,3%) (Park-Wyllie et al., 2006)¹⁷.

В постмаркетинговом исследовании гатифлоксацина при лечении инфекций дыхательных путей частота гипергликемии возрастала у пожилых лиц (младше 65 лет < 0,1%, в возрасте 65–79 лет — 0,2%, 80 лет и старше — 0,6%; р < 0,001). У пациентов с диабетом, лечившихся гатифлоксацином, общая частота гипогликемии достигала 0,4%, 0,7% и 1,6% у пациентов в возрасте < 65 лет, 65–79 лет и ≥ 80 лет соответственно; частота гипергликемии составляла 1,0%, 1,6% и 3,3% в тех же возрастных группах (Nicholson et al., 2002)¹⁸.

Продолжают появляться сообщения о новых случаях гипогликемии и гипергликемии при лечении гатифлоксацином, поэтому инструкция к препарату по требованию FDA изменилась — в нее была включена информация о влиянии гатифлоксацина на гомеостаз глюкозы (Donaldson et al., 2004)¹⁹.

В анализе исследований гемифлоксацина было засвидетельствовано, что гипогликемия развивалась в 4,5% случаев в противовес 0% на фоне приема препарата сравнения, а гипергликемия — в 5,3% при лечении гемифлоксацином в противовес 2,3% для препарата сравнения (Iannini et al., 2004)²⁰.

Кризис не для всех

Не все фторхинолоны обладают выраженным влиянием на гомеостаз глюкозы. Частота НГГ при приеме гатифлоксацина составляет 477 на 10 млн. выписанных рецептов, а ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин вместе являлись причиной 8 случаев нарушений гомеостаза глюкозы на 10 млн. выписанных рецептов, что представляет собой 56-кратную разность (Frothingham, 2004)²¹.

В совокупном анализе 2/3 фаз 30 исследований перорального моксифлоксацина и 2 исследований последовательного (внутривенного/перорального) лечения моксифлоксацином оценивалась частота эпизодов гипергликемии/гипогликемии, побочных эффектов, связанных с уровнем глюкозы, по сравнению с другими антимикробными препаратами (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, доксициклин и другие фторхинолоны) (Gavin et al., 2004)²². База данных 2/3 фаз включала 14 731 пациента (8474 пациентов получало моксифлоксацин, 6257 — антибиотик сравнения). В такой большой популяции не было зарегистрировано гипогликемических побочных эффектов, связанных с моксифлоксацином. Медикаментозные гипергликемические побочные эффекты наблюдались всего лишь у 7 пациентов, лечившихся моксифлоксацином в исследованиях перорального моксифлоксацина; ни один из подобных случаев не считался серьезным, а 6 из 7 случаев, связанных с моксифлоксацином, расценивались как легкие и не требовавшие соответствующих мероприятий. Не наблюдалось случаев медикаментозных гипергликемических эффектов у пациентов, включенных в исследование последовательного (внутривенного/перорального) лечения моксифлоксацином. На основании приведенного анализа данных, полученных в 2/3 фазах клинических испытаний и постмаркетинговых исследованиях моксифлоксацина, можно сделать вывод, что влияние данного препарата на гомеостаз глюкозы крови не является клинически значимым.

Моксифлоксацин также изучался в комбинации с пероральным сахароснижающим антидиабетическим препаратом глибуридом, при этом влияния такого комбинированного лечения на концентрацию инсулина засвидетельствовано не было (Stass et al., 2001)²³.

Первые последствия кризиса

Печальными последствиями сахарного кризиса являются летальные случаи в результате НГГ. Это привело к ряду изменений в официальных рекомендациях.

В Японии гатифлоксацин запрещен для применения у пациентов с сахарным диабетом (Japan Ministry Health, Labor and Welfare, 2003)²⁴. Во многих странах (в частности в США и Канаде) соответствующие регуляторные органы обязали производителей гатифлоксацина внести соответствующую информацию в инструкцию к препарату и официально проинформировать врачей о возможных побочных эффектах препарата, связанных с гомеостазом глюкозы.

А 1 марта 2006 года компания “Бристоль-Майерс-Сквибб”, являющаяся производителем оригинального гатифлоксацина, объявила о прекращении активной маркетинговой кампании данного препарата, в первую очередь из-за беспокойства о здоровье пациентов (Pringle, 2006)²⁵.

Сахарный кризис не у всех

Частота НГГ на фоне лечения различными фторхинолонами достаточно различна в зависимости от препарата, однако у гатифлоксацина она максимальная. НГГ при приеме гемифлоксацина также возникает часто, однако для подтверждения данного факта необходимы последующие постмаркетинговые исследования.

Следовательно, какие практические выводы можно сделать на основании информации о НГГ? Вероятными являются три. Первый: вообще избегать гатифлоксацина, поскольку он вызывает частые побочные эффекты на уровень глюкозы крови. Второй — избегать назначения гатифлоксацина диабетикам, принимающим пероральные сахароснижающие препараты. Третий — избегать назначения гатифлоксацина всем диабетикам (такой подход принят в Японии). Два последних тактических подхода уменьшат риск гипогликемии у диабетиков, однако не позволят полностью исключить возможность гипергликемии у пациентов, не страдающих диабетом.

Литература